贝伐珠单抗-从基础到临床课件

1、贝伐珠单抗在CRC中的应用 从基础到临床传统抗肿瘤药物的治疗理念烷化剂、铂类：结合各个阶段的DNA使之失活抗癌抗生素：来自微生物，结合DNA、自由基、金属离子结合、膜结合等传统抗肿瘤药物的治疗理念抗细胞增殖作用植物类：干扰微管系统导致细胞分裂增殖受阻抗代谢药：干扰核酸/蛋白质的合成/代谢抗增殖药物的局限性抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压，药物递送残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长除抗细胞增殖药物治疗外，肿瘤治疗的另一重要环节是针对肿瘤微环境，抑制肿瘤血管生成肿瘤微环境中的血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素 肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过

2、2mm3，处于静息期 肿瘤细胞分泌大量VEGF，促使供应肿瘤的血管生成 拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移微环境（血管生成）对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用什么是VEGF？ VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子*Predominant molecular species抑制VEGF及其受体的策略VEGFVEGF 受体-2正离子通道通透性抑制 VEGF的抗体(e.g. 安维汀)抑制VEGF受体的抗体可溶性VEGF受体(VEGF-TRAP)抑制VEGF受体的小分子 (TKIs)(e.g. PTK-787) P PP P P PP P

3、P PP P 迁移，通透性，DNA形成，生存淋巴血管形成血管形成包括：减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGF受体的信号系统安维汀首个抗血管生成药物重组、人源化单克隆抗VEGF抗体1Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:45939安维汀：抑制VEGF产生的3个效应在临床前模型中VEGF抑制剂治疗1天: 腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡1,3,4*抑制VEGF可导致现存微血管结构退化（A） 治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成 （B） 治疗1天后，腔管关闭，部分血管血流减少1Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005 2

4、Reproduced with permission of Cancer Research from Tong et al. 2004;64:3731-3736; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc.3Inai, et al. Am J Pathol 2004; 4Erber, et al. FASEB J 2004 抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化 （A）中清楚可见的内皮芽生在VEGF抑制之后消失（B）。此外，正常化血管系统的周皮细胞覆盖显著增加。在未经治疗的肿瘤血管系统表面可见大量的内皮细胞开窗（C

5、）。 在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高，导致传统抗肿瘤治疗疗效受限。VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统的细胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状更加规则安维汀作用于微环境抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压，药物递送残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长 肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供给安维汀 存活血管的正常化血浆渗漏组织间压药物递送抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞化疗联合安维汀1 1 2肿瘤治疗的新理念肿瘤治疗新策略肿瘤治疗的新策略是从全局出发，不仅针对肿瘤细胞

6、，更要针对肿瘤微环境，尤其是肿瘤血管生成，全方位地打击肿瘤，最大限度地控制和杀灭肿瘤。这种Anti-angiogenesis联合抗细胞增殖的策略（简称 A+策略）已在国际上成为肿瘤治疗的新核心策略结直肠癌中VEGF过度表达在腺瘤以及不同Dukes分期的腺癌中，VEGF-A及VEGFR-2的表达均持续高表达，贯穿整个肿瘤的发展过程。VEGF-A的表达更与肿瘤体积相关肿瘤远处组织中VEGF-A的表达提高，可能促进之后的肿瘤扩散Hanrahan V, Currie MJ, Gunningham SP, et al. J Pathol 2003; 200: 183194肿瘤血管生成与结直肠癌患者预后不

7、良相关在结直肠癌中，血管生成活跃使生存率降低Sternfeld T, Foss HD, Kruschewski M, Runkel N. Int J Colorectal Dis.1999;14:272-276.Chen CN, Cheng YN, Liang JN, et al. Cancer Res. 2000;60:2892-2897.结直肠癌抗VEGF治疗效应：肿瘤血管退化一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度 (p0.05)Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):1457, 2004每视野血管数患者1234620161

8、2840治疗前第12天结直肠癌抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化：组织间压(IFP)从15.4 降至4.8mm Hg（p0.01）IFP, mm Hg患者-22610141822263034567891011治疗前第12天Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):1457, 2004结直肠癌抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化存活血管正常化：利于化疗药物分布安维汀治疗后，肿瘤内CPT-11浓度增加了 46%. Wildiers H et al. Br J Cancer. 2003;88:1979-1986.V

9、EGFR-2VEGFR-1PPPPPPPP内皮细胞Ribozymes(angiozyme) VEGFR 抗体(IMC-2C7)可溶性 VEGF 受体(VEGF-Trap)VEGFVEGF抗体 (bevacizumab)小分子VEGFR抑制剂 (阿帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼等)VEGF途径的靶向药物MonthsMonthsProportion surviving0.2200103000.81.00.40.6Median OSIFL + Placebo IFL + 安维汀0.20102000.81.00.40.6Proportion progression-freeHR=0.54 (95% CI:

10、 0.450.66) p0.001IFL + PlaceboIFL + 安维汀6.210.6HR=0.66 (95% CI: 0.540.81) p27.7 HR=0.58(95% CI: 0.340.99)HR=0.69(95% CI: 0.371.3)不论K-RAS状态，安维汀均有OS的获益Ince et al. JNCI 20050 5 10 15 20 25MonthsMonths0 5 10 15 2025301.00.80.60.40.20Proportion surviving1.00.80.60.40.20Proportion survivingp=0.25p=0.04 IFL

11、 + 安维汀 IFL + placeboK-Ras mutant (n=78, 34/44)K-Ras wild-type (n=152, 67/85)K-Ras wild-typep=0.006K-Ras mutantp=0.8不同KRAS状态的缓解率60374341Response rate (%)706050403020100IFL + 安维汀IFL + placebon = 230Hurwitz et al. oncologist 2009OS亚组分析Subjects randomised to arms 1 and 2 IFL + placebo IFL + 安维汀 Baseline

12、 characteristic Total (n) n Median (months) n Median (months) Hazard ratio 95% CI All subjects 813 411 15.61 402 20.34 0.67 0.550.82 ECOG performance status 0 1 461 352 227 184 17.87 12.12 234 168 24.18 14.92 0.66 0.69 0.490.88 0.530.90 Number of metastatic disease sites 1 1 306 507 159 252 17.94 14

13、.59 147 255 20.50 19.91 0.75 0.62 0.531.04 0.480.80 Sex Female Male 328 485 163 248 15.70 15.44 165 237 18.66 21.22 0.73 0.64 0.540.99 0.490.83 Age (years) 40 4064 65 35 507 273 17 253 142 15.61 15.80 14.92 18 254 130 22.83 19.61 24.15 0.50 0.71 0.61 0.191.30 0.550.92 0.430.87 0.20.5125Hazard ratioI

14、nce et al. JNCI 2005安全性概况*p0.01，与安慰剂相比 Hurwitz et al. NEJM 2004患者（%） IFL+安慰剂 IFL+安维汀 （n=397） （n=393）任何3/4级事件 70.4 84.9*导致研究中止的事件 7.1 8.4导致死亡的事件 2.8 2.660天死亡率 4.9 3.0安维汀安全性良好*p0.05Hurwitz, et al. NEJM 2004 患者 (%) IFL + 安慰剂 (n=397) IFL + 安维汀 (n=393) 出血 3/4级 2.5 3.1 任何血栓栓塞事件 动脉 静脉 16.2 1.0 15.2 19.4 3.

15、3 16.1 深静脉炎 3级 6.3 8.9 肺部栓塞 4级 5.1 3.6 任何高血压 3级 8.3 2.3 22.4* 11.0* 任何蛋白尿 2级 3级 21.7 5.8 0.8 26.5 3.1 0.8 研究结论AVF2107g是安维汀第一个III期临床研究，基于该研究结果，FDA批 准其用于转移性结直肠癌治疗，这是美国第一个获得批准上市的抗肿 瘤血管生成药物安维汀（5mg/kg，1次/2周）联合IFL的一线化疗方案可显著改善转移 性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期无论KARS状态，患者均有临床获益安维汀安全性良好，不会加重化疗的毒性高血压是最常见的不良反应，胃肠道穿孔少见安维汀m

16、CRC一线治疗：NO16966研究主要研究终点安维汀联合XELOX/FOLFOX4 的无进展生存期优于 XELOX/FOLFOX4Saltz, et al. ASCO 2007最初为2组开放标记研究XELOX +安慰剂 n=350FOLFOX4 +安慰剂 n=351XELOX + 安维汀n=350FOLFOX4 + 安维汀n=349XELOX n=317FOLFOX4 n=317当安维汀III期数据公布后，方案修改为 2x2 安慰剂对照研究2003年6月 2004年5月 2004年2月 2005年2月持续治疗患者PFS更优Saltz, et al. JCO 20089.48.0PFS esti

17、mateXELOX/FOLFOX4 + 安维汀513 eventsXELOX/FOLFOX4 + placebo547 events 7.910.4XELOX/FOLFOX4 + 安维汀264 eventsXELOX/FOLFOX4 + placebo368 events PFS GeneralPrimary endpointPFS on-treatmentSecondary endpointMonthsHR=0.83p=0.0023HR=0.63 p0.0001Months05101520051015201.0 0.8 0.6 0.4 0.2 01.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 F

18、OLFOX4 or XELOX + placeboFOLFOX4 or XELOX + 安维汀On treatment: HR=0.63 (97.5% CI 0.520.75, p0.0001)Saltz, et al. JCO 2008PFS（总体和持续治疗患者） 051015201.00.80.60.40.20Probability of being progression-freeProgression-free survival (months)General: HR=0.83 (97.5% CI 0.720.95, p=0.0023)安维汀安全性良好3/4级不良事件FOLFOX4/X

19、ELOX +安慰剂(n=675) (%)FOLFOX4/XELOX +安维汀(n=694) (%)任何 3/4级不良事件7580胃肠道穿孔 1 1出血 1 2动脉血栓栓塞事件 1 2高血压 1 4蛋白尿 1伤口愈合并发症 1 1因不良事件导致停药2131各种原因造成的60天内死亡率 1.6 2末次给药后28天内与治疗有关的死亡率 1.5 2Saltz, et al. JCO 2008研究结论 NO16966达到主要研究终点：安维汀联合以奥沙利铂为基础的化 疗方案可显著改善无进展生存期 维持安维汀治疗至疾病进展可显示最佳疗效，但即便安维汀与化疗 联合应用至6个月,也显示有统计学差异的PFS获益

20、安维汀安全性特征与既往研究所报道的一致，胃肠道穿孔少见安维汀mCRC二线治疗：E3200 研究Giantonio, et al. JCO 2007曾接受过治疗的转移性结直肠癌患者(n=829)疾病进展疾病进展疾病进展FOLFOX4 (n=291)安维汀 单药治疗10mg/kg q2w (n=243)FOLFOX4 + 安维汀 10mg/kg q2w (n=286)* 2003年2月停止入组（中期分析结果显示与含化疗组相比生存更差）主要研究终点: overall survival次要研究终点: overall response rate安维汀组显著延长总生存期中位生存时间患者人数A: FOLFO

21、X4 + 安维汀28612.9 B: FOLFOX429110.8C: 安维汀24310.2Giantonio, et al. JCO 2007患者的生存比例1.00.80.60.40.20月0369121518212427303336HR=0.75A vs B: p=0.001110.212.910.8A: FOLFOX4 + 安维汀C: 安维汀B: FOLFOX4安维汀组显著延长无进展生存期Giantonio, et al. JCO 2007无疾病进展的患者比例1.00.80.60.40.20月02468101214161820222426HR=0.61A vs B: p0.00012.7

22、7.34.7A: FOLFOX4 + 安维汀C: 安维汀B: FOLFOX4中位生存时间人数A: FOLFOX4 + 安维汀2807.3 B: FOLFOX42794.7C: 安维汀2372.7安维汀联合FOLFOX4显著提高缓解率Giantonio, et al. JCO 2007* FOLFOX4 + 安维汀 与 FOLFOX4相比: p0.0001 FOLFOX4(n=271) FOLFOX4 +安维汀(n=271) 安维汀(n=230) 客观缓解 (%)*8.622.73.3完全缓解 (%)0.71.7 0部分缓解 (%)7.921.03.3 安维汀安全性良好FOLFOX4(n=285

23、)FOLFOX4 + 安维汀(n=287)p 值安维汀(n=234)不良事件(%)3级4级3级4级3级4级高血压1.40.4 5.21.00.0087.30出血0.40 3.10.30.0112.10呕吐2.80.4 8.71.40.0014.70蛋白尿000.700.5000神经病变8.80.4160.30.0110.40.4胃肠道穿孔011.3血栓栓塞1.11.4 3.10.30.6200.4心肌缺血00.4 0.30.30.62*00脑血管缺血00 0.3000.4Giantonio, et al. JCO 2007*包括心肌缺血与脑血管缺血研究结论 与单用FOLFOX4相比，安维汀联合

24、FOLFOX-4可以使已接受过治疗的转移性结直肠癌患者：总生存期和无进展总生存期显著延长客观缓解率显著提高 该研究结果支持安维汀联合FOLFOX4成为转移性结直肠癌的二线方案 中国注册研究：ARTIST (BO20696)Previously untreated mCRC(n=214)mIFL(n=72)BV+mIFL(n=142)PDPDmIFL: 伊立替康，125mg/m2，静脉滴注90分钟； 亚叶酸，20mg/m2，静脉推注12分钟 5-FU，500mg/m2，静脉滴注68小时 qw4，每6周重复患者接受方案治疗直至出现疾病进展/死亡或不可耐受毒性反应BV: 安维汀，5mg/kg，静脉滴注，q2w多中心、2:1随机对照、开放性临床研究主要疗效终点：6个月无进展生存率mIFL N=64n(%)BV+mIFL N=139n(%)随机分组 6 个月内未出现疾病进展或死亡的患者16876 个月无进展生存率（%）25.062.695% CI14.435.654.570.6p 值（ Pearson 卡方检验）0.001次要疗效终点：总