他汀心脏肾脏保护作用课件

1、他汀对心血管病患者的心肾保护20-30%的冠心病患者合并CKD50%的CKD患者发生心血管疾病 Peter A. Mccullough, Circulation. 2006,114:67 冠心病慢性肾脏病CKD+CHD心脏与肾脏危险因素氧化应激炎症反应早期组织/内皮损伤动脉粥样硬化MI、卒中、肾功能不全、外周动脉疾病病理性重构靶器官受损器官衰竭（心衰、肾衰）死亡 Circulation 2006;114;2850-2870心血管疾病与慢性肾脏病有共同的发病机制心血管死亡是CKD最高优先级终点之一KDIGO计划委员会将全因死亡、心血管死亡、肾脏终点作为最高优先级的终点进行分析警惕急性肾损伤（AK

2、I）的发生Levey AS, et al. Kidney Int. 2011 Jul;80(1):17-28.2011年7月2011 KDIGO指南Levey AS, et al. Kidney Int. 2011 Jul;80(1):17-28.2011 KDIGO指出：在多种预后终点的研究中，CKD患者心血管死亡约占全因死亡的1/3，而且死亡事件多于肾脏事件2011 KDIGO指南：CKD患者心血管死亡事件多于ESRD事件0123456时间 (年)50发生主要心血管事件的患者比例 *0.15CKD 患者 (n=3,107)eGFR正常患者 (n=6,549)*冠心病死

3、亡、非手术相关性非致死性心梗 心脏 骤停复苏、致死或非致死性卒中Data on file. Pfizer Inc, New York, NY. TNT-亚组分析：基线CHD合并CKD患者发生首次主要心血管事件的风险升高35%35%P 90 mL/min.1.73m2Stage 2 GFR 60-90 mL/min.1.73m2Stage 3A GFR 45-60 mL/min.1.73m2 3B GFR 30-45 mL/min.1.73m2Stage 4 GFR 15-30 mL/min.1.73m2Stage 5 GFR 2mg 早期防治CKD应扩展到整个内科领域CKD起病隐匿、早期无症状

4、、知晓率、早期诊断率、治疗率很低要尽早发现CHD患者是否合并CKD关注肾脏从冠心病等高危患者开始CHD患者是CKD的高危人群他汀延缓造影剂肾病的发生他汀对心血管病患者的肾功能保护如何预防CIN？ 危险分层静脉水化药物预防急诊手术降低对比剂用量住院死亡率 %OR 5.5 (P0.001)PCI术后1年死亡率(439名接受PCI术的肾功能不全患者)Am J Cardiol. 2006;98suppl:5K13KP16,000名PCI患者)Am J Cardiol. 2010;105:624628对比剂肾病影响PCI手术的近远期预后James MT, et al. Circulation. 2011

5、;123:409-416.回顾性研究，入选14,782名接受冠脉造影的患者急性肾损伤（AKI）定义为造影后7天内肌酐峰浓度自基线的改变超过AKI网络标准评估AKI与远期预后（包括死亡、终末期肾病和因肾脏、心血管事件再住院）的关系AKI诊断标准：AKI 1期：血清肌酐绝对增长0.3 mg/dL 或增加1.5- 2.0倍; AKI 2期：血清肌酐增加2-3倍; AKI 3期：血清肌酐增加3倍或血清肌酐水平 4.0mg/dL同时急性增加0.5mg/dL.6.4.200123时间（年）AKI 2/3期AKI 1期无 AKI.4.200123时间（年）累积事件累积事件.6.4.200123时间（年）.6

6、累积事件死亡终末期肾病与AKI相关的住院P0.001P2.62是PCI术后发生CIN的独立危险因素Raposeiras-Roubn S, et al., Angiology. 2012;online对肾功能正常的ACS患者，GRACE评分140是PCI术后发生CIN的独立危险因素Am J Cardiol. 2006;98suppl:2K4K临床对比剂使用诊疗流程停用有肾脏损害的药物美国CIN预防专家共识Pappy R. et al., International Journal of Cardiology 2011;151:348353他汀治疗有显著降低PCI术后CIN的趋势 随机对照研究 非

7、随机对照研究24%P=0.39P=0.0540%Meta分析(2011)：评估围术期阿托伐他汀治疗对CIN的影响(7个随机对照研究，N=1,251)Takagi H. et al., International Journal of Cardiology 2011;153:323337手术类型：CAG/PCI剂量：40/80mg为主围术期阿托伐他汀治疗显著降低CIN，同时改善肾功能Takagi H. et al., International Journal of Cardiology 2011;153:323337对血肌酐的影响对肌酐清除率的影响对CIN的影响P0.000010.07mg/d

8、LP0.000016.27ml/minP=0.0344%International Journal of Cardiology 126 (2008) 435436他汀稳定易损斑块、改善内皮功能、抑制炎症细胞的作用，可能与降低CIN有关。另外，他汀能够减少缺血状态，降低血管紧张素II诱导的急性肾衰。他汀的这些多效性作用可能有助于他汀降低CIN的发生他汀预防CIN、改善患者预后可能与他汀的多效性有关他汀？进行肾功能分析的患者群完整肾功能数据的患者才能入选针对血肌酐无排除标准肾病综合征患者除外阿托伐他汀10 mg阿托伐他汀10 mg (n=4,829)eGFR 60 ：1,505 例eGFR 60

9、：3,324 例平均随访时间59.5个月肾功能数据完整患者9,656例阿托伐他汀80 mg (n=4,827)eGFR 60 ：1,602例eGFR 60 ：3,225例基线Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. 开放导入期n=15,464 筛选和洗脱期n=18,469TNT-肾功能亚组分析：评价阿托伐他汀对大规模人群肾功能的影响TNT研究：无论是否合并CKD，冠心病患者均能从立普妥积极治疗中更多获益eGFR正常患者相对风险15%P=0.0450发生主要心血管事件的患者比例0.15eGFR正

10、常患者立普妥10 mg CKD患者立普妥80 mg组CKD患者立普妥10 mg 组eGFR正常患者立普妥80 mg Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454. CKD亚组P=0.00030123456RR32%时间 (年)*冠心病死亡、非手术相关性非致死性心梗、 心脏 骤停复苏、致死或非致死性卒中 MDRD评估法 (mL/min/1.73 m2) Cockcroft-Gault 公式评估(mL/min)P0.0001( 5.6%)( 8.3%)P0.0001( 1.4%)( 3.3%)02468与基线相比的变化阿托伐他汀 10

11、 mg (n=3,977)阿托伐他汀 80 mg (n=3,988)10eGFRShepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. TNT-肾功能亚组：阿托伐他汀显著改善肾功能，强化治疗作用更显著 抑制肾小球系膜细胞增殖 Linda F. Fried Kidney International 2008; 74, 571576 抑制TGF-生成，并减少细胞外基质沉积和纤维化 抑制MCP-1生成 (减少单核/巨噬细胞浸润) 减少炎症反应和氧化应激 改善足细胞损伤 对内皮功能和血管舒张功能的血流动力学作用 改善肾脏血管疾病他汀具有肾

12、脏保护作用的可能机制2010年两项大型研究公布：丰富了他汀肾脏保护作用的认识SHARP研究PLANET研究; Am Heart J 2010;160:785-7942010年6月底，第47届欧洲透析和移植大会公布了PLANET1及PLANET2的研究结果，PLANET研究基金来自于阿斯利康公司2010年6月底，第47届欧洲透析和移植大会随机(9,438)依折麦布10mg/辛伐他汀20mg (4,193)辛伐他汀20mg(1,054)安慰剂(4,191)随机(886)依折麦布10mg/辛伐他汀20mg (4,650)安慰剂(4,620)未再随机(168)中位随访4.9年全球大规模心肾保护研究评估

13、降胆固醇治疗对肾功能不全患者的心血管事件影响入选患者：不合并心梗或冠脉血运重建病史的CKD患者(n=9,438)，其中非透析病人6,247例，Slides from /cardiologyAm Heart J 2010;160:785-794.e10降胆固醇治疗显著降低慢性肾功能不全患者的主要动脉粥样硬化事件主要动脉粥样硬化事件包括冠脉死亡、MI、非出血性卒中、所有血管重建安慰剂依折麦布/辛伐他汀事件发生率（%）随访时间（年） Slides from /cardiologyAm Heart J 2010;160:785-794.e10依折麦布10mg/辛伐他汀20mg vs. 安慰剂LDL-C

14、差值 (1年)：43mg/dL (1.10mmol/L)LDL-C差值 (2.5年)：33mg/dL (0.85mmol/L)辛伐他汀+依折麦布联合治疗未能延缓CKD向终末期肾病发展Slides from /cardiologyAm Heart J 2010;160:785-794.e10事件 依折麦布/辛伐他汀安慰剂主要肾脏终点终末期肾病 (ESRD)三级肾脏终点ESRD或死亡ESRD或肌酐倍增依折麦布/辛伐他汀更好安慰剂更好2011 ESC/EAS指南家族性血脂异常儿童妇女老年人代谢综合征和糖尿病ACS或PCI心衰和瓣膜病自身免疫性疾病肾脏疾病器官移植周围动脉疾病卒中HIVEuropean

15、 Heart Journal 2011;32:17691818 糖尿病患者的治疗推荐European Heart Journal 2011;32:17691818推荐意见证据等级所有T1DM合并微量白蛋白尿和肾脏疾病的患者，无论基线水平如何，均推荐他汀降LDL-C(至少30%)作为一线治疗(直至药物联合治疗)/AT2DM合并CVD或CKD患者，或无CVD但年龄超过40岁存在一个或多个其他CVD危险因素或有靶器官损害证据的患者，推荐的LDL-C目标水平为1.8mmol/L(70mg/dL)；非HDL-C水平为2.6mmol/L(100mg/dL)，apoB80mg/dL作为次要目标/B所有T2D

16、M患者均推荐将LDL-C2.5mmol/L(100mg/dL)作为首要目标。非HDL-C水平为3.3mmol/L(130mg/dL)，apoB300mg/d)的有益作用，对2-4期CKD患者应考虑使用他汀 a /B对中重度CKD患者，他汀单独使用或与其他药物联合治疗应使LDL-C3月瑞舒伐他汀 20 mg立普妥 40 mg瑞舒伐他汀10 mg瑞舒伐他汀 40 mg立普妥 80 mg周次 0452阶段 1阶段 2主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告

17、/viewarticle/724583进展性肾病合并糖尿病(N=353)1 型或2型糖尿病空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治疗3月PLANETPLANET研究：比较瑞舒伐他汀和立普妥对肾脏影响的差异-30-20-10010立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg5%5%24.6%10%10%P=0.0032010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 /viewarticle/724583 PLANET I：进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无DM尿蛋白/肌酐的改变(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033仅治疗1年左右的

18、差异对尿蛋白排泄的影响：立普妥显著减少蛋白尿2010年6月 第47届欧洲透析和移植大会报告 /viewarticle/724583 PLANET I：进展性肾病+DMPLANET II：进展性肾病无DMeGFR改变 (mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg仅治疗1年左右的差异对肾功能的影响：瑞舒伐他汀20/40mg组eGFR下降显著465 mg瑞舒伐他汀辛伐他汀10 mg20 mg40 mg80 mg10 mg20 mg4

19、0 mg80 mg20 mg40 mg80 mg尿蛋白 2+患者百分比 (%)0.6%2%4%0.5%0.4%2%2%4%2%2%1%12%Source: AstraZeneca FDA Advisory Committee Presentation. July 9, 2003.Available at: http/ohrms/dockets/ac/03/slides/3968s1.htm.3% 安慰剂大剂量瑞舒伐他汀治疗的蛋白尿发生率增高，阿托伐他汀蛋白尿发生率无剂量相关性普伐他汀20 mg40 mg0%1%阿托伐他汀474%7%8%5%5%2%2%3%4%4%7%6%10%5% 安慰剂5

20、mg瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀10 mg20 mg40 mg80 mg10 mg20 mg40 mg80 mg20 mg40 mg80 mg20 mg40 mg12%Source: AstraZeneca FDA Advisory Committee Presentation. July 9, 2003.Available at: http/ohrms/dockets/ac/03/slides/3968s1.htm.大剂量瑞舒伐他汀治疗的血尿发生率增高，阿托伐他汀的血尿发生率无剂量相关性血尿 1+患者百分比 (%)Drug Discovery Today 2006; 11(9):45

21、8-464 阿托伐他汀(IC50 = 8nM)瑞舒伐他汀(IC50 = 5nM)磺酰胺基团瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，导致药物在肾小管蓄积，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍他汀对肾脏影响的异质性机制？分子结构不同可能是重要原因之一瑞舒伐他汀肾脏不良反应可能的机制Drug Discovery Today 2006; 11(9):458-464瑞舒伐他汀引起的蛋白尿系肾小管重吸收蛋白障碍所致，可能的机制：影响蛋白重吸收的胞吞作用；瑞舒伐他汀HMG-COA抑制作用强、组织暴露高、肾脏排泄率高，共同导致肾小管功能的异常；带有磺胺基团的瑞舒伐他汀在尿中溶解度较低、形成结晶，导致药物在肾小管蓄

22、积，及远端肾小管上皮细胞内涵体酸化障碍。这种酸化障碍抑制内涵体的循环利用和向溶酶体的转运。最终也导致蛋白重吸收障碍，特别是低分子量蛋白。 磺胺药主要经肝乙酰化代谢而失效。一般乙酰化物在尿中溶解度较小，尤其在酸性尿中易析出结晶而损害肾脏。药理学(金有豫主编)美国内分泌和代谢药物咨询委员会警示 (7/9/03)“The model that I am thinking about, and I suspect some of the other people are, too, is this an agent that causes tubulopathy that may take a yea

23、r or two to appear and cause proteinuria in a small fraction of patients, maybe 2%, maybe 4% of patients which eventually will damage glomerular filtration by damaging the effect of glomeruli as well and lead to a rise in creatinine? But that may go on at three and four and five and six years. I thi

24、nk we cant exclude that possibility. Many tubular toxins, in fact, take many years to cause their damage. Lithium would be a chronic class example.”Jeffrey B. Kopp, MDUniformed Services University of the Health Sciences“ 瑞舒伐他汀是一种会使部分患者出现蛋白尿的药物，有可能在1年或两年后引起肾小管疾病，可能有2%或4%的患者最终会损害肾小球。 许多肾小管毒性作用需要数年即可出现损害 Jeffrey B. Kopp, MDUniformed Services University of the Health Sciences尽量选用肾脏代