心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略培训课件

1、心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略心脏瓣膜置换术后为什么需要抗凝 由于置入的人造瓣膜表面无内皮细胞覆盖，容易激活凝血机制而导致血栓形成，影响人工瓣膜的功能，严重者甚至会卡住人工瓣叶，使瓣膜不能开启，导致心衰或猝死。如果血栓脱落还可造成血管栓塞(脑栓塞、下肢动脉栓塞等)，对人有很大的危害。换生物瓣者术后一般只需要抗凝三个月，有心房纤颤者需抗凝6个月；而换机械瓣者则需终生抗凝。 2心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略如何选择抗凝药物香豆素类药（华法林）抗血小板类药（潘生丁、阿司匹林等）肝素/低分子肝素凝血酶抑制剂（西米拉坦）3心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略华法林作用机制 华法林为维生素K拮抗剂，它能妨碍维生素K参

2、与、四种凝血因子转录后分子的修饰，防止谷氨酸残基的-羧化作用。使用华法林后，肝脏仅能合成、四种凝血因子的前体蛋白质，这些前体蛋白质具有凝血因子的抗原性，而无凝血活性。因此，华法林在体外无抗凝作用，只在体内有效。华法林的抗凝作用需要等体内原有的因子、耗竭后才能出现。华法林口服后3648h起效，而完全发挥抗凝作用需要7296h。一次给药抗凝作用可维持34d，停药后，随着新的有活性的凝血因子合成，凝血功能也需经多日渐渐恢复4心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略药代动力学胃肠道吸收快，生物利用度高，健康人口服90分钟后血浆浓度达高峰。消旋酸的华法林半衰期为36-42小时，与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合，在肝脏

3、中储积。华法林几乎完全通过肝脏代谢，代谢产物具有微弱的抗凝作用；主要通过肾脏排除（很少部分进入胆汁），只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法令的剂量。5心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略 选择华法令给药方案通常于术后第1天或第2天病人能进食时开始给药饱和量给药法：5mg/天3，测INR，改维持量维持量给药法：2.5mg/天3，测INR，调整用量本科用法：5mg,2.5mg,2.5mg6心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略选择华法令给药方案对于术后不能早期进食的病人，术后第2天开始使用肝素抗凝，每次按0.5mg/kg静脉推注，每46小时一次。待病人可进食后，再开始口服华法林同前对于瓣膜置换

4、术后采用华法林抗凝治疗后仍有血栓形成，华法林抵抗，或服用较大剂量华法林（5mg/d），PT/INR仍不能达到目标范围者，可在使用华法林抗凝的基础上，加用抗血小板药物，如阿司匹林。对此类病人常规加用阿司匹林100mg/d口服。7心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略华法林抗凝监测及标准PT:凝血酶原时间（Prothrombin Time） 是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映四种维生素K依赖凝血因子（、）的减少，但PT检验过程中因试剂、方法、技术等因素会不同程度地影响其准确性。PTR （Prothrombin Time Ratio）凝血酶原时间比值=患者PT值/正常对照PT值8心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略

5、INR （International normalized ratio）：国际标准化比率INR 标准模型在1982年被采用，计算公式为 INR=（PTR） ISI =（患者PT值/正常对照PT值）ISIISI:国际敏感度指数（International sensitivity index）：标定凝血激酶试剂活性INR可消除试剂活性不稳定的影响因素，是目前首选的监测指标 9心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略 INR监测存在的一些问题 INR测定的准确性与试剂的ISI有关。凝血活酶试剂的ISI值越高，INR测定的变异系数越大。不同仪器系统对ISI值有影响，因此应在每个仪器系统重新测定和矫正凝血活酶的IS

6、I（Local ISI），以进一步减少误差。INR系统在华法林治疗的初期缺乏可靠性（ INR是规律的抗凝治疗6周后根据ISI计算所得出）。 10心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略其他监测手段30-50%的出血与栓塞并发症发生在INR目标值范围内，寻找更准确的抗凝监测指标：定量测定血浆凝血酶原浓度及华法林血药浓度血浆蛋白c及SD-二聚体检测FDP片段检测11心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略2006年美国瓣膜置换术后抗凝指南1) 凡主动脉瓣以双叶机械瓣和美敦力Hall瓣（倾斜碟瓣）置换的患者，如无危险因素，应口服华法林，使INR达2.03.0，若有危险因数如心房颤动、心肌梗死、左房扩大、心内膜损伤，以及射血

7、分数降低，应口服华法林，使INR达2.53.5。2) 动脉瓣以Starr-Edwars瓣（球瓣）或其他机械瓣（除美敦力Hall瓣外）置换的患者，若无危险因素，应口服华法林，使INR达2.53.5。3) 二尖瓣以任何机械瓣置换后，均应口服华法林，使INR达2.53.5。4) 主动脉瓣和二尖瓣以生物瓣置换后，无危险因素者，应每日口服阿司匹林75100mg。 12心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略2006年美国瓣膜置换术后抗凝指南5) 有危险因素的主动脉瓣生物瓣置换术患者，应口服华法林，使INR达2.03.0。6) 有危险因素的二尖瓣生物瓣置换术患者，应口服华法林，使INR达2.53.5。7) 二尖瓣或主

8、动脉瓣置换术后不能耐受华法林治疗的患者，均应口服阿司匹林75325mg/d。8) 另外所有主动脉瓣和二尖瓣置换术后（无论机械瓣或生物瓣），合并有危险因素者如心房颤动、心肌梗死、左房扩大、心内膜损伤，高凝状态以及射血分数降低，建议除治疗量华法林外，口服阿司匹林75100mg/d。不能口服阿司匹林的，应口服氯吡格雷75mg/d。9) 已置换瓣膜，而又必须停用华法林的患者，推荐使用低分子肝素。 13心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略国内瓣膜置换术后抗凝强度抗凝强度目标国内： INR 1.8-2.5生物瓣抗凝强度目标值: INR1.5-2.0主动脉瓣置换目标值: INR1.8-2.0二尖瓣瓣置换目标值: I

9、NR2.0-2.5三尖瓣置换目标值: INR2.5-3.0球笼瓣碟瓣双叶瓣双瓣单瓣14心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略国内瓣膜置换术后抗凝强度对于合并心房颤动、心肌梗死、既往有血栓形成，栓塞史的病人应保持于上述范围的高值，必要时可加用阿司匹林100mg/d对有脑梗死高危的病人，诸如有风湿性瓣膜病或人工瓣膜，可能需要较高的抗凝治疗强度（INR在2.53.5）。15心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略INR 检查频率一般开始口服华法林23天后即应查INR或PTR，每23天监测一次，剂量调整期约需2周左右。待将抗凝强度控制在上述标准内并稳定后可改为每周监测一次。1月后改为每月一次。如连续23次监测稳定，可改为每

10、3个月一次。1年后如无异常，可适当延长至每6个月一次。16心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略华法令用量调整对于监测中出现异常结果者，应立即复查，以排除检查误差。如复查确认异常，应在医生指导下调整药量。调整华法林用药量应参考每周用药量，每次增减0.6250.125mg，并重新开始监测抗凝强度，直至再次稳定。调整剂量时需重新监测。由于饮食、药物、酒精、顺应性差等因素影响，华法林剂量-反应有时会出现很大波动。17心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略影响抗凝效果的因素及处理策略18心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略药物的影响-抗凝作用增强 由于华法林的血浆蛋白结合率很高，如与其他血浆蛋白结合率也很高的药物(如水合氯醛、利

11、尿酸等)合用时，使血浆中已被结合的华法林从结合部位被排挤而使非结合型的华法林的血浆浓度增高，其抗凝作用增强；由于华法林经肝药酶代谢灭活，如与肝药酶抑制剂（如胺碘酮、氯霉素、别嘌呤醇、保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑、甲氧卞氨嘧啶-磺胺甲异恶唑、西米替丁和奥美拉唑等）合用，其抗凝作用增强；华法林如与抑制凝血因子合成的药物（如对乙酰氨基酚、肝素、高血糖素、奎尼丁等）或促进凝血因子代谢的药物（如甲状腺素等）合用，其抗凝作用增强；阿司匹林、非甾体类抗炎药、高剂量盘尼西林和安妥明等能抑制血小板聚集，与华法林发生协同作用，导致抗凝作用增强19心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略药物的影响-抗凝作用减弱由于华法林经肝药酶代

12、谢灭活，如与肝药酶诱导剂（如巴比妥类、利福平、灰黄素等）合用，则其抗凝作用减弱；如与增强抗凝因子合成的药物（如维生素K、雌激素、口服避孕药等）或影响维生素K吸收的药物（如考来烯胺等）合用，则其抗凝作用减弱。20心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略干扰华法林抗凝作用常用药物增强作用： 酒精 保泰松 水合氯醛 利尿酸 别嘌呤醇 西咪替 丁 类固醇(甾类化合物) 消炎痛 奎尼丁 水杨酸盐 甲状腺素 灭滴灵 氯霉素 磺胺 甲硝唑 利尿酸 胺碘酮 奥美拉唑 对乙酰氨基酚、肝素、高血糖素 减低作用: 维生素K 安眠药 雌激素 口服避孕药 利福平 灰黄素干扰作用不确定的药物： 维生素C、苯妥英钠、消胆胺、同化激素如

13、苯丙酸诺龙、去氢甲基睾丸素等。 21心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略华法林药物影响处理策略有显著干扰作用的应避免使用，如维生素K；有的可用替代药，如用安定取代安眠药，丙磺舒代替别嘌呤醇；需要长期用的如女性避孕药，可在开始加入时，化验几次凝血酶原时间，以决定是否要增加香豆素类用量，停用后再化验几次凝血酶原时间，以决定是否需要减少香豆素类用量，一般并不复杂；短期增加某种药物，如感冒药，临时注射几天广谱抗生素或用氯霉素，则不必调整香豆素类用量，一般不至于干扰很大；中成药由于成分复杂，难以确定其影响，因此如无特殊情况，建议少用复方中药。确需使用者，应增加PT/INR监测次数，及时调整华法林用药。22心脏瓣

14、膜置换术后抗凝治疗策略华法林药动学和药效学的影响 华法林是立体异构体的消旋混合物，血浆中华法林以R-W和S-W两种形式存在。R-W和S-W在血浆中均与白蛋白高度结合（结合率分别为97%和99%）。二者最初均在肝脏代谢，有不同的代谢途径。他们的游离型抗凝作用各不相同，其中S-W的抗凝作用是R-W的45倍。其原因与含有细胞色素P450(CYP)2C9基因型病人的S-W体内代谢弱于R-W有关。这也部分说明了不同病人之间相同治疗剂量的华法林产生巨大抗凝差异性的原因。R-W和S-W的半衰期分别为45h（2072h）和33h（1834h）。华法林两种立体异构体不同的代谢方式和药物对二者的不同影响也是产生华

15、法林个体药效差异的原因之一。23心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略性别、体重及年龄的影响 研究表明在治疗范围内，性别与华法林服用剂量及PT/INR间无明显相关。药物流行病学的研究也证实影响华法林服用剂量的因素是病人的年龄而不是体重，指出体重对华法林的维持剂量是一个极微弱的决定因素。在治疗范围内，华法林服用剂量、体重与PT/INR之间的相关性无显著意义相关。按年龄段分组（每隔10年），30岁以下组与其他各年龄组间华法林服用剂量差别均有显著意义(P20）而需要快速逆转抗凝，应该静脉缓慢注射10mg维生素K1，并依据情况紧急程度补充新鲜血浆或凝血酶原复合浓缩剂。必要时可每12小时给一次额外剂量的维生素K1

16、。 6) 如果发生威胁生命的出血或者华法林严重过量，凝血酶原复合浓缩剂替代治疗是必要的，静脉缓慢注射10mg维生素K1作补充治疗，根据INR可重复使用。给予大剂量的维生素K1后如果要重新应用华法林，应该给予肝素直到维生素K1的作用被反转而且患者恢复华法林敏感性。35心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略抗凝常见并发症及处理策略-栓塞与栓塞发生的有关因素为：(1)抗凝强度：抗凝强度不足易导致栓塞发生。(2)瓣膜类型：术后10年栓塞率国产侧倾碟瓣为2.6%病人年，St. Jude瓣为2.0%病人年，Carbomedics瓣为2.2%病人年(3)心瓣膜置换的部位：主动脉瓣置换术后栓塞率最低，；二尖瓣置换约为前

17、者的2倍；双瓣膜置换术栓塞率与二尖瓣置换相似或更高。(4)其他：如心房颤动、巨大左心房及左心功能不全等均是栓塞发生的危险因素。36心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略抗凝常见并发症及处理策略-栓塞 策略：如出现瓣膜音质变钝，出现心功能衰竭、偏瘫、失语、肢体动脉栓塞疼痛等症状，要复查凝血酶原时间及活动度，如确诊有血栓形成，要增加抗凝药剂量，如血栓较小可适当及时溶栓治疗。对于瓣膜血栓形成导致瓣膜失功者，应立即手术换瓣治疗，切忌拖延病情，导致不可挽回的后果。对于脑栓塞引起神经系统症状者，应注重早期积极治疗，同时维持血流动力学的平稳。待急性期过后，及时联系内科康复治疗，以争取最好的预后。37心脏瓣膜置换术后抗

18、凝治疗策略特殊问题手术病人的抗凝治疗 不停抗凝：出血少或可通过压迫止血的小手术可不停抗凝，如体表小肿物切除、清创。维持抗凝：手术后近期尚末开始抗凝者需作急症手术时可推迟抗凝时间，如气管切开，急症手术后无继续出血倾向，应尽早开始抗凝。 中止抗凝：需作急症手术时，立即采血测凝血酶原时间和活动度，同时静注维生素K1 10mg，4小时后复查凝血酶原时间正常后即可手术，如时间紧迫，可不待化验结果，静注维生素K1后开始手术，术中仔细止血，出血停止后24-48小时开始抗凝。暂停抗凝：术前3-5天停华法林，化验正常后手术，或术前5天停华法林。注射肝素，术前4-6小时停肝素。 38心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略特殊问题妊娠的抗凝治疗机械瓣膜日益成为育龄女性首选妊娠期间血液呈高凝状态:凝血因子增加,抗凝成分活性降低,纤溶活性降低妊娠期间栓塞率7.9%病人年,出血率16%病人年Vitale等:华法令用药量5mg/d,胎儿致畸率低于对照组39心脏瓣膜置换术后抗凝治疗策略特殊问题妊娠的抗凝治疗换瓣的妊娠妇女抗凝治疗有以下三种方案可供参考：全程应用肝素或低分子量肝素治疗全程应用小剂量华法林(5mg/d)前三个月应用肝素或低分子量肝素，第4个月到妊娠 38周用华法