抗菌药物的合理应用(2)课件

1、 抗菌药物的合理应用(2) 泸医附院感染科 钟利 主任医师 医学博士抗菌药物的应用现状耐药菌及耐药机制抗菌药物的合理应用原则抗菌药物占全部药物份额 上海：超过总量的1/4，头孢菌素50% 世界：抗菌药物仅占2 销售额前10位药物 上海：有4种抗菌药物，排名1、2、4、5 世界：没有抗菌药物中国 138克/人/年美国人的10倍中国人买抗菌药物容易 美国人买枪容易美国 20 %英国 22 %中国 50 %三级 70% 二级80% 一级90% 感 染 控 制2004抗菌药物临床应用指导原则2009卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知- 卫生保健机构内环境感染控制指南 -2003美国(

2、CDC) 中国抗菌药物滥用的根本原因制度缺陷监管不力以严格控制类切口手术预防用药为重点，进一步加强围 手术期抗菌药物预防性应用的管理严格控制氟喹诺酮类药物临床应用严格执行抗菌药物分级管理制度加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作，建立抗菌药物临床 应用预警机制 天然耐药菌 支衣原体 立克次体 : 作用于细胞壁药物 肺炎链球菌: 氨基糖苷类 肠球菌属: 头孢菌素类 李斯特菌: 头孢菌素类 沙门菌、志贺菌： 氨基糖苷类、1，2代头孢 嗜麦芽窄食单胞菌： 碳青霉烯类中国CHINET细菌耐药性监测结果（2005）分离株数：22774 G+ 33.1% G- 66.9%大肠埃希菌产ESBLs检出率为38.

3、9（2057）肺炎克雷伯菌产ESBLs检出率为39.1（1370）MRSA检出率为69（5293）MRCNS检出率为82（7495）PRSP检出率为61中国感染与化疗杂志2006,6(5):289耐药机制1）灭活酶或钝化酶的产生：-内酰胺酶2）作用靶位改变3）改变细菌细胞膜的通透性4）主动外排作用5）形成细菌生物被膜细菌耐药机制形成生物被膜BIOFILM生物被膜是细菌在自然界存在的主要形式。美国CDC的研究表明，约65的感染性疾病与细菌生物被膜有关。随着各种侵入性医疗器械的广泛应用，由细菌生物被膜造成的难治性感染已被临床广泛关注。 1987年Pro.Costerton首先提出了生物被膜理论。

4、细菌生物被膜是指附着在有生命或无生命物体表面的由细菌自身产生的胞外多聚基质包裹的菌细胞结构群体，它是细菌的一种具有自我保护性的生长模式。 细菌生物被膜成熟生物被膜的特点高度有组织的结构，具有不均质性由塔状或蘑菇状微菌落组成，其余空间被网状分布的胞外多聚基质所占据。较浮游状态细菌对抗生素的敏感性降低101000倍。尚无特效药物目前发现小剂量的大环内酯类抗菌药物对铜绿假单胞菌生物被膜感染有一定效果耐药性模式交叉耐药（Cross drug resistance CDR） 对作用机制相同的抗菌药物同时耐药 多重耐药（Multi-drug resistance，MDR） 对作用机制不同的抗菌药物同时耐药

5、泛耐药 （Pan drug resistance PDR） 对临床常用药物基本耐药抗生素后时代超级耐药菌新药开发困难安全有效经济合理应用耐药性 药物相关 疾病 医疗费用 增加不合理应用是否具有应用或预防应用抗菌药物的指征 是细菌感染吗？治疗 预防无细菌感染并发症的病毒感染不明原因的发热特殊病原体新生儿眼炎实验中不慎感染：布鲁杆菌 鼠疫杆菌复发性中耳炎 肝硬化腹水 菌尿症(孕妇、婴幼儿、老年)外科预防用药适应症手术野有显著污染手术范围大、时间长、污染机会大异物植入手术手术涉及重要器官：眼科手术（局部用药预防） 脑外科手术高龄或免疫缺陷患者外科预防用药的意义手术患者抗生素使用率达96-1O0%抗生

6、素使用时间延长、联合用药种类增加，切口感染率也增高或并未减少术后用抗生素的比不用的发生感染的几率高术前用药效果好术前0.5-2小时内，或麻醉开始时首次给药；手术时间超过3小时或失血量大于1500ml，术中可给予第二剂；总预防用药时间一般不超过24小时，个别情况可延长至48小时。保证切口周围血管和组织内有较高的药物浓度常规用法颅脑手术第一、二代头孢菌素；头孢曲松颈部外科（含甲状腺）手术第一代头孢菌素经口咽部粘膜切口的大手术第一代头孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手术第一代头孢菌素周围血管外科手术 第一、二代头孢菌素腹外疝手术第一代头孢菌素胃十二指肠手术第一、二代头孢菌素阑尾手术第二代头孢菌素或头孢噻肟；

7、可加用甲硝唑结、直肠手术第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；可加用甲硝唑肝胆系统手术第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松或头孢哌 酮或头孢哌酮/舒巴坦胸外科手术(食管、肺)第一、二代头孢菌素，头孢曲松心脏大血管手术第一、二代头孢菌素泌尿外科手术第一、二代头孢菌素，环丙沙星一般骨科手术第一代头孢菌素应用人工植入物的骨科手术 第一、二代头孢菌素，头孢曲松 (骨折内固定术、脊柱融合术、关节置换术) 万古霉素妇科手术第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道时 可加用甲硝唑剖宫产第一代头孢菌素（结扎脐带后给药）是否采集了标本，进行了细菌学检查诊 断监 测感染部位临床资料 休克等涂片结果最可

8、能是什么细菌感染葡萄球菌属： 皮肤软组织、血流感染 心内膜炎、肺炎、脑膜炎、食物中毒 链球菌属 ：蜂窝织炎、猩红热、扁桃体炎 产褥热、血流感染、肺炎；脑膜炎 心内膜炎；新生儿脑膜炎肠球菌属：尿路感染、腹腔感染 血流感染、心内膜炎革兰氏阳性球菌埃希菌属：尿路感染 、胆道感染、血流感染 腹膜炎、脑膜炎 、肺炎 克雷伯菌属：肺炎、血流感染、尿路感染、 脑膜炎 假单胞菌属：尿路感染、烧伤创面及褥疮感染、 血流感染、肺部感染、脑膜炎 如果有几种抗菌药物选择，何种最佳2005年 目前常用的有133种链球菌 青霉素类 大环内酯类 青霉素庆大霉素 头孢唑啉氨基糖苷（心内膜炎）万古霉素 新青霉素庆大霉素 一或二

9、代头孢菌素氨基糖苷类 利福霉素 氟喹诺酮类:莫西沙星 万古霉素 葡萄球菌耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)糖肽类：万古霉素、替考拉林氟喹诺酮类：联合 莫西沙星氨基糖苷类：联合利福霉素类（rifomycin）：联合其它：链阳霉素、恶唑烷酮类 革兰氏阴性杆菌感染半合成青霉素三、四代头孢菌素氟喹诺酮类氨基糖苷类碳青霉烯类铜 绿 假 单 胞 菌抗铜绿假单胞菌青霉素三代（哌酮、他啶）及四代头孢菌素碳青霉烯类carbopenems氟喹诺酮类氨基糖苷类超广谱-内酰胺酶（ESBLs） Extended-Spectrum Beta-Lactamases肺克、肠杆菌，质粒介导对所有三代头孢菌素耐药，可被棒酸抑制治疗：

10、泰能，喹诺酮类，氨基糖苷类（不宜单用），酶抑制剂加三代头孢菌素（或哌拉西林）应用碳青霉烯类的注意事项嗜麦芽窄食假单胞、黄杆菌属、衣原体及真菌对其天然耐药，可根据病情同时加用抗真菌药，保护肠道，注意菌群失调胆汁中浓度低，不是胆道感染及胆源性败血症的最佳用药可诱发癫痫抽搐，不用于中枢神经系统感染（美罗培南可）不宜用于 耐甲氧西林的金葡菌感染 耐万古霉素的肠球菌感染 多数社区获得性肺炎 术前预防 亚胺培南 美罗培南应用耐甲氧西林的金葡菌感染肠球菌感染青霉素高度耐药的链球菌艰难梭菌感染副作用耳毒性肾毒性变态反应糖肽类万古霉素替考拉林G 球菌适应症病因未明的严重感染混合感染长期用药有产生耐药可能者减少毒

11、性较大药物的剂量其他：脑膜炎、骨髓炎等是否需要联合应用目前比较肯定的联合用药结核草绿色链球菌及肠球菌心内膜炎耐药铜绿假单胞菌部分MRSA布氏杆菌李斯德菌真菌外科感染：复合外伤 联合用药注意事项相互拮抗毒性作用的叠加患者方面的因素 体质 特殊生理病理状态 老年人 免疫缺陷患者 特殊部位感染副作用副作用毒性反应变态反应二重感染副作用-毒性作用肝脏毒性：四环素、红霉素酯化物、磺胺、抗结核药物、两性霉素B肾毒性：氨基糖苷类、磺胺类、两性霉素B、多粘菌素、万古霉素神经系统：氨基糖苷类、氟喹诺酮类药物副作用-毒性作用心脏:大环内酯类、氟喹诺酮类药物、二性霉素B、万古霉素、氨基糖苷类血液系统：氯霉素胃肠道：

12、化学刺激及菌群失调赫氏反应及类赫氏反应：其他：牙齿大环内酯类的心脏毒性红霉素、螺旋霉素、克拉霉素多见 表现：复极异常，QT间期延长及恶性心律失常（TDP） 下述情况慎用该类药物 原发性QT间期延长、心功能不全 电解质紊乱、药物（A及类抗心律失常药、阿司咪唑、特非那定、西沙比利等）可致获得性QT间期延长的患者 肝肾功能障碍 处理：停药、纠正电解质紊乱及心肝肾功能、阿托品或异丙肾缩短QT间期，利多卡因治疗TDP副作用变态反应过敏性休克药物热皮疹：青霉素类，磺胺常见血清病样反应：型变态反应，青霉素多见血管神经性水肿感光反应潜伏期7-10天多伴皮疹，嗜酸性粒细胞增多应用抗菌药物后，体温下降后又上升应用

13、抗菌药物后，体温较未用前高发热不能用原有感染解释停药后23天退热副作用二重感染多发生在长期应用广谱抗菌药物的基础上病原菌多较耐药部分临床表现隐匿预后较差二重感染的治疗停用广谱抗菌药物：视具体情况定针对新病原菌治疗：尽量用窄谱抗菌药物纠正菌群失调毒性作用的防治熟悉抗菌药物的毒性反应及处理方法慎用毒性较强的抗菌药物，尤其是特殊人群发生轻微毒性反应，停药，严重者应用激素治疗尽量避免腔内或鞘内用药避免有类似副作用的药物联用 妊娠期抗菌药物的应用妊娠早期避免使用妊娠后期避免使用全程避免使用谨慎使用全程安全TMP甲硝唑乙胺嘧啶利福平金刚烷胺氯霉素四环素红霉素酯化物氨基糖苷类氟喹诺酮类万古霉素磺胺氨基糖苷类

14、异烟肼氟康唑万古霉素内酰胺类磷霉素大环内酯类 妊娠期全程安全 内酰胺类 磷霉素 大环内酯类肝功能不全者抗菌药物的应用正常剂量使用：氨基糖苷类、糖肽类、部分青霉素及部分头孢霉素严重肝病时需减量使用：头孢哌酮、噻肟、曲松氟喹诺酮类,大环内酯类、林可霉素类避免应用：异烟肼 利福平 两性霉素B 四环素 磺胺避免应用 异烟肼 利福平 两性霉素B四环素 磺胺肾功能不全者抗菌药物的应用原量使用：大环内酯类、利福平、哌拉西林、头孢哌酮、噻肟、曲松，异烟肼、利福平、两性霉素B，环丙沙星、哌拉西林、苯唑西林减量使用：青霉素、头孢唑林、他啶、唑肟、吡肟、亚安培南、氧氟沙星避免应用：氨基糖苷类、糖肽类避免应用氨基糖苷

15、类 糖肽类老年人感染时抗菌药物的应用避免使用毒性大的药物宜用杀菌剂首选内酰胺类抗生素尽早开始经验性治疗 粒缺强杀菌剂同时纠正免疫缺陷免疫缺陷患者治疗应用口服肌注静脉滴注局部应用 给药的途径方法间隔tid q8h 途径给药剂量重症感染剂量大首剂加倍细菌培养结果回报后，是否需要调整治疗方案有效无效不调整调整疗程体温正常或症状消失3-4天链球菌感染：7-10天败血症脑膜炎：症状消失2周感染性心内膜炎：4-6周以上骨髓炎：4周以上是否具有应用或预防应用抗菌药物的指征用药前是否采集了适当的标本，并进行了细菌学检查最可能是什么细菌感染如果有几种抗菌药物选择，何种最佳是否需要联合用药患者方面的因素给药的途径

16、方法给药的剂量细菌培养结果回报后，是否需要调整治疗方案疗程应用抗菌药物前思考的十个问题谢谢抗菌药物的药代动力学特点治疗药物监测（ therapeutic drug monitoring，TDM）半衰期PAE抗生素后效应（post antibiotic effect）指细菌与抗生素短暂接触后，当药物浓度下降，低于MIC或消除后，细菌生长仍然受到抑制的效应决定给药的间隔根据PK/PD参数选择正确的给药方案分类 代表药物 特点 建议投药方法 时间依赖性 -内酰胺类糖肽类PAE短，杀菌作用主要取决于血药浓度超过致病菌MIC的时间（TMIC)增加给药次数延长点滴时间或持续给药浓度依赖性 氨基苷类喹诺酮类

17、PAE长，杀菌作用主要取决于血药峰浓度的高低剂量集中使用间隔时间延长抗生素根据药代动力学/药效学参数（PK/PD）大致分为时间依赖性与浓度依赖性两类抗菌药物的药代动力学特点 药物的组织分布骨组织：林可霉素类、氟喹诺酮类前列腺：氟喹诺酮类、红霉素类抗菌药物的药代动力学特点 药物的组织分布脑脊液：氯霉素、磺胺类、甲硝唑、氟康唑、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、氧氟沙星*脑脊液：青霉素、哌拉西林、三代头孢（除头孢哌酮）、万古霉素、阿米卡星、环丙沙星20世纪50年代至70年代，是抗生素开发的黄金时期。新上市的抗生素逐年增多，1971年至1975年达到顶峰，5年间共有52种新抗生素问世。1996年至2000年的5年中，只开发出6种新抗生素。2003年全球仅一个新产品达托