枫糖尿病课件

1、枫糖尿病介绍枫糖尿病介绍氨基酸 氨基酸是组成蛋白质的基本单位。在生物体内组成蛋白质的氨基酸有20多种。每种氨基酸分子至少都含有一个氨基（NH2）和一个羧基（COOH)，并且都有一个氨基和羧基连接在同一个碳原子上。这个碳原子还连接一个氢原子和一个侧链基团，一般这个侧链基团用R表示。各种氨基酸之间的区别在于R基的不同。氨基酸电荷和结构的不同影响着它们形成的蛋白质的形状和功能。 氨基酸 氨基酸是组成蛋白质的基本单位。在生物体 其中8种机体不能合成的叫必需氨基酸，包括苏氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、缬氨酸，因为它们必须由食物或补剂摄入。 还有两种机体可以合成的是组氨酸和精氨

2、酸，有时也称为儿童必需氨基酸，因为他们的身体生长很快，本身合成不能满足需要。必须氨基酸 支链氨基酸 支链氨基酸是指-碳上含有分支脂肪烃链的中性氨基酸，支链氨基酸包括L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-缬氨酸。它们都属于必需氨基酸；主要在骨骼肌代谢，约占骨骼肌蛋白质的必需氨基酸的35，同骨骼肌的合成有着密切的关系。支链氨基酸 支链氨基酸是指-碳上含有分支脂肪支链氨基酸异亮氨酸的丰富来源有：蛋、鸡、猪肉、羊肉、豆、大豆、白干酪、牛奶、腰果、谷物。亮氨酸的主要食物来源有：全谷、牛奶、乳制品、蛋、猪肉、牛肉、鸡肉、豆类、叶菜。含有丰富的缬氨酸的食物来源有：白干酪、鱼、禽类、牛、花生、芝麻籽和滨豆。支链氨基酸

3、异亮氨酸的丰富来源有：蛋、鸡、猪肉、羊肉、豆、大豆支链氨基酸代谢缬氨酸2-氧代异戊酸异丁酰CoA甲丙烯酰CoA3-羟异丁酰CoA丙酰CoA甲基丙二酸CoA琥珀酰CoA异亮氨酸2-氧代-3-甲基戊酸2-甲基丁酰CoA甲基巴豆酰CoA2-甲基-3-羟基丁酰CoA2-甲基-3-氧代丁酰CoA亮氨酸异戊酰CoA3-甲基巴豆酰CoA3-甲基戊烯二酰CoA3-羟-3-甲基戊二酰CoA2-氧代异己酸乙酰CoA乙酰乙酸同型胱氨酸蛋氨酸钴胺素生物胞素生物素丙酮酸草酰乙酸枫糖尿病支链氨基酸代谢缬氨酸2-氧代异戊酸异丁酰CoA甲丙烯酰CoA支链氨基酸代谢异常亮氨酸 2-酮异己酸 异戊酰-CoA支链-酮酸脱氢酶（BC

4、KD）复合体 异亮氨酸 2-酮-3-甲基戊酸 2-甲酰丁酰-CoA支链-酮酸脱氢酶（BCKD）复合体 缬氨酸 2-酮异戊酸 异丁酰-CoA支链-酮酸脱氢酶（BCKD）复合体 E1: decarboxylase(羟色氨酸脱羧酶), E2: acyl transferase; E3: flavoprotein lipoamide dehydrogenase(黄素蛋白2-氧(代)异戊酸脱氢酶)支链氨基酸代谢异常亮氨酸 2-酮异己酸 在哺乳类动物中，BCKD多酶复合体是一种存在于线粒体中的多酶复合体，其功能是催化从支链氨基酸降解而产生的3种支链酮酸进行氧化性脱羧反应。酶复合体是围绕一立方形核心，含有2

5、4个相同的以双氢脂酰转环酶（dihydrolipoyltranscylase，E2）亚基，通过离子相互作用而连接在一起，此外还有支链酮酸脱羧酶（E1）、特异性激酶（E3）和特异性磷酸酶。特异性激酶和磷酸酶通过可逆性磷酸化以调节BCKD复合物活性。BCKD多酶复合体在哺乳类动物中，BCKD多酶复合体是一种存在于线粒体中的多酶枫糖尿病 枫糖尿病（maple syrup urine disease）是一种遗传性支链氨基酸代谢障碍疾病，是由于在细胞线粒体基质内支链酮酸脱氢酶（BCKD）多酶复合体功能有缺陷，导致支链氨基酸代谢成酮酸（-酮异乙酸，-酮-1-甲基戊酸和-酮异戊酸）之后进一步代谢受阻，使这3

6、种酮酸在体内堆积危害人体神经系统，当3种高浓度酮酸从小便排出，使尿呈甜的枫糖浆气味，故而得名。 MSUD患病率约为1:185,000，我国在26万例新生儿中筛查出3例（1:86,667） 枫糖尿病 枫糖尿病（maple syrup urine di基因分型BCKD多酶复合体E1：支链酮酸脱羧酶E2：双氢脂酰转环酶 E3：特异性激酶 E12E12 根据基因突变有人把枫糖尿病分为：A型（E1亚基突变）B型（E1亚基突变）型（E2亚基突变）型（E3亚基突变）和则被保留作为特异性激酶和磷酸酶基因突变型， 但迄今尚无报道242基因分型BCKD多酶复合体E1：支链酮酸脱羧酶E2：双氢脂临床分型 该病呈常染

7、色体隐性遗传，由一组支链酮酸脱氢酶活性缺乏（或酮酸脱羧酶缺乏）或不足所致，分为5型：经典型、间歇型、中间型、维生素B反应型和E3缺乏型； 酶活性依次为正常人的0%2%、2%40%、5%25%、20%40%和5%10%； 其中以经典型最多见，占75%； 中间型和间歇型对硫胺素治疗也有反应。 临床分型 该病呈常染色体隐性遗传，由一组支链酮酸脱氢酶活性经典型（classical type，新生儿型） 出生后24h内婴儿正常，1周后则出现酮症酸中毒症状；表现为喂食困难、呕吐、代谢性酸中毒及神经系统受损表现。如惊厥、肌张力增高，甚至肌肉强直，呈角弓反张状，也可肌张力增高与松弛交替出现，嗜睡或昏迷；患者可

8、有低血糖，但惊厥和昏迷并非低血糖所致，因为低血糖纠正后，这些症状并无改善；如果未得到正确诊断和治疗，患者常在数周或数月内死亡。经典型是枫糖尿病中最严重的，也是最常见的一种类型。即使经治疗而存活，也可有智力低下和神经系统受损的后遗症。经典型（classical type，新生儿型） 间歇型（intermittent type）此型病人常在应激情况下而诱发，如手术、感染和频繁呕吐等；发作时临床表现与经典型相似，并有共济失调，但这型病人BCKD复合体活性残留比典型型者高，8%10%的病人可接近正常，故症状较轻，严重者也可于发作后死亡；间歇发作时血和尿内支链氨基酸浓度增高，伴低血糖、低钾血症、高氨血症

9、、酮症和酸中毒。MRT检查时T2相双侧苍白球呈高信号改变。 间歇型（intermittent type）中间型（intermediate type）在新生儿期尿中也有枫糖臭味和轻微症状，以后在患其他疾病时而诱发枫糖尿病；主要是神经系统受累的症状和体征，与经典型相同，但较轻，对用大剂量维生素B1治疗有反应。中间型（intermediate type）维生素B（硫胺素）反应型 维生素B1是BCKD复合体的辅酶，当BCKD复合体因E1、E2和E3基因突变而活性降低时，则需要大量以焦磷酸硫胺素为主组成的辅酶。临床表现也较轻，对大剂量（200mg/24h）维生素B1治疗3周才显示出疗效，但也有婴儿患者只

10、要用维生素B1 10mg即有效；对维生素B1（硫胺素）治疗有反应的病型主要是型枫糖尿病（即E2基因突变），但中间型和轻型病人也有反应；对维生素B1（硫胺素）治疗有反应的前提是E1正常。维生素B（硫胺素）反应型 二氢脂酰脱氢酶（E3）缺乏型 此型由于BCKD复合体特异性激酶缺乏，这种激酶为所有-酮酸脱氢酶复合体所共有，故除BCKD复合体活性降低外，还有丙酮酸脱氢酶和-酮戊二酸脱氢酶功能受损而引起新生儿发生有机酸中毒；患儿出生时正常，后出现全身松弛，肌张力低下，进行性共济失调和严重的神经受损症状和体征，可在儿童期死亡。二氢脂酰脱氢酶（E3）缺乏型 实验室检查 常规： 血pH ，阴离子间隙 ，低血糖

11、()，高血氨() 串联质谱分析： 血Leu ， Val 尿有机酸分析： （酮尿） 2-酮异己酸， 2-羟基异己酸， 2-酮-3-甲基戊酸 ， 2-羟基-3-甲基戊酸，2-酮异戊酸， 2-羟基异戊酸实验室检查 常规：实验室检查不同类型枫糖尿病患者血串联质谱检测结果结果【中位数（范围)】临床分型例数亮氨酸(mmol/L)缬氨酸(mmol/L)亮氨酸/苯丙氨酸正常参考值50300602501.6经典型281901（4585804）600（3151617）32（1176）间歇型5402（348958）556（322808）10（731）Z值3.4220.3622.810P值0.0010.7180.00

12、5各组患者血亮氨酸(包含异亮氨酸)、缬氨酸水平及亮氨酸与苯丙氨酸比值均显著高于正常参考值；经典型组高于间歇型组（P），缬氨酸水平差异无统计学意义 枫糖尿病患者33例临床资料及质谱检测结果分析 ，韩连书，中华医学杂志，2012,92(40):2839-2842 实验室检查不同类型枫糖尿病患者血串联质谱检测结果结果【中位数实验室检查不同类型枫糖尿病患者尿气相色谱-质谱检测结果【中位数（范围)】经典型患者尿2-羟基异戊酸、2-酮-异戊酸、2-酮-3-甲基戊酸、2-酮-异己酸及乙酰甘氨酸水平均显著高于参考值；间歇型患者轻度增高，乙酰甘氨酸正常。经典型各种支链-酮酸水平均显著高于间歇型组，5种支链-酮酸

13、差异有统计学意义；间歇型患者标本均为发病期尿样本（均P0.05）。临床分型参考值例数2-羟基异戊酸02-酮异戊酸0.12-酮-3-甲基戊酸02-酮-异己酸0乙酰甘氨酸0.1经典型28262.5（5.35624.25）35.8（1.9156.0）133.8（7.4611.5）518.7（17.22121.2）280.5（11.01087.9）间歇型524.8（069.4）0.23（01.67）0.34（05.0）0.25（03.8）0（0）Z值2.4442.9752.9742.9742.989P值0.0150.0030.0030.0030.003枫糖尿病患者33例临床资料及质谱检测结果分析 ，韩

14、连书，中华医学杂志，2012,92(40):2839-2842 实验室检查不同类型枫糖尿病患者尿气相色谱-质谱检测结果【中位治疗 MSUD的治疗原则： 是以限制天然蛋白质摄入、同时给予配方营养粉(不含缬氨酸、亮氨酸氨酸及异亮氨酸)治疗； 需额外补充缬氨酸以降低体内亮氨酸水平，减轻脑损伤；？ 对于维生素B1有效型患者需要给予维生素B1(200400 mg/d)口服；同时要静脉补充高能营养，供给充足的热卡、维生素、水和电解质来满足需要 。 该病虽不能根治，但及时正确的治疗可使患儿存活，症状可得到改善。对代谢失代偿的急性危象的治疗要采取紧急措施，否则患儿易于夭折 。 其他治疗手段：透析治疗 ，交换输血，肝脏移植 治疗 MSUD的治疗原则： 该病虽不能根治，但及时正确的治疗预后 预后取决于及时诊断和及时治疗，特别是急性危象期。如果抢救不及时，患病婴儿极易死亡；如果得到及时治疗，患者神志很快恢复可无神经系统后遗症； 患儿的长期预后有待观望。在应激状况下如感染或手术时可能发生严重的酮酸症、脑水肿甚至死亡。常见的后遗症是智力缺陷和神经系统损害。 预后 预后取决于及时诊断和及时治疗，特别是急性危象期。如果抢讨论 串联质谱仪无法区别同分异构体，故不能区分亮氨酸、异亮氨酸和别异亮氨酸，检测结果为3种物质之和，所以通过串联质谱检测干血滤纸片结果，无法区别经典型与变异型MSUD患