生存时间解析における-症例数设计汇总课件

1、生存時間解析症例数設計浜田知久馬藤井陽介 東京理科大学工学部経営工学科SUGIJ20037/31 1生存時間解析症例数設計浜田知久馬藤井陽介 Levamisole and FU for adjuvant therapy of resected colon carcinoma NEJM 322-6 352-358(1990) Survival was the primary endpoint of this study; the time to recurrence was also determined. A minimum of 150 eligible patients per treat

2、ment arm was planned for the trial. This ensured that the trial would have a power of 0.90 to detect a ratio of the control-group hazard to the combination-therapy-group hazard of 2.0. This assigned a pairwise comparison of treatments by a one-sided log-rank test in which a value of 0.05 indicated s

3、tatistical significance. 2Levamisole and FU for adjuvant発表構成生存時間解析例数設計特徴検定検定？検定，症例数設計可能？検定例数設計原理Freedman式Shoenfeld式関係？SAS例数設計複雑問題計算3発表構成生存時間解析例数設計特徴3生存時間解析例数設計特徴次情報量最大？）10万人0.01年（3.5日）10人100年間）人5年間生存時間解析数情報量期間考慮必要4生存時間解析例数設計特徴次情報量最大？FreedmanShoenfeldFreedmanShoenfeld5FreedmanShoenfeldFreedman症例数計算）

4、SASV9POWERGLMPOWER）nQuery登録期間，途中脱落，区分指数） SWOGstatisticaltool登録期間，途中脱落，非劣性，交互作用，層，例数不均等，一標本問題/stat/public/default.html6症例数計算） SASV9POWERGLMP V9POWERGLMPOWER手法 t tests for means equivalence tests for means confidence intervals for means tests of a binomial proportion multiple regression one-way analys

5、is of variancemulti-way analysis of variancecontrast7 V9POWERGLMPOWER手88QueryAdvisorV.3生存時間解析例数設計法Log-rank test for equality of survival curvesTest based on exponential survival, accrual period Test based on exponential survival, accrual period, drop outsLog-rank test, user specified survival rates,

6、 accrual period, drop outs (simulation)9QueryAdvisorV.3生存時間解析例数設QueryAdvisorV.3 Test significance level, 0.050 1 or 2 sided test? 2 Group 1 proportion 1 at time t 0.700 Group 2 proportion 2 at time t 0.800 Hazard ratio, h=ln(1) / ln(2) 1.598 Power ( % ) 80 n per group 296QueryFreedman式採用10QueryAdvis

7、orV.3 Test signif1111Log-rank test of survival in two groups followed for fixed time, constant hazard ratioWhen the sample size in each group is 296, a 0.050 level two-sided log-rank test for equality of survival curves will have 80% power to detect the difference between a Group 1 proportion 1 at t

8、ime t of 0.700 and a Group 2 proportion 2 at time t of 0.800 (a constant hazard ratio of 1.598); this assumes no dropouts before time t.12Log-rank test of survival in t1313/stat/public/default.htmCRAB統計(例数設計）One Arm Binomial One Arm Survival One Arm Normal Two Stage Two Arm Binomial Two Arm Survival

9、 Two Arm Normal Binomial Interaction Survival Interaction SurvivalEquivalence Expected Deaths 14/stat/1515生存時間解析症例数設計a)生存時間分布指数分布仮定b)薬剤比例的効果（時点一様死亡低下）c)解析方法検定用d)群試験行等16生存時間解析症例数設計a)生存時間分布指数分布仮例数設計原理 N（検定精度,実験精度,効果） a検定有意水準(通常5 )b有意差見逃確率(通常20% )SD個体間大D()予想群間平均値差( 生物学的検出差 )群平均値差例数設計17例数設計原理 N（検定精度,実験精

10、度,効果）a50%（0.500)考慮 18 18正規分布点OBS P Z 1 0.010 -2.32635 2 0.025 -1.95996 3 0.050 -1.64485 4 0.100 -1.28155 5 0.200 -0.84162 6 0.500 -0.00000 7 0.800 0.84162 8 0.900 1.28155 9 0.950 1.6448510 0.975 1.9599611 0.990 2.32635日本Z米国Z世界共通Z 019正規分布点OBS P Z日本帰無仮説対立仮説平均値差分布20帰無仮説対立仮説平均値差分布20検出力条件H0H1棄却限界値021検出力条

11、件H0H1棄却限界値021検出力条件22検出力条件22棄却限界値低下（増大）減少23棄却限界値低下（増大）減少23SD減少減少24SD減少減少24増加減少25増加減少25）SD比例 例）倍必要倍 1012見積，1.44倍 ）反比例 例）効果倍必要 1210見積，1.44倍）検定有意水準厳必要増大 例）有意水準0.050.01約1.5倍）小必要増大 例）0.200.10約1.3倍26）SD比例26割合差検定 27割合差検定27必要N標準薬改善率PC：.40新薬改善率PE ：.45，.50，.60，.70 (=0.05, 0.20） (0.05, 0.10, 0.20, 0.30) 0.05 0.

12、10 0.20 0.30 N 1552 388 97 4228必要N標準薬改善率PC：.4028仮想例人年法比Wald検定29仮想例人年法比Wald検定29理論的基礎指数分布(exponentialdistribution)確率密度関数：生存関数：関数： 時点一定(瞬間死亡率表)30理論的基礎指数分布(exponentialdistrib0.5指数分布確率密度関数f生存関数関数h310.5指数分布確率密度関数f生存関数関数h3最尤推定（MLE) （死亡数逆数比例）(人年法)MLE：分散：32最尤推定（MLE)（死亡数逆数比例）比計算33比計算33H0：12検定34H0：12検定34H0：12検

13、定 計算35H0：12検定35Freedman公式HR1 /2：比36Freedman公式36帰無仮説群生存時間曲線差指数分布仮定： 37帰無仮説群生存時間曲線差37生存率症例数設計Shoenfeld公式38生存率症例数設計Shoenfeld公式38FreedmanShoenfeld式Freedman： Shoenfeld：展開（2次）39FreedmanShoenfeld式Freedman： FreedmanShoenfeld式log(HR)HR1周展開（2次）(HR)=(HR-1)(HR+1)HR1周展開40FreedmanShoenfeld式log(HR)HR図関数形比較Freedman

14、ShoenfeldTaylorShoenfeld ：log(HR) Freedman ：2*(HR-1)/(HR+1)Taylor：(HR-1)-(HR-1)2/2;41図関数形比較FreedmanShoenfeldT再度疑問結局， Freedman式Shoenfeld式，指数分布仮定例数設計？何故，検定例数設計？42再度疑問結局， Freedman式Shoenfeld式時点 群群 群 群群 群 生存死亡計 検定計算手順43時点 時点4群群生存死亡集合全体群期待死亡数E群観測死亡数O3/60044時点4時点4 2群群生存死亡集合全体5群期待死亡数E群観測死亡数O3/500145時点4 時点34

15、 1群群生存死亡集合全体4群期待死亡数群観測死亡数3/41011246時点34 時点44 1群群生存死亡2集合全体3群期待死亡数群観測死亡数2/30100247時点44 時点54 0群群生存死亡2集合全体2群期待死亡数群観測死亡数2/21010148時点54 時点64 0群群生存死亡1集合全体1群期待死亡数群観測死亡数1/11000149時点64 検定50検定50変数1場合 51変数1場合 51縦軸：対数尤度logL横軸：MLE ：-1.688山頂上傾52縦軸：対数尤度logL横軸：MLE ：-1.688山関数近似53関数近似53One step 推定値縦軸：関数横軸：U(0)-1.517I(

16、0)=0.8997One step 推定値-1.685754One step 推定値縦軸：関数横軸：U(0)反復計算(0 )，I( 0)出力 DATA WORK;INPUT GROUP TIME CENSOR ;CARDS;1 4 1 1 9 11 5 1 2 10 12 6 1 2 11 1PROC phreg DATA=WORK; model TIME*CENSOR(0)=GROUP/ITPRINT ;55反復計算(0 )，I( 0)出力 DATA WO反復計算履歴 Maximum Likelihood Iteration History Iter Ridge Log Likelihood

17、 GROUP 0 0 -6.579251212010 0.000000000 1 0 -5.343241803607 -1.685705465 2 0 -5.343240134138 -1.687845205Last Evaluation of the Gradient GROUP -7.852452E-756反復計算履歴 Maximum Likelihood Ite検定症例数設計57検定症例数設計57検定症例数設計58検定症例数設計58症例数設計FreedmanShoenfeld式展開行，次式近似等 Freedman方必要N少大検定：Cox回帰反復測定回行対数比=0検定近似的Shoenfel

18、d式等59症例数設計FreedmanShoenfeld式59比見積1)時点2群生存率S(t)2)生存時間(M)基3)人年法推定60比見積1)時点2群生存率S(t)6生存時間例数設計例題生存時間分布指数分布仮定，次条件例数設計行.0.05（両側），0.20手術単独群(cont)5年生存率：0.65補助化学療法群(drug)5年生存率：0.8061生存時間例数設計例題生存時間分布指数分布仮定，次指数分布生存関数関数62指数分布生存関数関数62試験期間年，S(5)0.65， S(5)0.80，0.05，0.20必要例数）各群計算）比計算）1.96， 0.84）計算63試験期間年，S(5)0.65，

19、S(5)0.80SAS症例数data samplesize; alpha=0.05;beta=0.20; t=5;pc=0.65;pd=0.80; h2=-log(pd)/t;h1=-log(pc)/t;hr=h2/h1; za=probit(1-alpha/2);zb=probit(1-beta); ef=(za+zb)*2*(hr+1)*2/(2*(hr-1)*2); nf=2*ef/(2-pd-pc); es=2*(za+zb)*2/(log(hr)*2); ns=2*es/(2-pd-pc); 64SAS症例数data samplesize;6実行結果症例数T PC PD H2 H1

20、ALPHA BETA5 0.65 0.8 0.044629 0.086157 0.05 0.2 HR ZA ZB EF NF ES NS0.518 1.96 0.84 38.9 141.5 36.3 131.9NF：Freedman公式NS：Shoenfeld公式割合差例数設計行N=15165実行結果症例数T PC PD H2 検出力評価Freedman式 Shoenfeld式66検出力評価Freedman式 ShoeSAS検出力data samplesize; alpha=0.05;beta=0.20; t=5;pc=0.65;pd=0.80;n1=150;n2=150; h2=-log(p

21、d)/t;h1=-log(pc)/t;hr=h2/h1; za=probit(1-alpha/2); e=(n1*(1-pc)+n2*(1-pd)/2; zbf=(e*2)*.5*abs(hr-1)/(hr+1)-za; zbs=(e/2)*.5*abs(log(hr)-za; pf=probnorm(zbf); ps=probnorm(zbs);67SAS検出力data samplesize;6実行結果 検出力alpha beta t pc pd n1 n2 h2 h1 0.05 0.2 5 0.65 0.8 150 150 0.04 0.09 hr za e zbf zbs pf ps0.

22、52 1.96 41.25 0.92 1.03 0.82 0.85PF：Freedman公式PS：Shoenfeld公式68実行結果 検出力alpha beta t pc pd 数影響与要因1) 2） 登録期間，登録3） 症例追加4） 症例脱落5) 期間69数影響与要因1) 69登録期間考慮検出力評価登録期間R年期間T年S(T+R)時間累積登録人数生存率時間一様分布指数分布累積発症率S(T)S(T+)70登録期間考慮検出力評価登録期間R年期登録期間考慮検出力評価期待数R：登録期間，nperyear：年当登録数71登録期間考慮検出力評価期待数R：登録期間，n登録期間考慮検出力評価登録期間：年,期

23、間：最大年年間登録例数：例対照群年生存率：65%N150薬剤群年生存率：%N=150群併割合：32%検出力：87%（）72登録期間考慮検出力評価登録期間：年,期間検出力変化data power;r=2;nperyear=150;alpha=0.05;pc=0.65;pd=0.80;t=5;za=probit(1-alpha/2);lambda=-log(pd+pc)/2)/t;h2=-log(pd)/t;h1=-log(pc)/t;hr=h2/h1;do t=0 to 6 by .1; n=nperyear*2; pevent=1-(1/r)*exp(-lambda*(r+t)* (exp(l

24、ambda*r)-1)/lambda;e=n*pevent/2;zbf=(e*2)*.5*abs(hr-1)/(hr+1)-za;pf=probnorm(zbf);output;end;73期間検出力変化data power;7図期間検出力変化検出力数74図期間検出力変化検出力数7終）生存時間解析，症例数設計，比基，同様原理行）複雑問題（非劣性，登録期間，脱落）等，nQuery，SWOGHP対応）近将来，POWER生存時間解析機能加期待75終）生存時間解析，75優越性非劣性優越性非劣性劣与勝76優越性非劣性優越性76非劣性試験症例数設計data inferiority; alpha=0.05;

25、beta=0.20; t=5;pc=0.65;pd=0.80; h2=-log(pd)/t;h1=-log(pc)/t;hr=h2/h1; za=probit(1-alpha/2);zb=probit(1-beta); do delta=0 to -0.3 by -0.05; ef=(za+zb)*2*(hr+delta+1)*2/(2*(hr+delta-1)*2); nf=2*ef/(2-pd-pc); output; end;proc print;run;77非劣性試験症例数設計data inferior非劣性試験症例数設計結果 alpha beta t pc pd h2 h1 hr z

26、a zb delta ef nf0.05 0.2 5 0.65 0.8 0.04 0.09 0.52 1.96 0.84 0.00 38.92 141.540.05 0.2 5 0.65 0.8 0.04 0.09 0.52 1.96 0.84 -0.05 29.88 108.660.05 0.2 5 0.65 0.8 0.04 0.09 0.52 1.96 0.84 -0.10 23.30 84.710.05 0.2 5 0.65 0.8 0.04 0.09 0.52 1.96 0.84 -0.15 18.39 66.860.05 0.2 5 0.65 0.8 0.04 0.09 0.52 1.96 0.84 -0.20 14.66 53.300.05 0.2 5 0.65 0.8 0.04 0.09 0.52 1.96 0.84 -0.25 11.78 42.820.05 0.2 5 0.65 0.8 0.04 0.09 0.52 1.96 0.84 -0.30 9.52 34.6278非劣性試験症例数設計結果 al