肾内科基因组学及个体化用药课件

1、药物基因组学与个体化给药药物基因组学的定义基因多态性与药物作用相关性肾内科常用药物的基因位点解读基因检测注意事项主要内容影响体内药物处置和药效的遗传和非遗传因素“病”的深度特征“药”的高度精准性药物基因组学 ( Pharmacogenomics, PGx) :研究DNA如何影响药物反应= 药理学 + 基因组学, 目标:发现影响药物反应的易感基因根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量改变传统用药模式几个概念约59%的药物不良反应与遗传相关基因多态性和药物作用相关性药物代谢酶相代谢酶CYP2D6、2C19、2C9、3A4、3A5等相代谢酶UDP-葡萄糖醛酸转移酶 N-乙酰转移酶等药物转运体

2、 P-糖蛋白药物靶点（受体等）-肾上腺素受体血管紧张素型受体等人类白血球抗原HLA-B降压药药物分类药物名称相关基因位点参考值基因型疗效副作用利尿剂类氢氯噻嗪呋塞米托拉塞米布美他尼ADD1rs4961GT T/T增强G/T增强G/G正常钙离子拮抗剂维拉帕米CACNA1Crs1051375GAG/G正常G/A正常A/A增强硝苯地平CYP3A5rs776746CTT/T减弱T/C减弱C/C正常受体阻滞剂阿替洛尔CACNA1Crs1051375GA G/G增强G/A正常A/A正常美托洛尔卡维地洛ADRB1rs1801253GCG/G正常G/C 正常C/C增强CYP2D6rs1065852GAG/G正

3、常G/A增强A/A增强药物分类药物名称相关基因位点参考值基因型疗效副作用血管紧张素受体拮抗剂洛沙坦缬沙坦奥美沙坦CYP2C9rs1057910ACA/A正常A/C减弱C/C减弱SLCO1B1rs4149056TCT/T正常T/C增强C/C增强血管紧张素I转化酶抑制剂依那普利福辛普利赖诺普利卡托普利替莫普利ACErs4646994D/D增强正常I/D正常正常I/I正常增强降压药患者，男，65岁，诊断：高血压病药物治疗：硝苯地平缓释片20mg po bid药物SLCO1B1c.521TT (mg/天)SLCO1B1c.521TC(mg/天)SLCO1B1c.521CC(mg/天)正常剂量范围(mg

4、/天)辛伐他汀8040205-80匹伐他汀4211-4阿托伐他汀80402010-80SLCO1B1 521TC基因型与最大用药剂量的关系 他汀类药物的严重不良反应包括肝功能下降和横纹肌溶解症等，携带521C等位基因的患者应用辛伐他汀、西立伐他汀时肌病的发生风险显著增加。为降低他汀类药物严重不良反应的发生风险，建议临床上根据SLCO1B1基因型选择他汀类药物进行治疗。*药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)，国家卫生计生委氯吡格雷CYP2C19基因型图示备注代谢速度中国人频率 (n=200)*1/*1EM强代谢42.4%*1/*2IM中等代谢43.4%*1/*3*2/*2PM弱代谢1

5、4.2%*3/*3*2/*3CYP2C19基因指导氯吡格雷个体化用药个体化用药基因检测分型强代谢者中等代谢者弱代谢者CYP2C19 *1/*1CYP2C19 *1/*2 * 1/*3 CYP2C19 *2/*2 *2/*3 *3/*3 标准剂量增加氯吡格雷剂量或换用替格瑞洛等其他抗血小板药物换药PS：美国FDA强烈建议患者服用氯吡格雷前需检测CYP2C19基因型氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南解读，2015超快代谢型他克莫司代谢相关基因位点他克莫司主要在肝脏和肠粘膜被CYP3A酶系代谢， 其中CYP3A5在他克莫司的代谢中起重要作用，其活性降低可导致他克莫司的血药浓度升高，不良反应

6、增加。CYP3A5*1/*3的酶功能缺失一半，CYP3A5*3/*3的酶功能完全丧失。CPIC指南建议携带CYP3A5*3/*3基因型的患者减少他克莫司的用药剂量，以避免发生药物不良反应。20基于中国人群的他克莫司用药剂量计算公式*：他克莫司稳定剂量= 5.409 2.584*CYP3A5GGa 1.732*CYP3A5GAb +0.279* ABCB1C 1236Tc+0.205*ABCB1G2677Td-0.163*donor typee- 0.149*CCBf - 0.140 * infectiong -0.197* Hypertensionh相关因素：基因型、移植类型、是否合并使用钙通道阻滞剂、是否感染、是否高血压他克莫司*药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)，国家卫生计生委他克莫司HLA-B*5801与别嘌呤醇药物名称检测基因检测结果结果判读药物疗效指导意见别嘌呤醇HLA-B*X/*X阴性产生严重皮肤不良反应的风险正常可正常服用别嘌呤醇*5801/*X阳性产生严重皮肤不良反应的风险显著增加不建议服用，可改用其他药物替代治疗*5801/*5801阳性产生严重皮肤不良反应的风险显著增加不建议服用，可改用其他药物替代治疗别嘌呤醇不同的人群对同一种药