《药理学》第二章课件

1、第二章 药物代谢动力学（Pharmacokinetics） 药物体内过程 机体对药物的处置 （disposition）吸收(absorption)分布 (distribution)代谢(metabolism) 生物转化排泄 (excretion) 体内药物浓度（血药浓度）随时间变化的动力学规律 研究内容药物要产生特有的效应，必须在作用部位达到适当浓度。要达到适当浓度，与药物剂量及药动学有密切相关，它对药物的起效时间、效应强度、持续时间有很大影响。结合型药代谢产物作用部位结合游离组织结合结合游离游离型药吸收排泄生物转化药物的体内过程和作用部位药物浓度变化关系体循环第一节 药物分子的跨膜转运一、药

2、物在体内的跨膜转运方式：滤过 (filtration) ：（水溶性扩散）简单扩散(simple diffusion)（脂溶性扩散）载体转运(carrier-mediated transport)主动转运(active transport)易化扩散(facilitated diffusion)（一）滤过定义：直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物分子，借助于膜两侧的流体静压或渗透压通过细胞膜的水性信道由细胞膜一侧到达另一侧，为被动转运方式。如肾小球滤过。（二）简单扩散 为绝大多数药物通过生物膜的方式，也称被动扩散。是药物转运的最常见、最重要的形式 。定义：指非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于

3、细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜。（三）载体转运定义：跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源性物质或药物释出。特点：选择性(seletivity)饱和性(saturation)竞争性（competition, 竞争性抑制）（三）载体转运1.主动转运(active transport)特点：耗能逆浓度梯度或电化学梯度转运2.易化扩散(facilitated diffusion)特点：不耗能顺浓度梯度或电化学梯度转运属被动转运二、影响药物通过生物膜的因素Fick定律通透量=(C1-C2)(面积通透系数)/厚度（C1-C2）：膜两侧浓度差通透系数

4、：药物分子脂溶度药物解离度、体液pH血流量改变一、吸收(absorption)：定义 药物自用药部位进入血液循环的过程。影响药物吸收的因素 体液pH ；吸收部位生物膜面积；膜两侧药物浓度梯度；给药部位血循环情况；给药途径；在胃肠中崩解程度；药物分子量大小；脂溶性大小；极性大小和药物的pH等。第二节 药物的体内过程首关消除(first pass elimination)从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达血循环前，经肝及胃肠粘膜代谢酶的部分灭活，使进入全身血液循环的有效药量显著减少的现象。也称首关代谢、首关效应或第一关卡效应。 如硝酸甘油口服 首关消除高，则生物利用度低。（二）呼吸道给药 肺泡吸

5、收 5 m左右微粒 小支气管沉积 10 m左右微粒 鼻咽部 喷雾剂（三）局部用药 脂溶性 促皮吸收剂（四）注射给药 静脉注射(intravenous injection,iv) 静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop) 肌内注射(intramuscular injection,im) 皮下注射(subcutaneous injection,sc)不同途径给药吸收速度排序：吸入肌内注射皮下注射舌下及直肠口服粘膜皮肤二、分布(distribution)药物从血液循环进入细胞间液及细胞内液的过程。大部分药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运。与血浆蛋白结合 D

6、+ P DP影响药物分布的因素1.血浆蛋白结合率D PDP=KDKD为解离常数设PT为血浆蛋白总量，上式转换为DPPT=DKD+D（PT=P+DP）决定血浆蛋白结合率的因素：游离型药物浓度、血浆蛋白量、药物与血浆蛋白亲和力。注意：竞争性置换现象再分布吸收进入血液的药物首先向血流量大的器官分布，然后再向血流量小的组织转移，此现象称再分布。如 静脉麻醉药硫喷妥钠。pH7.02.器官血流量胞内外分布 pH7.4 3.组织细胞结合药物的选择性，如碘浓集于甲状腺4.体液pH和药物解离度三、代谢（ metabolism ;生物转化biotransformation）定义：药物在体内发生化学结构和药理活性的

7、变化，是药物在体内消除的重要途径。后果：代谢失活，代谢活化，毒性增加步骤： 相反应（第一步） 氧化 还原 水解 极性增加 相反应（第二步）结合反应 极性进一步增加 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸 部位：肝脏 微粒体主要酶系：细胞色素P450酶系统（cytochrome P450 enzymatic system）药酶的诱导与抑制： 肝药酶诱导剂 自身诱导 肝药酶抑制剂药物相互作用第三节 房室模型 房室模型仅是便于进行药动学分析的一个概念。是假设人体作为一系统，内分成若干房室。药物进人体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把该系统分为一室和二室开放型模型等。一室模型 假定身体由一个房室组

8、成。药物进入全身血液循环后迅速分布，并在血液与细胞间液之间达到动态平衡，此时整个机体可视作单一房室，此房室的容积就是药物在体内的分布容积。二室模型 假定机体由两个室组成，分别称中央室与周边室，药物首先进入中央室并在该室瞬间均匀分布，然后再缓慢地分布到周边室。多数药物属二室模型药物。房 室 模 型第四节 消除动力学一级动力学消除（first-order kinetics elimination，恒比消除，线性消除）零级动力学消除（zero-order kinetics elimination，恒量消除，非线性消除）消除(elimination)：药物代谢与排泄的总和。正常用量时出现单位时间内消除

9、某恒定比例的药量消除速率与血药浓度有关在半对数坐标图中的药时曲线为直线t1/2恒定，与血药浓度无关停药后约经5个t1/2药物从体内基本消除完，按相同剂量相同间隔时间给药，约经5个t1/2达到稳态 Ct = C0e-ke t t1/2=0.693/ ke一级动力学消除 单位时间内吸收或消除相等量的药物（超过机体的消除能力），即血药浓度按恒定消除速度进行消除，与血药浓度无关，也称恒量消除。过量用药时出现单位时间消除恒量的药物消除速率与药量或浓度无关与初始浓度无关在普通坐标系中为直线，半对数坐标图中为曲线t1/2不恒定，与初始血药浓度有关，剂量越大，t1/2越长t1/2=0.5C0/K零级动力学消除

10、消除动力学的计算公式零级和一级消除动力学的药时曲线左图：常规坐标图 右：半对数坐标图一些药物在低浓度或低剂量时，按一级动力学消除，达到一定高浓度或高剂量时，因消除能力饱和，单位时间内消除的药量不再改变，按零级动力学消除。如水杨酸混合消除动力学dCdt=Vmax CKm+C米-曼方程式第五节 药量时间关系时量关系与时量曲线 峰浓度(Cmax) 达峰时间(Tmax)曲线下面积(AUC)用药后所能达到的最高血药浓度，通常与药物剂量成正比，反映吸收速度与消除速度相等。用药后达到最高浓度的时间，反映药物的吸收速度。一、一次给药的药时曲线下面积药时曲线下面积(area under the time-con

11、centration curve, AUC)与吸收后进入体循环的药量成正比，反映进入体循环药物的总量，其单位是g/(ml h)。二、多次给药的稳态血浆浓度 稳态浓度(坪浓度，steady-state concentration) 按照一级动力学消除的药物，连续恒速给药或分次恒量给药，当给药速度等于消除速度时，血药浓度维持基本稳定的水平。恒比消除的药物，在剂量和给药间隔不变时，经5个半衰期可达稳态浓度。提高给药频率或增加给药剂量均不能提前到达稳态浓度，只能改变体内药物总量或峰浓度与谷浓度之差。静脉恒速滴注能维持稳态浓度而无明显的上下波动。分次肌注或口服给药可使稳态浓度有明显上下波动，且给药间隔时

12、间越长，稳态浓度上下波动越大。稳态浓度的高低取决于恒量给药时连续给药的剂量。剂量大则稳态浓度高，剂量小则稳态浓度低。稳态浓度的特点第六节 药代动力学重要参数消除半衰期(t1/2, half life) 血浆药物浓度下降一半所需要的时间。一、消除半衰期 t1/2按零级动力学消除时，t1/2=0.5C0k0 t1/2随给药剂量或浓度而变化，即与血浆药物初始浓度成正比。意义确定给药间隔，一般略等于或接近该药的t1/2 反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量 预测连续给药达到稳态浓度或称坪值的时间，即需经过该药的45个t1/2才能达到。相反，停药后经过45个t1/2后，血药浓度约下降95(消

13、除时间)按一级动力学消除时，t1/2=0.693/kt 为一常数，不受药物初始浓度和给药剂量的影响定义：机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。意义：反映肝肾功能公式：CL=k Vd 单位 ml/min或L/h二、清除率CL三、表观分布容积Vd定义：药物在体内分布达到动态平衡时的血药浓度与体内 药量的比值。意义：推测药物分布范围，计算产生期望浓度所 需给药剂量。公式：Vd=A/C0 单位L (A: mg C0: mg/L) 绝对生物利用度F=血管外给药的AUC 100%静注等量药物AUC 相对生物利用度F=受试药AUC 100%标准药AUC四、生物利用度经