一致性评价过程辅料选择及质量标准的制定

1、CREADY一致性评价-辅料篇日期：2017.07.081、辅料在在制剂中中的意义义2、辅料在在一致性性评价中中的选择择依据及及量的测测定3、辅料的的种类及及作用4、辅料的的选择和和一致性性评价的的关键影影响因素素5、仿制药药一致性性评价对对药用辅辅料行业业的影响响6、药用辅辅料企业业迎来的的机遇与与挑战辅料关注注的主要要因素CREADY辅料定义义2010版和2015版药典对对辅料的的定义药用辅料料系指生生产药品品和调配配处方时时使用的的赋形剂剂和附加加剂；是是除活性性成分以以外，在在安全性性方面已已进行了了合理的的评估，且包含含在药物物制剂中中的物质质。药用辅料料系指生生产药品品和调配配处方

2、时时使用的的赋形剂剂和附加加剂，包包括那些具有有控制药药物释放放、传递递功能的的物质和和可能在在制剂工工艺过程程中加入入但标明明要求去去除的物物质;是除活性性成分或或前体以以外，在在安全性性方面已已进行了了合理的的评估，并且包包含在药药物制剂剂中的物物质。在一定的的情况下下，某些些药用辅辅料可以以成为活活性成分分，此时应符符合药物物要求。（甘露露醇，聚聚乙二醇醇，聚乙乙烯醇）CREADY辅料定义义在作为非非活性物物质时，药用辅辅料除了了赋形、充当载载体、提提高稳定定性外，还具有有增溶、助溶、缓控释释等重要要功能，是可能能会影响响到制剂剂的质量量、安全全性和有有效性的的重要成成分。因因此应关注药

3、用用辅料本本身的安安全性以以及药物物-辅料相互互作用及及其安全全性。CREADY2015版药典对对辅料的的要求中国药典典2015版四部中中对于辅辅料的要要求新增增了辅料功能能性指标标、GMP管理、安安全性评评价、实实行分级级管理。所以尤尤其一些些国家局局认为的的一些矫矫味剂，香精，香料，色素，pH调节剂，无机盐盐等应增增加供应应商的审审计，GMP管理的审审查等等等。9 601药用辅料料功能性性指标研研究指导导原则0 251药用辅料料CREADY辅料在一一致性评评价中选选择的依依据一致性评评价要求求自制品品和原研研制剂达达到质量量和疗效效一致，其中疗疗效一致致最终体体现在BE一致。一一般情况况下

4、需要要体外溶溶出曲线线一致，才能最最终试验验疗效一一致。想想要达到到溶出曲曲线一致致首先要要求自制制品和原原研的辅辅料种类类乃至用用量一致致。原研制剂剂的辅料料种类可可以通过过查询原原研说明明书获得得。说明明书中介介绍了辅辅料的种种类以及及个别辅辅料的型型号，不不同型号号的辅料料功能差差距很大大，需要要特殊注注意。CREADY辅料在一一致性评评价中用用量的依依据CREADY伊马替尼尼相关文文献查询询CREADY伊马替尼尼FDA相关文献献查询CREADY伊马替尼尼相关文文献查询询（说明明书及审审评报告告）CREADY伊马替尼尼相关说说明书辅辅料查询询CREADY伊马替尼尼相关专专利查询询CREA

5、DY伊马替尼尼相关专专利查询询CREADY伊马替尼尼相关专专利查询询https:/ 释剂剂也也 称填填充充 剂，指制制剂中用用来增加加体积或或重量的的成分。常用用的的 稀释释剂剂包括括淀粉粉、蔗糖糖、乳糖糖 、预预 胶化化淀淀 粉、微晶晶 纤维维素素 、无无 机盐盐类类 和糖糖醇醇 类等等。稀稀释释剂剂 可以以影影 响制制剂剂 的成成型型 性和和制制 剂性性能能 （如如粉末流流动性、湿法法颗颗 粒或或干干 法颗颗粒粒 成型型性性 、含含 量均均一一 性、崩解解性性 、溶溶出度度 、片片 剂外外观观 、片片 剂硬硬度度 和脆脆碎碎 度、物理理和和 化学学稳稳 定性性等）。一些些 稀释释剂剂 （如

6、如 微晶晶纤纤 维素素） 常被被用用 作干干黏黏 合剂剂，因为它它 们在在 最终终 压片片 的时时 候能能 赋予予 片剂剂很很髙的的强度度。CREADY辅料的种种类以及及作用第二种：黏合剂剂黏合剂是是指一类类使无黏黏性或黏黏性不足足的物料料粉末聚聚集成颗颗 粒，或压压 缩成成型型 的具具黏性性的的 固体体 粉末末 或溶溶 液。黏 合剂剂通通 过改改变变 微粒粒内内 部的的黏黏 附力力生生 成了了湿湿 颗粒粒（ 聚集集 物）。它们们 可能能还还 会改改变变 界面面性性 质、黏度度或或 其他他性性 质。在干干燥燥 过程程中中 ，它它 们可可能能 产生生固固 体桥桥，赋予予 干颗颗粒粒 一定定的的机

7、械械 强度度。CREADY辅料的种种类以及及作用第三种：崩解剂剂崩解剂是是加人到到处方中中促使制制剂迅速速崩解成成小单元元并使药药 物更更快快 溶解解的的 成分分。不同崩解解剂发挥挥作用的的机制主主要有有 四种种：膨胀胀 、变变 形、毛细细管作作用用 和排排斥斥 作用用。在片剂剂处方中中，崩解解 剂的的功功 能最最好能能具两两种以以上。CREADY辅料的种种类以及及作用第四种：润滑剂剂润 滑剂剂的的 作用用 为减减小颗粒粒间、颗粒和和固体制制剂制造造设备如如片剂冲冲头和冲冲模的金金 属接接触触 面之之间的的摩擦擦力。润 滑剂剂可以以分为为界面面润滑剂剂 、流流体薄膜膜润滑剂剂和液体体润滑剂剂。

8、CREADY辅料的种种类以及及作用第五种：助流剂剂和抗结结块剂助 流剂剂和和 抗结结块块 剂的的作作 用是是提提 高粉粉末末 流速速和和 减少少粉粉 末聚聚 集结结块块 。助助流流剂剂 和抗抗结结 块剂剂通通 常是是无无 机物物质质 细粉粉。它们不不 溶于于水水 但是是不不 疏水水。CREADY辅料的种种类以及及作用第六种：空心胶胶囊胶 囊作作为为 药物物粉粉 末和和液液 体的的载载 体可可以以 保证证剂剂 量的的准准 确和和 运输输的的 便利利。根 据原原料料 不同同空空 心胶胶囊囊 可分分为为 明胶胶空空 心胶胶囊囊 和其其他他 胶囊囊 。明明 胶空空 心胶胶囊由源源于猪、牛、或鱼鱼 的明

9、明胶制制备；其他他类型胶胶囊由由 非动动 物源源的的纤维维 素、多糖糖等等 制备备。 比如如植物类类胶囊壳壳主要成成分是羟羟丙甲纤纤维素。需要根据据原研制制剂的特特点综合合胶囊壳壳的特点点进行筛筛选。明明胶胶囊囊壳和植植物性胶胶囊壳在在吸水性性、溶解解性和防防腐性等等多个方方面均各各不相同同。CREADY辅料的种种类以及及作用第七种：包衣材材料包衣可可以掩掩盖药药物异异味、改改 善外外观观 、保保 护活活性性 成分分、调节药药 物释释放。包衣材材料包包括括 天然然、半半 合成成 和合合 成材材 料。CREADY辅料的选选择和质质量是一一致性评评价的关关键影响响因素获得原研研制剂辅辅料的种种类以

10、及及用量后后对于辅辅料厂家家和质量量的筛选选成为了了一致性性评价中中的关键键因素。首先通过过检索文文献、分分析原研研制剂特特点初步步确定制制剂的工工艺方向向（湿法法制粒、干法制制粒、直直接压片片等）。比如可可以通过过观察原原研的崩崩解速度度，直接接压片的的崩解速速度一般般情况要要比湿法法制粒的的速度快快。某些些原料湿湿热不稳稳定就可可以采用用干法制制粒或者者直接压压片。根根据辅料料的可压压性可以以选择干干法制粒粒或者直直接压片片。等等等CREADY辅料的选选择和质质量是一一致性评评价的关关键影响响因素确定工艺艺方向后后分析各各辅料在在处方中中的作用用。针对对有多种种型号的的辅料根根据其作作用选

11、择择适合的的型号。辅料型号号确定后后通过筛筛选辅料料厂家，对比每每个厂家家的化学学指标以以及辅料料功能性性指标选选择符合合要求的的厂家。CREADY辅料的选选择和质质量是一一致性评评价的关关键影响响因素辅料的相相容性研研究主要要根据原原料药的的性质确确定能影影响物料料性质的的原因，包括水水分的影影响，这这里面主主要是微微晶纤维维素，淀淀粉，乳乳糖等等等水分对对稳定性性的影响响。还有有不同厂厂家的工工艺生产产出的产产品对原原料药的的有关物物质的影影响，这这些主要要是针对对的一些些不稳定定的物料料.CREADY辅料的选选择和质质量是一一致性评评价的关关键影响响因素辅料厂家家主要有有国内生生产厂家家

12、和进口口辅料两两种。国国内外厂厂家的部部分辅料料质量相相差较大大，在辅辅料厂家家的筛选选中要尤尤为注意意。在我公司司以往的的项目经经验中经经常有因因为国内内外辅料料质量的的差距造造成制剂剂体外溶溶出行为为差距巨巨大的例例子。CREADY辅料的选选择和质质量是一一致性评评价的关关键影响响因素辅料型号号的选择择也是一一致性评评价工作作中的难难点：CREADY辅料的选选择和质质量是一一致性评评价的关关键影响响因素辅料型号号的选择择也是一一致性评评价工作作中的难难点：辅料的选选择和质质量是一一致性评评价的关关键影响响因素辅料的选选择要了了解原料料药的特特性，辅辅料的特特性及可可能对制制剂稳定定性和功功

13、能性指指标的影影响。上上述的例例子也是是我们在在实际工工作中遇遇到的问问题，所所以一些些东西的的全面思思考也是是一致性性评价工工作中的的全面考考量。CREADY仿制药一一致性评评价对药药用辅料料行业的的影响国内药用用辅料企企业与国国外药用用辅料企企业的差差距主要要在于，产品质质量(主要是指指功能性性指标)持续稳定定有待提提高，药药用辅料料应用的的技术服服务较少少，注射射用辅料料品种短短缺，多多陷于价价格竞争争，集中中于中低低端客户户的争夺夺。客户户要求不不高，多多以是否否具有药药用辅料料批准文文号为优优先选择择的前提提，对药药用辅料料与药物物制剂的的相容性性、制剂剂安全性性等内在在质量概概念缺

14、位位，缺乏乏药品安安全责任任感等少少有为制制药企业业与药用用辅料供供应商关关注。CREADY仿制药一一致性评评价对药药用辅料料行业的的影响可以推测测，只有有小部分分仿制药药企业的的品种能能够通过过一致性性评价，药用辅辅料生产产企业现现有大部部分客户户的原有有需求将将消亡。仿制药药一致性性评价时时间紧、要求高高、投入入大，对对于多品品种的仿仿制药企企业必然然会选择择主要品品种进行行研究，对于实实力较弱弱的仿制制药企业业，面临临淘汰。CREADY药用辅料料企业迎迎来机遇遇与挑战战一致性评评价中，药用辅辅料不再再是简单单地唱配配角。一一致性评评价的核核心工作作之一，就是对对于一些些仿制药药要筛选选合适的的辅料、确定辅辅料的比比例，这这些辅料料能发挥挥帮助制制剂成型型、调节节活性成成分的溶溶出与释释放等作作用，