抗心衰新药研究进展课件

1、抗心衰新药研究进展北京协和医院朱文玲抗心衰新药研究进展北京协和医院心衰药物治疗目的改善症状减少住院提高生活质量改善预后，提高生存心衰药物治疗目的改善症状急性失代偿心力衰竭 慢性稳定心衰改善血液动力学减轻和缓解症状防止、延缓、逆转 心肌重构急性失代偿心力衰竭 慢性稳定心衰改善血液175018001850190019502000Digitalis(William Withering, 1785)Discovery of diuretics vasodilators1987 ACE inhibitors1998 Beta-blockers1999 Aldosterone antagonists200

2、3 Angiotensin receptor (AT-1) antagonistsApproaches withPrognosticimpactApproaches withsymptomaticimpact only175018001850190019502000Digita急性失代偿心力衰竭 慢性稳定心衰利尿剂硝酸酯类硝普钠洋地黄多巴酚丁胺米力农ACE抑制剂受体阻滞剂急性失代偿心力衰竭 慢性稳定心衰利尿剂ACE抗心力衰竭新药重组人脑利钠肽 （rhBNP） 奈西立肽（Nesiritide） 脑活素（国产）内皮素受体阻滞剂 Tezosentan血管加压素受体拮抗剂 托伐普坦（Tolvaptan

3、）钙增敏剂 左西孟旦（Levosimendan）肾素抑制剂 阿利吉仑 (Aliskiren)他汀类药物 抗心力衰竭新药重组人脑利钠肽一、重组人脑利钠肽(rhBNP）奈西立肽（nesiritide） DNA基因重组技术、大肠杆菌为生产菌种32个氨基酸、分子量：3464 Da与内源性脑利钠肽具有相同的氨基酸排序、生物活性和空间立体结构，因此具有相同的作用机制DRIMKRGSSSSGLGFCCSSGSGQVMKVLRRHKPS一、重组人脑利钠肽(rhBNP）奈西立肽（nesiriti重组人脑利钠肽(rhBNP） 奈西立肽（nesiritide） 机制心室的体积和压力增高可导致血浆内BNP值的升高，升

4、高的程度与心室扩张和压力超负荷成正比BNP和内皮和平滑肌细胞表面的NPR-A结合,使cGMP增加，血管扩张抑制RAS抑制近曲小管钠重吸收，排钠利尿重组人脑利钠肽(rhBNP） 奈西立肽（nesiritid 基因重组人脑利钠肽（rhBNP）上市 2001年9月美国FDA批准20年来第一个治疗急性失代偿性心力衰竭的新药 “Natrecor”（rhBNP ）上市 2005年4月SFDA批准国产I类新药新活素上市 基因重组人脑利钠肽（rhBNP）上市 国外基因重组脑利钠肽的指南收载情况美国2004年2月 美国临床治疗指导协会(ICSI) 急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南 2004年5月 美国医师继续教育协

5、会(CME-TODAY) 心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗2004年5月 美国联邦健康服务基金会(UHS) 急性心衰一线治疗药 欧洲2005年2月 欧洲心脏病学会（ESC）纳入 急性心衰诊断治疗指南国外基因重组脑利钠肽的指南收载情况美国基因重组脑利钠肽临床试验2000年初临床试验表明，在心衰标准治疗基础上，短期静脉滴注奈西立肽，可迅速降低急性失代偿心衰患者的PCWP，优于安慰剂和硝酸酯2004年 FUSION I试验：慢性心衰患者门诊静脉滴注奈西立肽（每周1次，4-6h/次 X 12周）。结果：未引起肾功能恶化，未增加死亡率。2005年，2006年试验结果不一致，在增加死亡率和恶化肾功能方面

6、存在争论2007年 FUSION II（The Second Follow-up Serial Infusions of Nesiritide)试验（大规模、双盲、随机、安慰剂对照研究，991例门诊心衰患者伴肌酐清除率下降，静滴奈西立肽1-2次/周，4-6h/次 X12周），主要终点：30天，180天死亡率、因心血管或肾脏原因住院基因重组脑利钠肽临床试验2000年初临床试验表明，在心衰标准抗心衰新药研究进展课件抗心衰新药研究进展课件硝酸甘油组(n=52)我国新活素2期临床试验 血液动力学改善PCWP下降#PCWP (mmHg)0-10-5-1-6-7-8-9-4-3-224h12h6h3h5h

7、4h2h1h08h1h21h15h时间(h)新活素组(n=54) # 与硝酸甘油比较，P0.001 与硝酸甘油比较，P0.05 肺毛细血管楔压(PCWP)变化值ITT人群分析硝酸甘油组我国新活素2期临床试验 疗效分析呼吸困难评估受试者评价研究者评价好转率(%)P=0.074P0.008P0.001P=0.003P=0.002P=0.018P=0.007P0.001P=0.064P=0.03P0.001P=0.01P=0.01P=0.002P=0.081P=0.019评分新活素组 (N=101)硝酸甘油组 (N=100)PP人群分析疗效分析呼吸困难评估受试者评价研究者评价好转率(%)P=0疗效分

8、析全身症状改善评估受试者评价研究者评价好转率(%)P=0.263P0.003P=0.007P=0.002P=0.004P=0.002P=0.0001P0.001评分P=0.370P0.016P=0.023P=0.009P=0.007P=0.005P=0.001P0.001新活素组硝酸甘油组PP人群分析疗效分析全身症状改善评估受试者评价研究者评价好转率(%)P不良事件的发生率均衡分布P0.969试验组和对照组间的不良事件发生率基本呈均衡分布，无显著差异低血压：1.9%不良事件的发生率均衡分布P0.969试验组和对照组间的不良事重组人脑利钠肽(rhBNP）推荐剂量国外： 2 g/kg IV 0.0

9、1 g/kg/min 静滴 4-6小时国产新活素： 1.5 g/kg IV 0.0075 g/kg/min 静滴 24小时重组人脑利钠肽(rhBNP）推荐剂量国外：重组人脑利钠肽(rhBNP）总结作为急性失代偿心力衰竭患者的辅助治疗改善血液动力学、呼吸困难和全身症状安全性良好，不引起肾功能恶化，可能发生低血压无证据降低死亡率重组人脑利钠肽(rhBNP）总结作为急性失代偿心力衰竭患者的二、内皮素受体阻滞剂 Tezosentan非选择性内皮素-1受体拮抗剂短作用静脉制剂VERITAS试验（The Value of Endothelin Receptor Inhibition with Tezose

10、ntan in Acute Heart Failure Studies) (多国150个中心1260例急性心衰） (2003年)： 与安慰剂比较，Tezosentan并不改善急性心衰症状和预后（心衰恶化和死亡率），提前终止试验二、内皮素受体阻滞剂 Tezosent三、托伐普坦（Tolvaptan）口服非肽类选择性抗利尿激素V2受体拮抗剂分子式：C26H25ClN2O3 分子量：448.94 剂型：片剂 规格：15mg/片 三、托伐普坦（Tolvaptan）口服非肽类选择性抗利尿激素托伐普坦的研发现状托伐普坦由日本大塚制药株式会社开发 ,目前在国内外均没有上市。托伐普坦在美国已经完成低钠血症和心

11、衰治疗的3期临床试验，并于07年10月提交了FDA ，预计08年8月获得审评结果。在日本托伐普坦正在开发心源性水肿和肝性水肿适应症，目前已经开展到3期临床试验。托伐普坦在中国已完成1期临床试验 ， 正在进行2期临床试验 。 托伐普坦的研发现状托伐普坦由日本大塚制药株式会社开发 ,目前选择性的拮抗V2受体活性是AVP的1.8 倍不具有内源性激动作用显示强力的水利尿作用多次给药也显示稳定的水利尿作用尿中电解质排泄少或不增加不激活肾素血管紧张素醛固酮系统或交感神经系统显示同正常狗同样的水利尿作用体外受体结合试验正常動物的经口给药心衰模型狗的経口给药作用机制选择性的拮抗V2受体显示强力的水利尿作用显示

12、同正常狗同样的水吸收、分布、代谢、排泄（ADME）吸收、分布：tmax：14小时，血浆蛋白结合率 98.0%（主要为白蛋白、a1-酸性糖蛋白）代谢、排泄：主要通过CYP3A4代谢血浆中检出的代谢产物的药理活性很小托伐普坦的平均半衰期为320小时，主要代谢产物DM-4103的半衰期约180小时尿中原型药物的排泄不到1%40代谢产物从尿中排泄吸收、分布、代谢、排泄（ADME）吸收、分布：在国外进行的主要临床试验研究97-252(心源性水肿)ACTIV(重症心衰)VICTOR (阳性对照)VITAL(长期给药)EVEREST(Mortalitytrial)3600例SALT-1SALT-2心衰低钠血

13、症Phase IIIPhase IIEfficacy of Vasopressin antagonism in hEart failuRE: outcome Study with Tolvaptan 在国外进行的主要临床试验研究97-252(心源性水肿)EV托伐普坦ACTIV-CHF试验Tolvaptan 30mg/d 60mg/d 90mg/d 安慰剂 (n=78) (n=84) ( n=77) (n=80)第1天体重 1.80 2.10 2.05 0.60下降（kg) (0.002) (0.002) (0.009) 出院时体重 3.30 2.80 3.20 1.90下降（kg) (0.00

14、6) (0.002) (0.006) 尿量（1天） 4056.2 4175.2 4127.3 2296.5 (ml) (0.02) (0.001) (0.001) ( ) 与安慰剂比较P值 多中心、双盲、随机、安慰剂对照2期临床试验，N=319例心衰加重住院患者， 在心衰标准治疗基础上加用托伐普坦，分为4组（不同剂量组和安慰剂组） 结果：体重下降，尿量增加，低钠血症患者血钠恢复正常。 住院期间死亡率和心衰恶化与安慰剂比较无差异。托伐普坦ACTIV-CHF试验Tolvaptan 托伐普坦ACTIV-CHF试验体重下降（Kg）尿量（L）*#&*:、#、&：各组分别与安慰组比较 p值均有统计学差异托

15、伐普坦ACTIV-CHF试验体重下降（Kg）尿量（L）*托伐普坦ACTIV-CHF试验Tolvaptan 30mg/d 60mg/d 90mg/d 安慰剂住院死亡 0 1.1% 0 2.5%心衰恶化 29 43 27 30 住院期间死亡率和心衰恶化与安慰剂比较无差异托伐普坦ACTIV-CHF试验Tolvaptan 3托伐普坦ACTIV-CHF试验小结急性心衰患者在心衰标准治疗基础上加用托伐普坦迅速降低体重， 并维持整个住院期间 小剂量和大剂量托伐普坦同样有效 合并低钠血症患者经托伐普坦治疗血钠恢复正常 .托伐普坦不引起心衰恶化 托伐普坦不引起低血压，低血钾和BUN、肌酐升高严重心衰伴低钠血症或

16、肾功能不全患者从托伐普坦中获益更大托伐普坦ACTIV-CHF试验小结急性心衰患者在心衰标准治疗托伐普坦EVEREST试验长期预后研究： 多中心、随机、双盲、安慰剂对照来自北美、南美和欧洲359个中心4133例心衰住院患者入院48h内在心衰标准治疗基础上随机接受托伐普坦30mg/d或安慰剂，治疗至少60天结果： 全因死亡和心血管死亡或心衰住院，托伐普坦和安慰剂无差异， 托伐普坦组第1天体重显著下降，呼吸困难改善，第7天水肿显著改 善，血钠低恢复血钠水平短期疗效试验：评价是否改善住院期间HF症状和体征试验A (n=2048),试验B (n=2085), HF住院患者，托伐普坦30mg/d vs 安

17、慰剂结果：第1、第7天体重下降，水肿改善，呼吸困难改善安全性好，无明显不良反应，不影响血压、心率和电解质托伐普坦EVEREST试验长期预后研究： 多中心、随机、双盲托伐普坦小结血管加压素受体拮抗剂托伐普坦治疗心衰有显著的短期疗效，但不改善长期预后能恢复心衰伴低钠血症患者的血钠水平安全性好，主要不良反应为口渴，不影响血压、心率、电解质，不损害肾功能适用于心衰合并低钠患者，可用于水肿、低钠、肾功能不全的心衰患者托伐普坦小结血管加压素受体拮抗剂托伐普坦治疗心衰有显著的短期 四、左西孟旦(levosimendan)钙增敏剂和K-ATP通道开放剂，既有正性肌力和扩血管双重功能不增加心肌cAMP浓度，不增

18、加心肌细胞钙浓度，而是增加心肌肌丝钙反应性ATP依赖性K通道开放作用使血管扩张 四、左西孟旦(levosimendan)钙增敏剂和K-AT抗心衰新药研究进展课件左西孟旦药代动力学静脉注射后自身半衰期1小时，活性代谢产物的清除半衰期75-80小时，结束静脉用药后活性代谢产物的血浆达峰时间为2天静滴左西孟旦24小时后，其作用可持续7-9天左西孟旦药代动力学静脉注射后自身半衰期1小时，活性代谢产物的左西孟旦药临床试验LIDO试验（Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low

19、-output heart failure)CASINO试验（Calcium Sensitizer or Inotrope or None in Low-Output HF study)REVIVE试验（The Randomized multicenter Evavluation of IntraVenous levosimendan Efficacy vs Placebo in the short-term treatment of decompensated HF)SURVIVE试验（The SURVival of patients with HF in Need of IntraVEno

20、us Inotropic Support)左西孟旦药临床试验LIDO试验（Efficacy and sLIDO：双盲双模拟，左西孟旦 vs dobutamine, 严重低心排心衰患者203例，主要终点：静滴结束时CO增加30，PCWP下降25的患者百分数LIDO短期血液动力学疗效LIDO：双盲双模拟，左西孟旦 vs dobutamine, LIDO 30天和180天生存曲线 LIDO 30天和180天生存曲线CASINO：299例失代偿低心排心衰患者，左西孟旦 vs 多巴酚丁胺 vs 安慰剂 主要终点：死亡、因心衰恶化再住院的联合终点 试验进行到6个月，左西孟旦生存显著获益，停止试验CASIN

21、O：299例失代偿低心排心衰患者，左西孟旦 vs REVIVE I 试验：24h和第5天心衰改善左西孟旦优于安慰剂， 无改变和恶化也优于安慰剂 血浆BNP和Cr与安慰剂比较显著下降(n=100)REVIVE I 试验：24h和第5天心衰改善左西孟旦优于安左西孟旦REVIVE 2试验 左西孟旦 安慰剂 低血压 49.2% 35.5% 头痛 29.4% 14.6% VT 24.1% 16.9% 室早 7.4% 0.2% AF 8.4% 0.2% 早期死亡率 15.1% 11.6% 心衰患者 n=600 左西孟旦 vs 安慰剂 主要终点：5天的心衰症状改善，死亡和心衰恶化 结果: 5天心衰症状改善左

22、西孟旦优于安慰剂组，31天、90天生存两组无差异， 早期左西孟旦死亡增加左西孟旦REVIVE 2试验 左西孟旦SURVIVE试验死亡率 左西孟旦 多巴酚丁胺 P HR180天 26% 28% 0.401 0.91 (0.741.13)5天 4 6 0.72 (0.441.16) 31天 12 14 0.85 (0.631.15) SURVIVE试验 左西孟旦第1个以死亡为终点的试验（前瞻、双盲、随机） 严重失代偿心衰患者 n=1327, 左西孟旦 VS 多巴酚丁胺 主要终点：180天死亡率既往有过心衰的患者，5天死亡率左西孟旦低于多巴酚丁胺 HR=0.58 (0.331.01)不良反应：低血压

23、、心衰、AF、VT、肾不良事件两组无差异左西孟旦SURVIVE试验死亡率 左西孟旦 左西孟旦SURVIVE试验死亡率（%）左西孟旦组与多巴酚丁胺组比较无统计学差异P=0.401左西孟旦SURVIVE试验死亡率（%）左西孟旦组与多巴酚丁胺左西孟旦小结左西孟旦已用于治疗3000多例心衰患者，欧洲心衰指南建议左西孟旦可用于继发于心肌收缩功能障碍的低排心衰患者（IIa, B)正性肌力和扩血管双重作用，钙增敏正性肌力作用，不增加死亡率用于低心排，左室充盈压高的失代偿心衰，改善血液动力学和症状，更适用于缺血性心脏病和使用阻滞剂的患者推荐剂量：12-24g/kg IV (10min) 0.1-0.2 g/k

24、g /min 静脉滴注 24h 适于严重失代偿心衰患者短期用药 治疗效果：CO增加，PCWP和全身阻力下降不良反应：低血压、头痛、头晕、恶心 左西孟旦小结左西孟旦已用于治疗3000多例心衰患者，欧洲心衰五、肾素抑制剂（阿利吉仑，Aliskiren)Kim et al Pharmacological Reviews 2000;52:1134血管紧张素原血管紧张素I血管紧张素IIACE抑制剂ACE ARB信号级联反应基因表达心脏病血管疾病肾病AT1AT2肾素?缓激肽失活片段可变途径血管紧张素II众所周知的致病作用肾素抑制剂五、肾素抑制剂（阿利吉仑，Aliskiren)Kim et 肾素抑制剂（阿利

25、吉仑，Aliskiren)口服肾素抑制剂，抑制肾素活性，降低平均动脉压，血浆肾素浓度升高，血浆肾素活性测定降低不影响缓激肽代谢药代动力学： 达峰时间：3-5h 半衰期：25h 排泄：粪便89，尿10 与阿替洛尔、甲氰咪胍、洛伐他汀、华法令无药物相互作用不良反应：腹泻、头痛、鼻炎、咽炎07年3月美国FDA已批准阿利吉仑在美国上市，07年8月获欧洲批准，但目前还没有治疗心衰的适应症肾素抑制剂（阿利吉仑，Aliskiren)口服肾素抑制剂，抑肾素抑制剂阿利吉仑 ALOFT试验ALOFT (The Aliskiren Observation of heart Failure Treatment) 07

26、年9月欧洲ESC会上公布评价治疗高血压合并 HF患者的疗效和安全性n=280 心衰标准治疗基础上口服阿利吉仑150mg/d或安慰剂（12周）结果：血浆BNP水平下降 阿利吉仑组下降 61pg/ml 安慰剂组 下降 12pg/ml 阿利吉仑血浆BNP水平下降是安慰剂组的5倍 （P=0.016) 肾素抑制剂阿利吉仑 ALOFT试验ALOFT (The Al肾素抑制剂阿利吉仑 ALOFT试验pg/mlP=0.016肾素抑制剂阿利吉仑 ALOFT试验pg/mlP=0.016六、他汀类药物他汀类药物在心衰患者中的治疗作用缺乏大规模前瞻性临床研究前瞻性心衰研究的荟萃分析认为他汀类药物显著改善心衰患者的死亡

27、危险 荟萃分析：CIBIS II, ELITE II, PRAISE, SCD-HeFT, Val-HeFT （n= 88813例） 结果：他汀类降低心衰患者死亡危险28（缺血性和非缺血性心衰获 益相似） 不足之处： （1）回顾性分析，患者基线特征不同 （2）治疗非随机化，基础治疗不同 （3）随诊时间不一 （4）他汀类种类和剂量不同需要大规模前瞻性、随机、安慰剂对照的他汀类治疗心衰的预后研究六、他汀类药物他汀类药物在心衰患者中的治疗作用缺乏大规模前瞻他汀类药物心衰预后研究CORONA (The Controlled Rosuvastatin Multinational Trial in heart failure) 结果已在07年11月美国AHA会上公布GISSI-HF (Gruppo Italiano Per lo Studio della Sopravvivenza