潜伏性结核感染的流行及控制课件

1、潜伏性结核感染的流行及控制潜伏性结核感染的流行及控制潜伏性结核感染（LTBI） Latent Tuberculosis Infection, LTBI 定义：宿主感染了结核分枝杆菌，细菌持续存在，但无活动性结核病。临床上表现为宿主只对结核分枝杆菌抗原刺激产生持续性免疫应答，而没有活动性结核病临床证据。（Mack U.et al,2009）2潜伏性结核感染（LTBI） Latent TuberculLTBI 疾病负担 WHO：全球约1/3的人口存在结核感染（Dye C.et al,1999） 中国：全年龄组TST试验硬结平均直径6mm为44.5%（2000年全国结核病流行病学抽样调查报告 ） 潜

2、伏性结核感染者一生中约有515%的概率发展成活动性结核病患者，尤其在感染前五年内（Trauer JM.et al,2016）3LTBI 疾病负担 WHO：全球约1/3的人口存在结核感染我国潜伏感染现况（Lei Gao.et al,2015） 21022 人 纳入 TST 阳性 (10mm): 15%42% IGRA 阳性 (QFT): 13%20% 相关因素：男性，年龄 60 岁, 吸烟史, 酗酒，低/等BMI,结核病患者接触史4我国潜伏感染现况（Lei Gao.et al,2015） 性别年龄吸烟史饮酒史BCG接种体质指数密切接触史性别吸烟史饮酒史密切接触史耐多药结核病患者秘籍人群合LTBI

3、率：47.2% (95% CI, 33.0%61.4%)（N. Sarita Shah.et al,26 013）耐多药结核病患者秘籍人群合LTBI率：47.2% (95% 青少年人群 美国，1524岁年龄人群：2.4% 北京，大学学生人群： 14.6% （TST 15mm） 上海，在校学生人群： 4.7% （IGRA 阳性）相较于成人，儿童青少年感染M.TB后发展为活动性肺结核的风险更高，且年龄越小，感染风险越大（Meenu Singh et al, 2011）7青少年人群 美国，1524岁年龄人群：2.4% 北京，医务人员合LTBI率（TST阳性）：47% (95% CI 34%60%)（

4、N Sharifa et al, 2016）我国 (基于IGRA实验)总医务人员：33.6% (95% CI: 30.2%37.0%);实验人员： 最高， 43.4%;在高危地区工作人员：37.4% vs. 29.8%;（Zhang Xia et al, 28013）医务人员合LTBI率（TST阳性）：（N Sharifa e高危人群筛查 (Targeted Testing) 具有高感染风险的人群活动性肺结核患者的密切接触者来自结核病高流行地区者有可能与结核病患者接触的医务人员等 感染后有高发病风险的人群HIV感染者静脉药物注射者低体质量者合并其他疾病者（如矽肺、肾衰竭、糖尿病、接受免疫抑制剂

5、治疗等）近期TST阳转者5岁以下儿童等（National CDC in USA,2010）9高危人群筛查 (Targeted Testing) 具有高LTBI 检测方法 检测方法以免疫学检测为主，包括： 结核菌素实验（Mantoux tuberculin skin test, TST ） 干扰素释放实验（Interferon-gamma release assays, IGRA） 不能用于排除LTBI或TB； 诊断不能单纯依赖TST或IGRA结果，还应当综合考虑既往病史、胸部放射性检查、体格检查等信息10LTBI 检测方法 检测方法以免疫学检测为主，包括： 结结核菌素实验 (TST) 在前臂内

6、侧皮内注射0.1ml，4872小时后观察注射部位的反应。硬结直径 5mm 59mm 1019mm查验反应 阴性 一般阳性 中度阳性20mm强阳性LTBI 的判断标准： 无BCG接种史和NTM干扰：PPD反应硬结5mm BCG接种/NTM有感染地区：PPD反应硬结10mm BCG接种/NTM有感染地区，对HIV感染者、免疫抑制剂治疗者、未接种BCG密接儿童：PPD反应硬结5mm11结核菌素实验 (TST) 在前臂内侧皮内注射0.1ml，4干扰素释放实验 (IGRA) 基本原理：结核感染者体内存在特异的效应T淋巴细胞，效应T淋巴细胞再次受到结核杆菌特异性抗原刺激时会分泌干扰素，通过检测干扰素，判断

7、是否存在结核杆菌特异性的细胞免疫反应，可用于结核病或结核潜伏感染的辅助诊断12干扰素释放实验 (IGRA) 基本原理：结核感染者体内存干扰素释放实验 (IGRA) IGRAs诊断方法QuantiFERON-TB 系列(ELISA-based IGRA) ：计数IFN-分泌量T-Spot.TB (ELISPOT-based IGRA)：计数分泌IFN-的T淋巴细胞数目13干扰素释放实验 (IGRA) IGRAs诊断方法QuanT-Spot.TB 采用的结核杆菌特异性抗原为ESAT-6和CFP-10，其编码基因RD1在BCG（卡介苗）和绝大多数非结核杆菌中是缺失的，因此较好的避免了交叉抗原反应，提

8、高了特异性。外周血Cs应孔，孵育T-6和CFP-10）洗涤、标记、计数14T-Spot.TB 采用的结核杆菌特异性抗原为ESAT-6Quanti FERON-TB 抗原是模拟ESAT6、CFP10及TB7.7（p4）的多肽混合物，刺激感染结核菌者的T细胞产生IFN的反应，但在未感染者、或接种卡介苗但无结核病或LTBI风险者，则不会产生反应；15Quanti FERON-TB 抗原是模拟ESAT6、CTST vs. IGRA（Meenu Singh et al, 2011）16TST vs. IGRA（Meenu Singh et al灵敏度和特异度（Leila C. et al, JAMA,

9、2015）17灵敏度和特异度（Leila C. et al, JAMA, LTBI 预防性治疗适宜人群我国对以下对象给予预防性治疗： 涂阳密接中未接种卡介苗且PPD反应5mm的5岁以下儿童 PPD反应15mm或呈强阳性的任何年龄儿童/青少年 TST试验新近由阴转阳的儿童或2年内PPD反应增加10mm者 HIV-LTBI双感染患者 合并其他疾病者（如矽肺、肾衰竭、糖尿病、接受免疫抑制剂治疗等） 高感染风险的医务工作者中PPD反应15mm或有水疱者（王黎霞 等, 2012）18LTBI 预防性治疗适宜人群我国对以下对象给予预防性治疗：LTBI预防性治疗预防性治疗开始前需要： 排除活动性肺结核（病史

10、/体格检查/胸片等）； 评估LTBI预防性治疗的风险和收益； 知情同意，确定治疗方案Drug(s)Duration9 months6 monthsIntervalDailyIsoniazidDailyIsoniazid & RifapentineRifampin3 months3-4 months3-4 monthsOnce weeklyDailyIsoniazid & RifampinDaily19LTBI预防性治疗预防性治疗开始前需要： 排除活动性肺结核LTBI预防性治疗效果评价空白对照（WHO, 2015）20LTBI预防性治疗效果评价空白对照（WHO, 2015）20LTBI预防性治疗

11、效果评价对照：6-month INH（WHO, 2015）21LTBI预防性治疗效果评价对照：6-month INH（WHLTBI预防性治疗不良反应(n=100)The incidences of gastrointestinal(肠胃) and hepatitis (肝脏) sideeffects in INH chemicalprophylaxis were 21% and 5%respectively, with an lower riskamong the younger patients；（Denholm JT.et al,2014）22LTBI预防性治疗不良反应(n=100)The

12、 incideLTBI预防性治疗不良反应 The median rate of hepatotoxicitywas 1.8% (range 0.0711.9) Rates were higher among thoseaged 35 years (1.7%, 95%CI1.42.2) than those aged 35years (0.2%, 95%CI 0.1-0.3)（H. Kunst.et al,2010）23LTBI预防性治疗不良反应 The median rateLTBI预防性治疗接受性和完成性接受率: 7091%完成率: 5664%Determinants of treatmen

13、t initiation, adherence and completion Adverse drug reactions Longer duration of treatment Immigrant status Presence of stigma Alcohol and drug use Unemployment Long distance from health facility History of incarceration Absence of perception of risk Time lag between diagnosisand treatment.（WHO, 201

14、5）24LTBI预防性治疗接受性和完成性接受率: 7091%完成率LTBI管理 WHO建议：LTBI系统管理（检测+治疗）应当在结核病发病率较低（100/10万）的中高收入国家开展。 许多发达国家已将LTBI管理纳入国家结核病防治工作中，并将其视为达到“End TB”的重要举措：USA, Canada, Singapore,Japan, South Korea etc.LTBI管理 WHO建议：LTBI系统管理（检测+治疗）应LTBI管理（Abu-Raddad.et al,262009）LTBI管理（Abu-Raddad.et al,262009LTBI管理-依从性问题影响LTBI检测和治疗依

15、从性的关键环节： 接受LTBI检测 检测阳性后，接受医疗评估 接受预防性治疗的建议 最终完成治疗识别出影响LTBI卫生服务的关键环节对于优化管理流程，提出针对性的干预措施有重要意义（Hannah Alsdurf, Lancet, 22 7016）LTBI管理-依从性问题影响LTBI检测和治疗依从性的关键环LTBI管理-耐药问题Isoniazid for 6- to 12-month durationNo difference in the risk of resistance among incident TB cases was found(risk ratio = 1.45 (95% CI

16、: 0.852.47).Isoniazid for 36 months in HIV-infected individualsNo significant difference in drug resistance was found (risk ratio = 5.96(95% CI: 0.24146)Rifamycin-containing regimensThere were very few cases of rifamycin resistance (0.1% in treated group vs.0.09% in control group) with a relative ri

17、sk of 1.12 (95% CI: 0.413.08).（Systematic review in WHO, 2015）The available evidence showed no significant association betweenanti-TB drug resistance and the use of INH and RFP for LTBI28LTBI管理-耐药问题Isoniazid for 6- toLTBI管理-其他问题成本效益问题 针对TB高危人群的LTBI筛查和治疗是具有成本效益的（来自于TB高发国家的移民、活性性肺结核密切接触者、HIV感染者等）伦理学问题 知情同意 风险和收益评价 心理学挑战：when persuading LTBI persons accepting a treatmentwithout observable effects for a non-contagious infection that may neverdevelop into active disease29LTBI管理-其他问题成本效益问题 针对T