重组蛋白药物的复制课件

1、重组蛋白药物的复制邹君前景、利润-诱人据统计，欧美国家研发一个新药的平均投资是8亿美元，重组蛋白药物的研发相对更加昂贵。当然专利药品的回报同样也是巨大的。所有的欧美制药公司在新药研发方面都不惜重金，高薪聘请世界一流科学家，每年把20%25%的销售利润再投回研发。95%以上的研究项目都是以失败而告终，只有极少数成功的研发项目才会发展成为今天在市场上叱咤风云、一本万利的拳头产品前景、利润-诱人据统计我国复制一个生物药品的投人只需300万500万人民币，不到研发一个新药的千分之一。但是复制药物也不是一个简单的事情。复制生物技术药品的一般流程 生物仿制药形成两大特点的内在原因：比化学药结构复杂，审批严

2、格。化学仿制药是原研药的复制物分子量小，两者一模一样；生物仿制药只是原研药的类似物，无法一样生物药通常都是多肽、蛋白类等，分子量大、结构复杂，无法一模一样，只能是相似产物，所以叫biosimilars。生物制剂不同于传统药物：难以准确复制传统药物：容易精确复制拥有精确的化学分子式和分子结构生物制剂：难以精确复制蛋白质独特的多维结构复杂的作用方式目前无法准确复制作为生物制剂，即使分子式相同，且通过相同的细胞或微生物生产，也可能导致不同的疗效和安全性J Endocrinol Invest. 2008, 31: 479-488.生物制剂结构复杂，复制难度大氨基酸的线性序列氨基酸链的局部折叠，由氢键维

3、持。(如螺旋或折叠)二级结构的球形折叠3维形状多个三级结构联合构成生物制剂拥有独特复杂的4级结构，任何细微变化都将导致复制失败生物制剂为何难以准确复制分子量大复杂的3-维结构在活的生物体内生产，易导致异质性易引起免疫应答生产过程复杂生物活性依赖于生产过程的再重现、车间标准以及保持冷链的完整性难以通过物理化学分析方法和生物分析完全定性其他未知的差异?Crommelin DJA, et al. Int J Pharm 2003;266:3-16.生物仿制药生物原研制剂生产过程中的任何细微变异都会影响药品的完整功能任何小的变异（如温度、细胞培养条件，甚至运输和储存的任何细微变化）都可能会影响：效能（

4、例如生物活性）选择性药代动力学免疫原性效能表达选择性药代动力学杂质 : 任意没有精确重组成目的蛋白的肽段都被称作杂质来自单纯红细胞再生障碍（PRCA）的教训重组人肾红细胞生成素上市10年后发生PRCA的爆发由-重组人肾红细胞生成素（Eprex）诱导抗体（免疫源性）导致的PRCA在美国以外地区的爆发对欧洲生物仿制药监管法规产生了重大影响PRCA的爆发很可能仅是由生产流程中的细微改变引起正常骨髓PRCA骨髓PRCA：单纯红细胞再生障碍Kidney Blood Press Res, 2007, 30:267272.Clin J Am Soc Nephrol, 2008, 3: 174178.免疫原性

5、：生物制剂和生物仿制药最重要的安全问题免疫原性：人体在使用生物技术制剂后产生的抗体反应所有生物技术制剂都存在诱导抗体反应的潜能免疫原性是生物技术制剂特有的安全性问题生物仿制药的免疫原性并不能在临床前试验和非人体试验中被完全预测 Kidney Blood Press Res 2007;30:267272.免疫原性的潜在危害增强或降低生物活性23免疫原性药代动力学改变中和抗体丧失生物活性抑制所有同类产品的疗效严重不良反应全身免疫反应（过敏反应、血清疾病）致命的并发症（PRCA）Kidney Blood Press Res 2007;30:267272.Clin J Am Soc Nephrol,

6、2008, 3: 174178.PRCA：单纯红细胞再生障碍欧洲和澳大利亚药品管理当局 EMEA 和 AU:免疫原性是卫生当局对重组胰岛素生物仿药审批的重点重组胰岛素通过皮下或静脉给药.需要评估其产品/杂质生成特异性抗体的可能性。患者可能的相关免疫应答危险因素目前尚不清楚重组胰岛素生物仿制药需要12个月的免疫原性数据才能进行注册世界卫生组织 WHO : 针对重组胰岛素生物仿制药需要至少6个月的免疫原性评估 其他国家 对生物仿制药的规章制度 胰岛素生物仿制品需要对免疫原性进行评估复制重组蛋白药品存在的问题生物制剂目前不可精确复制生物仿制药的潜在危害免疫原性产生抗体的后果预测蛋白质药物免疫原性的方法产生抗体的后果大多数情况下蛋白药物只能引起很低的结合性抗体，而且这些抗体并无临床后果。有时还能增加蛋白药物的功效，可能由于抗体与药物蛋白结合后可保护蛋白免受细胞内降解。高浓度的抗体无疑会影响治疗性蛋白的疗效。有些蛋白由下免疫原性太强而不能推向市场。 预测蛋白质药物免疫原性的方法有些生物药品的改变对临床的影响和免疫原性可以通过理化特性和