流行病学课件：病例对照研究

1、病例对照研究Case-control study病例对照研究Case-control study主要内容第一节： 概述第二节：研究实例第三节：研究设计与实施第四节：资料分析第五节：偏倚及其控制第六节：优点与局限性2022/10/132主要内容第一节： 概述2022/10/1122022/10/133一、概述基本概念 以现在确诊患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病的人作为对照，收集既往某个或某些危险因素的暴露情况，并比较两组调查对象各因素的暴露比例是否有差异（统计学检验）。 病例对照研究是从某种要研究的疾病出发，去探讨可能的病因，从时间上是回顾性的，所以又称为回顾性研究（Retrospec

2、tive study）。 2022/10/113一、概述基本概念 以现在确2022/10/134 经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联，但不一定是因果联系。因为病例对照研究开始时，疾病已经发生，通过回忆过去的暴露情况来确定所研究的暴露因素与疾病之间是否存在关联，只能就是否具有统计学意义作出判断。2022/10/114 经统计学检验，若两组差别有意2022/10/135 图1 病例对照研究原理示意图调查方向：收集回顾性资料 比较 人数 暴露 疾病病例对照+acbd2022/10/115 图1 病例对照研究原理示意图调查2022/10/136病例对照研究的历史

3、最早的病例对照研究1843年Guy的职业暴露与肺结核发生的关系。最早的病例对照研究的概念Louis的著作（1844年）。现代病例对照研究的例子Lane Claypon(1926) 报告的生殖因素与乳腺癌关系的研究。20世纪60年代以来, 孕妇服用反应停（thalidomide）与婴儿短肢畸形，母亲吸烟与先天性畸形，经期使用月经棉与中毒性休克综合症，口服避孕药与心肌梗塞等，均是应用病例对照研究的精彩范例。 2022/10/116病例对照研究的历史2022/10/137病例对照研究的特点:在疾病发生后进行的观察性研究；研究对象按是否发病分组；回顾性研究；由果及因；分析的是暴露水平2022/10/1

4、17病例对照研究的特点:2022/10/138病例对照研究的适用情况 1. 探索疾病的可疑危险因素 在疾病病因不明时，可以广泛地筛选机体内外环境因素中的可疑危险因素。2. 检验病因假说 经过描述性研究或探索性病例对照研究，初步产生了病因假说后，可以应用设计精良的病例对照研究加以检验。3. 提供进一步研究的线索 研究健康状态等事件发生的影响因素，疾病预后因素和临床疗效2022/10/118病例对照研究的适用情况 1. 探索疾病2022/10/139二、病例对照研究的设计种类（1）非匹配病例对照研究 按与病例可比的原则以及样本的大小，选择一定数量的对照。一般对照数目应等于或多于病例人数。此外没有其

5、它限制与规定。（2）匹配的病例-对照研究（病例与对照匹配） 又称配比（matching），即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致，目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰。2022/10/119二、病例对照研究的设计种类2022/10/1310 匹配分为成组匹配与个体匹配 成组匹配（category matching）或频数匹配（frequency matching）: 匹配的因素所占的比例，在对照组与在病例组一致。 个体匹配（ individual matching）: 每个病例选择一个或几个对照，使病例与对照配成对，对照在某些因素或特征方面与其相配的病例相同或基本相同。1:1,1:4

6、配比的目的：在于控制混杂因素的作用，提高研究效率。 匹配的特征或变量必须是已知的混杂因子，或有充分的理由怀疑为混杂因子，否则不应匹配！2022/10/1110 匹配分为成组匹配与个体匹配2022/10/1311 匹配法注意事项 慎重选择匹配因素 可疑病因决不能作为匹配因素 比例一般为1:1，也可以 1:2，甚至1:3或 1:4，最多不超过1:4 匹配的因素不宜过多 ，避免发生“匹配过度（overmatching）” 增加工作的难度。 把不必要的项目列入匹配，企图使病例与对照尽量一致，就可能徒然丢失信息，增加工作难度，结果反而降低了研究效率，这种情况称为匹配过度。 2022/10/1111 匹配

7、法注意事项2022/10/1312有几种情况不应进行匹配： 研究因素与疾病因果链中的中间变量不应匹配。如吸烟对血脂有影响，而血脂与心血管疾病有病因关系，如果研究吸烟与心血管病的病例对照研究中，按血脂水平将病例与对照配对，则吸烟与疾病的关联消失。 只与可疑病因有关而与疾病无关的因素不应匹配。如避孕药的使用与宗教信仰有关，但宗教信仰与研究的疾病并无关联，故不应将宗教信仰作为匹配因素。 可能是疾病的某一危险因素。如在研究吸烟与肺癌的病例对照研究中，家族史不能作为匹配因素。2022/10/1112有几种情况不应进行匹配：2022/10/1313病例对照研究的衍生类型1、巢式病例对照研究（nested

8、case control study）2、病例-队列研究（case-cohort study ）3、病例交叉设计（case-crossover design）4、单纯病例研究（case only study or case series study）5、病例-时间-对照设计（case-time-control design）2022/10/1113病例对照研究的衍生类型1、巢式病例对2022/10/1314第二节： 研 究 实 例（年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用乙烯雌酚的关系） 研究背景 研究步骤 研究结果2022/10/1114第二节： 研 究 实 例2022/10/1315研究背景 美国

9、波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst发现，19661969年收治7例阴道腺癌患者，均为15岁22岁女青年。通常阴道癌占女性生殖系统癌的2%，阴道腺癌仅占阴道癌的5%10%，非常罕见，而这7例全是腺癌；过去年龄均大于25岁，而这7例全在15岁22岁之间。2022/10/1115研究背景 美国波士顿2022/10/1316Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索 7例病人加上另一个医院的例阴道腺癌患者作为病例组 每个病人配4个对照，共32个对照 （同一医院/病房出生，出生日期相差不超过5天）调查员用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见表1研究步骤20

10、22/10/1116Herbst对阴道腺癌危险因素进行探2022/10/1317表1 阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较研究结果2022/10/1117表1 阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴2022/10/1318在比较的因素中，只有三个因素有显著差别母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗 (P0.00001)母亲以前流产史(P0.01)此次怀孕阴道出血史(P1但40时，采用校正公式当总例数40，或有一格理论频数1，或1/5以上格子的理论频数5，不能用卡方检验，必须用Fishers确切概率计算。 1.暴露与疾病关联性分析2022/10/1137P=0.052022/10/1338 例：吸烟与

11、肺癌的关系 Doll和Hill1950年做了一个吸烟与肺癌关系的病例对照研究，他们在几所医院中选了709个肺癌病人，又在这些医院中选了709个患与吸烟与肺癌无关的其他疾病病人。调查病例与对照过去的吸烟史。 病例 对照合计暴露有 688 650 1338无 21 59 80合计 709 709 1418 2=19.13，p0.05c 2022/10/1138 例：吸烟与肺癌的关系 病例 对2.关联强度分析2022/10/13392.关联强度分析2022/10/11392022/10/1340 优势比（odds ratio，OR): 比值比，是表示因素与疾病联系程度大小的指标。表示病例组某因素的暴

12、露比值与对照组该因素暴露比值之比。 在病例对照研究中病例组暴露比值为：（a/（a+c）/（c/(a+c)）= a/c 对照组暴露比值为：（b（b+d）/（d（b+d）=b/d优势比OR=病例组暴露比值/对照组暴露比值=(a/c)/(b/d)=ad/bc2022/10/1140 优势比（odds ratio2022/10/1341 OR特点与RR一样，优势比反映暴露者患某种疾病的危险性是无暴露者的多少倍 如果能满足2个条件 所研究疾病的发病率（死亡率）很低 病例对照研究中所选择的研究对象代表性好 OR RR2022/10/1141 OR特点2022/10/13422022/10/11422022

13、/10/1343 OR的含义与相对危险度相同，指暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍。 ORl 说明疾病的危险度增加，叫做“正”关联； OR=1 说明该因素与疾病无联系； OR1说明疾病的危险度减少，叫做“负”关联。2022/10/11432022/10/1344 OR 95%可信区间(CI )的估计：Woolf自然对数转换法 OR 95%CI=OR(11.96/丆x2)意义：是否包括在内OR可信区间 由于OR值是通过一组样本调查所得的点估计值，存在抽样误差。因此，应该估计其可信区间。 如果OR的95%可信区间包含1，则表明联系无统计学意义。2022/10/1144 OR 95%可信区间(CI

14、2022/10/1345表内的数字a、b、c、d 是病例与对照配成对的对子数2022/10/1145表内的数字a、b、c、d 是病例与对2022/10/13461：1配对资料，每一个配对的病例与对照一起调查，一起分析，称为一个对子。一个对子中的病例与对照对于暴露因素可能出现四种情况：病例 对照 2022/10/11461：1配对资料，每一个配对的病例与对暴露与疾病有无关联2022/10/1347OR 95%C.I.=当b+c40或有理论数小于5大于1暴露与疾病有无关联2022/10/1147OR 95%C.I2022/10/1348例：食管癌发病因素的男性研究资料 93对男性食管癌与对照的吸烟

15、史2022/10/1148例：食管癌发病因素的男性研究资料2022/10/1349表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.3倍，95%的可信范围是在1.8410.08之间。2022/10/1149表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸2022/10/1350混杂因素作用的估计与分层分析2022/10/1150混杂因素作用的估计与分层分析2022/10/1351分层就是按照一个或多个可能的混杂因素的暴露有无或作用程度分成若干组，也就是“层”，再分别在每一层内分析暴露与疾病的关系。分层分析的目的就是控制混杂因素分层分析的方法识别混杂因素进行齐性检验计算合并OR与2值2022/10/1151分层

16、就是按照一个或多个可能的混杂因素2022/10/1352 95%的可信范围是在2.183.78之间P0.05,2022/10/1152 95%的可信范围是在2.182022/10/1353在资料中886例食管癌病人与对照中有586例饮酒. 2 =31.9, OR=2.29 因此饮酒与食管癌有联系，而生活中饮酒与吸烟关系密切，所以饮酒可能是混杂因素. 分层分析统计学估计其作用大小2022/10/1153在资料中886例食管癌病人与对照中有2022/10/13541.按饮酒与否进行分层表 按饮酒与否分层分析食管癌与吸烟的关系 饮酒者中吸烟的OR (2.98)稍高于不分层时OR(2.87) 不饮酒者

17、中吸烟的OR(1.67)较低 表明饮酒是混杂因素，似能加强吸烟的作用2022/10/11541.按饮酒与否进行分层表 按饮酒与2022/10/1355.进行齐性检验消除饮酒与否的影响，就要计算这两组人群合并的与OR值，而在此之前必须先作齐性检验 齐性检验 合并与OR值 无明显差别，则饮酒有一定的混杂作用 合并OR值 有显著差异，则饮酒是明显混杂? 合并OR值 本例齐性检验无显著差异，计算合并OR与2本例齐性检验的结果无显著差异2022/10/1155.进行齐性检验2022/10/1356 3.计算合并OR与2值 合并 合并2022/10/1156 3.计算合并OR与2值2022/10/1357

18、表 食管癌与吸烟关系的病例对照整理表合并合并2022/10/1157表 食管癌与吸烟关系的病例对照整2022/10/1358 提示 合并2与合并OR较未调整的2 (55.5)与OR(2.87)为低，但吸烟与食管癌之间仍有统计学意义吸烟与食管癌有显著相关，饮酒是吸烟与食管癌之间的混杂因素，能一定程度加强吸烟的作用。2022/10/1158 提示 2022/10/1359 四、病例对照研究的偏倚及其控制： (）选择偏倚（selection bias） 由于选入的研究对象与未选入的研究对象在某些特征上存在差异而引起的误差。这种偏倚常发生于研究的设计阶段。 入院率偏倚（admission rate b

19、ias）也叫 Berkson偏倚当利用医院病人作为病例和对照时，对照是医院的某一部分病人不是全体目标人群的一个随机样本，病例只是该医院或某些医院的特定病例不是全体病人的随机样本，所以难免产生偏倚。特别是因为各种疾病的入院率不同导致病例组与对照组某些特征上的系统差异。 控制：设计阶段尽量采用随机选择研究对象，在多个医院选择对象等方法以减少偏倚程度。2022/10/1159 四、病例对照研究的偏倚及其控制：2022/10/1360呼吸道疾病一般人群骨和运动器官疾病住院病人骨和运动器官疾病+-合计+-合计+1720722451520-1842376256018219237合计201258327842

20、3234257OR1.064.06不同人群骨和运动器官疾病与呼吸道疾病之间关系的OR值2022/10/1160呼吸道一般人群骨和运动器官疾病住院病2022/10/1361（二）信息偏倚（information bias） 回忆偏倚（recall bias）：病例对照研究主要是调查研究对象既往的暴露情况，由于被调查者记忆失真或不完整造成结论的系统误差。原因 与调查时间和事件发生的时间间隔、事件的重要性、被调查者的构成以及询问技术有关控制 选择不易为人们所忘记的重要指标做调查 重视问卷的提问方式和调查技术2022/10/1161（二）信息偏倚（informatio2022/10/1362调查偏倚来

21、源调查对象调查者原因 病例与对照的调查环境与条件不同调查技术、调查质量不高或差错以及仪器设备的问题控制采用客观指征认真做好调查技术培训采取复查等方法做好质量控制检查条件尽量一致使用的检查仪器应精良2022/10/1162调查偏倚2022/10/1363 （三）混杂偏倚（confounding bias） 控制：在设计时利用限制和配比的方法；资料分析阶 段采用分层分析或多因素分析模型处理，可适 当控制混杂偏倚。特点：不易识别，不易确定，需认真细致地去解决2022/10/1163 （三）混杂偏倚（confou2022/10/1364病例对照研究的优点：1、特别适用于罕见病的研究。2、省力、省钱、省时间，易于组织实施。3、同时调查多个暴露因素与疾病的关系4、不仅可用于病因探讨，而且可广泛用于其它方面。2022/10/1164病例对照研究的优点：2022/10/1365病例对照研究的缺