肝癌的诊断与治疗课件

1、肝癌的诊断与治疗黄汉飞 肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，男：女4：1，世界每年肝癌新发病例.万例，位居恶性肿瘤发病率第5位，死亡.万例，占死亡率第3位，5年生存率低于5。概述概述 常见的致病因素1.化学致癌物 包括性激素、N-亚硝基二甲苯、黄曲霉等，研究最深入、也是最强烈的天然化学致癌物是一种普遍存在的黄曲霉菌属真菌的产物，称为黄曲霉毒素B1；黄曲霉菌和其产物可见于各种储存的谷物，特别是一些湿热地区贮存在冷藏条件下的大米这样的谷物里。最强的肝癌致癌物是由植物、真菌、细菌合成的天然产物。概述2.肝炎病毒 研究显示慢性乙型肝炎病毒（HBV）携带者与肝细胞癌（HCC）发生率增高有密切关系，从HBV感染到

2、HCC发生的平均时间约为52年，与之相比，从丙型肝炎病毒（HCV）感染到HCC发生的平均时间为62年，而输血引起的HCV约为4050年。HCV相关HCC常伴有肝硬化，而HBV相关HCC仅一半有肝硬化，其余为慢性活动性肝炎。6080的HCC被证实有慢性活动性肝炎。概述3.其它 与HCC相关的因素 （1）血色病，（2）Wilson病，（3）抗胰蛋白酶缺乏等。概述肝癌常见的临床表现3.伴癌综合症 低血糖、红细胞增多症、高钙血症、高胆固醇血症、异纤维蛋白血症、类癌综合症、甲状腺激素结合球蛋白增高、性征改变（男性乳房发育、睾丸萎缩、性早熟）等。肝癌的辅助检查 HCC的血清检测指标甲胎蛋白（AFP） AF

3、P是诊断HCC和临床随访的首选血清学检测指标。 AFP是哺乳动物在胚胎期由肝细胞和卵黄囊合成的胚胎性血清蛋白，正常情况下主要存在于胎儿组织中，故称甲胎蛋白，正常情况下，出生后1年内应降至正常成人水平。1944年由Pederson等首先在胎牛血清中发现，后Bergstrang用免疫方法在人胎血清中检测到相似的蛋白质。肝癌的辅助检查 HCC的血清检测指标甲胎蛋白（AFP） 成年期AFP主要来源于内胚层的恶性肿瘤，如肝癌及性腺肿瘤。在肝细胞恶变过程中，某些细胞基因被重新激活，原已丧失合成AFP能力的细胞又重新开始合成，其含量在肿瘤患者体内明显增加。 在结肠癌、肾癌、肺癌等肿瘤也可见AFP升高，甚至是

4、明显升高，应注意鉴别。肝癌的辅助检查 HCC的血清检测指标甲胎蛋白（AFP） 多年试验证实，AFP是诊断原发性HCC最敏感、最特异的指标。AFP的特异性仅次于病理检查的诊断方法，假阳性率约20。 AFP的测定是目前最好的早期诊方法，可早于临 床症状出现612个月作出诊断。 肝癌的辅助检查 HCC的血清检测指标甲胎蛋白（AFP） AFP 100350 ug/l 密切随访，注意小肝癌的可能。 AFP 350500 ug/l 参考其它检查高度警惕肝癌 可能。 AFP 5001000 ug/l 含量短期内升高，肝癌可 能性很大。 AFP 1000 ug/l 基本可确定肝癌。肝癌的辅助检查 HCC的血清

5、检测指标甲胎蛋白（AFP）异质体 应用ConA、LCA、PCA、PHAE及蔓陀罗凝集素（DSA）作亲和免疫电泳可分出5条区带，不同的疾病有不同的区带谱。 HCC L3,P4 肝外肿瘤 C1,L3,P4,P5,D4 慢性肝病 C2,LCA带,P2,D1 肝癌的辅助检查 HCC的血清检测指标甲胎蛋白（AFP）异质体 LCA结合型异质体在原发性肝癌阳性率为（4532） COA结合型异质体在原发性肝癌阳性率为80 胚胎型恶性肿瘤阳性率为58 转移性肝癌阳性率72肝癌的辅助检查 HCC的血清检测指标谷氨酰转肽酶（GT） GT同工酶主要来源于肝脏的细胞膜蛋白，与细胞的氨基酸吸收以及生理解毒功能有关，在不同

6、组织和不同发育阶段，GT可出现同工酶改变。 肝癌的辅助检查 HCC的血清检测指标谷氨酰转肽酶（GT） 在发生肝细胞癌变时，GT同工酶活性增高，通常比相应组织高出10倍以上，慢性肝炎、肝内、外梗阻及一些肝外肿瘤也有明显GT同工酶升高，故总GT同工酶活性测定对于肝癌诊断特异性较差；但如无肝外疾病或AFP阴性肝癌有一定价值。 GT电泳时在球蛋白区域出现、和酶带（GT）是原发性肝癌所特有。肝癌的辅助检查 HCC的血清检测指标岩藻糖苷酶（LFucosidase AFU） 是存在于血清中的一种溶酶体酸性水解酶，广泛存在于人体组织细胞，参与糖蛋白、糖脂和寡糖的代谢。 原发性肝癌患者血清AFU显著高于其它良、

7、恶性肿瘤，其活性动态曲线对判断肝癌治疗效果、估计预后和判断肿瘤有无复发有着重要的临床意义。肝癌的辅助检查 HCC的血清检测指标岩藻糖苷酶（LFucosidase AFU） 其升高可能与以下有关:肝细胞和肿瘤细胞坏死使溶酶体大量释放，正常肝细胞的变性坏死可能使摄取和清除糖苷酶的力能下降，肿瘤合成糖苷酶的功能亢进，肝细胞可能分泌某种抑制因子，抑制肝细胞对糖苷酶的清除能力，或释放某些刺激因子，使肝细胞或肿瘤细胞本身合成糖苷酶。 肝癌的辅助检查 HCC的血清检测指标岩藻糖苷酶（LFucosidase AFU） 但AFU升高在某些转移性肝癌、肺癌、卵巢癌及某些非肿瘤性疾病如肝硬化、慢性肝炎和消化道出血也

8、可出现，应注意鉴别。肝癌的辅助检查 HCC的血清检测指标异常凝血酶原（APT） 在正常情况下，肝细胞内质网的凝血酶前体经VitK依赖性酶的作用，使肽链N端的10个氨基酸残基羧化成羧基谷氨酸，从而形成活性凝血酶原。羧基谷氨酸是凝血酶原参与凝血过程中与Ca2结合的必需基团。 肝癌的辅助检查 超声检查 研究显示，超声检查比反复测定AFP敏感，对诊断高危人群的小HCC尤为敏感。 超声可以显示直径为2cm以上的肿瘤，对早期诊断有定位价值，对AFP阴性病例，B超检查尤为重要。 肝癌的辅助检查 超声检查 通过彩色多普勒超声成像（DCFI），可以分析测量进出肿瘤的血流量，判断病灶的供血情况，有助于肝脏其它占位

9、病变的鉴别诊断，如肝血管瘤、肝内局限性脂肪堆积、肝脓肿、肝硬化结节、炎性假瘤及肝包虫病等。肝癌的辅助检查 MRI MRI检查无电力辐射，特别适合探测肝内病变，对于鉴别肝血管瘤有较大价值。 目前应用较多的肝脏特异性MRI对比剂为肝阳性对比剂（MnDPDP）和另一类网状内皮系统对比剂（SIPO）明显提高了肝内小的恶性肿瘤的检出率，尤其是5mm左右的小结节。 应强调的是在常规肝脏CT及MRI检查中，除平扫外，还应包括强化扫描，缺乏强化扫描的肝脏检查是不完善的检查。肝癌的辅助检查 X线血管造影 选择性腹腔动脉造影和肝动脉造影能显示直径在1cm以上的癌结节，阳性率达87，结合AFP，常用于诊断小肝癌。一

10、般在超声显像、CT或MRI检查不满意时进行此项检查。多结合肝动脉栓塞化疗同时使用。数字减影肝动脉造影（DSA）可清楚显示直径1.5cm的小肝癌 肝癌的诊断 诊断标准 1.AFP400ug/l，能排除活动性肝病、妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤及转移性肝癌等，并能触及明显肿大、坚硬及有结节肿块的肝脏或影像学检查有肝癌特征的占位性病变者。（2001年中国抗癌协会肝癌专业委员会修订）肝癌的诊断 诊断标准2. AFP400ug/l，能排除活动性肝病、妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤及转移性肝癌等，并有两种影像学检查具有肝癌特征的占位性病变者；或有两种肝癌标志物（AP、GT、AFP、AFU等）阳性及一种影像学检查具有肝

11、癌特征的占位性病变者。（2001年中国抗癌协会肝癌专业委员会修订）肝癌的诊断 诊断标准3.有肝癌的临床表现，并有肯定的远处转移灶（包括肉眼看见的血性腹水或在其中找到癌细胞），并能排除继发性肝癌者。 （2001年中国抗癌协会肝癌专业委员会修订） 肝癌的诊断 鉴别诊断 1.继发性肝癌 一般发展较慢，症状减轻，AFP常阴性，多由胃肠道、呼吸道、泌尿道恶性肿瘤和乳腺癌转移而来，确诊的关键是找到肝外的原发灶或病理证据。 肝癌的诊断 鉴别诊断 2.活动性肝病 肝病活动时，AFP升高，此时应结合ALT及AFP异质体检测以及其它肝癌标志物综合分析，如ALT持续增高至正常的数倍，AFP和ALT动态曲线平行或同步

12、升高，慢性活动性肝病可能性较大；如二者分离，AFP升高而ALT正常或由高降低，则多考虑肝癌。 3. 其它 还应与肝硬化、肝脓肿、肝血管瘤、多囊肝、包虫病相鉴别。 肝癌的治疗 手术治疗 早期病人，特别是小肝癌病人，手术切除是提高5年生存率的最有效治疗手段。肝癌的治疗 手术治疗 手术的适应症 (1). 诊断明确，估计病变局限在一叶或半肝者。 (2). 临床诊断不能排除肝癌，必要时探查切除。 (3). 肝功能正常，A/G1.5，T65g/l,TBil25umol/l,凝血酶原时间不低于正常的50；肝硬化时，Child A级。 (4). 无明显黄疸，无门静脉癌栓，无腹水及远处转移者。 (5). 心、肺

13、、肾功能良好，可耐受手术。 肝癌的治疗 手术治疗手术禁忌症 （1）. 严重肝硬化或肝萎缩。 （2）. 严重肝功能异常，尤其胆碱脂酶4000u/l，A/G倒置，或PTT延长。 （3）. 肝细胞黄疸。 （4）. 腹水。 肝癌的治疗 手术治疗手术禁忌症 （5）. 肿瘤过大，余肝较少。肝切除量在肝功能正常者不超过70，中度肝硬化者不超过50，或仅能行半肝清除。 （6）. 肿瘤广泛播散，或散在多结节型。 （7）. 门静脉或肝内门静脉同时有癌栓。 （8）. 其它心、肺、肾疾病不能耐受手术。肝癌的治疗 手术治疗肝癌术后评估 研究显示肝癌根治术后的5转移复发率为65.5，即使小肝癌也达43.5。 肝癌切除后的

14、1、3、5年存活率分别是8092、6186、4174；1、3、5年的复发率分别是20、50、75。肝癌的治疗 手术治疗肝癌术后评估 影响预后的因素 （1） 肿瘤的大小 小肝癌术后无病生存率明显高于大肝癌，而转移复发率明显低于大肝癌；（2） 伴有门静脉癌栓者复发率明显高于不伴癌栓者；（3） 切除宽度也是影响病人术后生存的重要因素；（4）围手术期输血 围手术期输血者无瘤生存率低于未输血者；（5） 女性病人生存期常较男性病人长、复发率低，可能与其性激素受体有关肝癌的治疗 手术治疗肝癌术后评估影响预后的因素 ：6） 肿瘤细胞DNA倍体 异倍体肝癌生存率明显低于二倍体肝癌；（7） 增殖细胞核抗原（PCN

15、A）指数 与肝癌大小、门静脉侵袭及肿瘤复发密切相关；（8） DNA甲基化 DNA甲基化越低，肝癌的转移能力越强；（9）端粒酶活性 端粒酶活性强者，转移复发率高，无病生存率低。肝癌的治疗 手术治疗肝癌术后评估 研究还发现以下细胞因子与肝癌的复发转移相关（1）血清细胞间黏附分子1（ICAM）水平高者常伴肝内转移、预后差；（2）血管内皮生长因子（VEGF）水平与肝癌血管侵犯、肝内转移密切相关；（3）血小板衍生内皮细胞生长因子（PDECGF）与肝癌侵袭转移过程中的血管生成有关，伴门静脉癌栓者明显增高肝癌的治疗 手术治疗肝癌术后评估（4）P53基因突变与肝癌侵袭转移密切相关；（5）碱性成纤维细胞生长因子

16、（bFGF）与肝转移复发有关；（6）血清基质金属蛋白酶2和9（MMP2和MMP9）与肝癌转移复发密切相关；肝癌的治疗 手术治疗肝癌术后抗复发治疗 （1）术后局部区域化疗栓塞上海第二军医大学东方肝胆医院沈锋等报告，预防性TACE可显著提高肝癌术后的总无瘤生存率，在2年内抑制复发的作用有显著性差异，超过2年差异不明显。一般认为，肿瘤直径3cm、有完整包膜、手术切缘距离2cm者，预防性TACE对无瘤生存率影响不明显。肝癌的治疗 手术治疗肝癌术后抗复发治疗 （1）术后局部区域化疗栓塞 肝癌复发的高危因素有：肝癌体积大，包膜不完整(或无包膜），门静脉癌栓，肿瘤肝内转移或子灶形成，合并活动性肝炎和肝硬化，

17、以及手术切缘距离过小。对具有以上高危因素的肝癌术后可考虑TACE治疗。 肝癌的治疗 手术治疗肝癌术后抗复发治疗 （1）术后局部区域化疗栓塞 已进行的临床研究显示，术后单次TACE治疗优于多次TACE。这主要是考虑到在肝硬化背景下多次TACE可能导致肝功能进一步损害，因此，只有在非肝硬化的肝癌病人，切除的范围较小，才可考虑术后多次TACE治疗。肝癌的治疗 手术治疗肝癌术后抗复发治疗 （2）卡培他滨口服化疗 上海东方肝胆医院报告了治疗和对照组各15例术后肝癌病人，多为早期肝癌，肝功能为Child-Pough A级，1年复发率有显著性差异（P50%, PR): 8(5.8%)少部分缓解 (25 to

18、 50%, MR): 6(4.4%)疾病稳定(SD, 16weeks): 50(36.5%)疾病控制率 (PR+MR+SD): 46.2%其他有效性指标：疾病进展时间(TTP)： 4.2月中位总生存期(mOS)： 9.2月 既往文献表明HCC患者的mOS 仅为90 天。肝癌的治疗 靶向治疗肝癌的治疗 靶向治疗肝癌的治疗 靶向治疗 尽管许多病例的肿瘤的体积增大，可是CT扫描显示肿瘤中央坏死（Tumor Necrosis, TN）； 对于11例病人，严格观察评价了肿瘤的中央坏死情况，发现肿瘤的体积增大是因为肿瘤中央坏死区扩大。基线时，mean TN 为9.8%(0.4%33.5%),肿瘤的直径是6

19、.4cm(2.514.2 cm),面积是28.9 cm2 (5.391.3 cm2). 随访，mean TN 变为27%(0.7%75%),肿瘤的直径是7.2cm(1.716.0 cm),面积是36.9cm2(2.1162.5 cm2 ).肝癌的治疗 靶向治疗肝癌的治疗 靶向治疗肝癌的治疗 靶向治疗 传统的评估抗肿瘤效应的WHO或RECIST方法已不足够用来评价新的靶向治疗药物 索拉非尼的作用机制预示着肿瘤稳定和复发延迟更有治疗的意义 抗癌细胞增殖和血管生成的作用也会导致肿瘤的改变，中央坏死（Necrosis）显 示 抗 肿 瘤 效 应肝癌的治疗 靶向治疗 与药物最相关的不良事件是胃肠道反应 (63%), 皮肤反应 (47%) 和全身反应 (疲乏29.9%)；3度不良反应有疲乏 (9.5%), 腹泻 (8.0%), 手足综合症 (5.1%)。 137 例患者中，有67例死亡：与研究药Sorafenib无关；主要因为疾病进展或肝功能衰竭；60天死亡率为10%；13/14例死于疾病进展，有1例死于内脏出血。 肝癌的治疗 靶向治疗结论 索拉非尼在晚期HCC患者的治疗中显示了抗肿瘤活性； 索拉非尼具有良好的安全性，剂量限制性毒性反应相对少见，无药物相关死亡事件发生；对于肿瘤坏死作为一项可能的临床显著的终点事件，有待进一步研究；肝癌的治疗 靶向治疗