安卓与克赛的差别课件

1、知己知彼，百战不殆安卓临床研究详解知己知彼，百战不殆安卓临床研究详解安卓 简介安卓通过与AT III结合作用于Xa因子，属于间接Xa因子抑制剂。安卓为Xa因子抑制剂，对IIa因子没有作用，因此对接触性血栓无效，不适用于透析、冲管等。鱼精蛋白对安卓无效，目前为止，安卓过量时尚没有药物能够拮抗其作用。安卓为固定规格 (2.5mg/0.5ml)。无论在ACS还是VTE领域，用法均为固定剂量2.5mg/d。对于极端体重、高龄、肾功能不全等患者，缺乏剂量调整。AT：抗凝血酶IIaII纤维蛋白原纤维蛋白凝块外源性途径内源性途径Xa普通肝素依诺肝素磺达肝癸钠普通肝素依诺肝素安卓 简介安卓通过与AT III结

2、合作用于Xa因子，属于间安卓适应症目前在中国获得批准的适应症包括：骨科VTE预防无指征进行紧急（120min）侵入性治疗（PCI）的UA/NSTEMI患者的治疗使用溶栓或初始不接受其它形式再灌注治疗的STEMI患者的治疗安卓的研发史2001：安卓被批准用于骨科大手术后的VTE预防2004：赛诺菲公司将速碧林与安卓打包转让给葛兰素史克2007：安卓被FDA批准用于ACS2008：安卓在中国上市安卓适应症目前在中国获得批准的适应症包括：STEMISTEMIOASIS 6简介The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30 随访率达99.7%溶栓治疗, 直

3、接PCI 或未实施再灌注随机化第一层无普通肝素 使用指征第二层有普通肝素使用指征磺达肝癸钠 s.c. 2.5 mg qd/8天*安慰剂8 天*普通肝素 i.v. 24-48 h磺达肝癸钠s.c. 2.5 mg qd/8天*12,092 STEMI 患者41个国家参加，中国入组1488例患者?N=2822N=2835N=3212N=3216?OASIS 6简介The OASIS-6 Trial Gro与常规治疗相比，安卓显著减少STEMI患者第30天的死亡/再梗塞14%The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30天数累积风险0.00.020.040

4、.060.080.100.12036912151821242730 常规治疗磺达肝癸钠P=0.00814%?对照组为UFH或安慰剂，而实际临床工作中，STEMI患者几乎不可能只使用安慰剂权威指南中，STEMI患者均应接受抗凝治疗与常规治疗相比，安卓显著减少STEMI患者第30天的死亡/再30天时，安卓与普通肝素相比无任何获益在PCI患者中甚至有增加事件的趋势对照组安卓第一层与安慰剂比较396/2835 (14.0%)317/2822 (11.2%)21%第二层与UFH比较281/3216 ( 8.7%)268/3212 ( 8.3%)P=NS普通肝素(1898例)安卓(1890例)PCI患者死

5、亡再梗97例 (5.1%)115例 (6.1%)20% P0.19死亡74例 (3.9%)85例 (4.5%)16% P0.36安卓组导管血栓发生率更高 (0 vs 22; p5g/dl（输血每个单位相当于1g/dl）大出血： 致死性出血、颅内出血、腹膜后出血、眼底出血、需手术干预止血、输血2个单位、Hb下降3g/dl*PCI患者中，对照组为UFH安卓并未降低出血风险在PCI患者中，甚至有增加出血的趋势对正确解读OASIS-6OASIS-6不是安卓与克赛头对头的研究OASIS-6的研究设计中，对照组为UFH或安慰剂，并非常规治疗。与普通肝素相比，安卓无任何获益，且导管内血栓和血管并发症的风险升

6、高。安卓并未减少STEMI患者的出血风险。PCI患者中，安卓不仅无获益，甚至有增加血栓事件和出血的趋势。OASIS-6的原文结论：STEMI患者中，特别是不打算进行PCI治疗的患者中，磺达肝癸钠显著降低死亡和再梗，且不增加出血与卒中。安卓的适应症：溶栓或初始不接受其它形式再灌注治疗的STEMI患者的治疗未获得PCI中的适应症而在实际临床工作中，STEMI患者PCI的比例接近90。正确解读OASIS-6OASIS-6不是安卓与克赛头对头的研克赛在STEMI患者中的优势Extract TIMI-25被高润霖院士夸奖为“设计最严谨的临床研究”Extract TIMI-25的对照组均为根据体重计算剂量

7、的UFH对特殊患者(老年、肾功能不全患者)， Extract TIMI-25进行了剂量调整，充分考虑到真实世界的实际情况主要终点：依诺肝素与普通肝素组相比，30天时死亡/MI的相对风险下降达到17PCI亚组结果：依诺肝素与普通肝素相比，显著降低死亡和心梗再发的风险达23PCI亚组中，依诺肝素不增加出血风险，且显著降低了卒中的发生率克赛在STEMI患者中的优势Extract TIMI-25被UA/NSTEMIUA/NSTEMI追加UFH 100U/kg1. Michelangelo OASIS 5 Steering Committee. Am Heart J 2005;150:1107.e1-.

8、e102. OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 1464-76OASIS-5研究设计根据当地实际情况制定导管/PCI计划 磺达肝癸钠2.5 mg s.c. qd最长8天随机化依诺肝素1 mg/kg s.c. bid2-8 天阿司匹林氯吡格雷GP IIb/IIIa抑制剂 20,078例 UA/NSTEMI 患者41个国家参加，中国入组340例患者不追加用药无GP IIb/IIIa追加UFH 65U/kg不追加用药有GP IIb/IIIa追加5mg追加2.5mg无GP IIb/IIIa追加2.5mg不追加用药有GP IIb/IIIa末次用药6h末次用药6h追加U

9、FH 100U/kg1. Michelangelo O磺达肝癸钠: 5.8% (579 事件)依诺肝素: 5.7% (573 事件)第9天死亡/心肌梗塞/RI 时间事件曲线天累积 风险0.00.010.020.030.040.050.060123456789依诺肝素磺达肝癸钠HR: 1.01 95% CI: 0.90-1.13p=0.007 非劣效主要终点: 死亡/心肌梗塞/RI第9天疗效：磺达肝癸钠不优于依诺肝素OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76磺达肝癸钠: 5.8% (579 事件)第9天死亡/心肌梗塞安全性终点磺达肝癸

10、钠显著降低UA/NSTEMI患者的大出血事件OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76时间（天）累计风险0.00.010.020.030.040123456789风险比 0.53 95% CI 0.45-0.62 P6h末次用药8小时才追加。指南中也推荐为812小时才需追加依诺肝素。 交替使用抗凝药物已经被证实会增加出血危险。（SYNERGY Trial)OASIS-5 依诺肝素组出血增加的原因“PCI术前，最后一0.00.40.81.21.62.002468101214161820Time (hours)1 mg / kg SQ

11、Anti-Xa (IU/ml)Collet et al. Circulation 2001;103:658-663依诺肝素的药代动力学: 稳态“治疗” 剂量间隔 安全导管间隔0.3 mg/kg enox IV Bolus 1.00.00.40.81.21.62.002468101214130天时磺达肝癸钠组的导管内血栓发生率显著高于依诺肝素组磺达肝癸钠增加了PCI患者导管内血栓的风险安卓的适应症：用于无指征进行紧急PCI的UA/NSTEMI患者的治疗30天时磺达肝癸钠组的导管内血栓发生率显著高于依诺肝素组磺达安卓的应对与OASIS-8研究为了弥补OASIS-5研究中导管内血栓的问题，需要采用

12、“PCI术中安卓联合使用UFH”的用药方式，从而进行了FUTURA/OASIS-8研究。OASIS-8研究是在UA/NSTEMI患者中，比较安卓联用高剂量UFH和低剂量UFH，围PCI期出血和血管通路并发症的发生率的研究。OASIS-8的结果不能用于STEMI患者中。OASIS-8只是两种不同剂量UFH的比较，不是安卓与克赛头对头的比较。安卓与克赛的对比，仍只有OASIS-5一个研究的结论。安卓的应对与OASIS-8研究为了弥补OASIS-5研究中导真实世界的应用真实世界的应用大型登记研究的结果National Cardiovascular Data Registry Acute Corona

13、ry Treatment and Intervention Outcomes Network Registry-Get With the Guidelines这项大型临床研究包括了72699例NSTEMI和48943例STEMI患者。“由于磺达肝癸钠的应用太少，这部分患者未纳入统计”STEMI为163例(0.3)，NSTEMI为287例(0.4)登记研究的结果更接近真实世界J Am Coll Cardiol Intv 2010;3:1166 77大型登记研究的结果National Cardiovascul真实世界中，LMWH的出血风险与未抗凝接近，明显低于UFH安卓的疑问：在未使用抗凝药物的患

14、者中，CRUSADE评分最低的组也有2.8的大出血，为何安卓的临床研究只有1.5左右的大出血？临床研究与真实世界应用的脱节真实世界中，LMWH的出血风险与未抗凝接近，明显低于UFH安正确理解指南推荐ACC/AHA指南克赛安卓2009 STEMI/PCI合并指南溶栓治疗IAIBPCI治疗IBIC（联用UFH）IIIC（单用）2011 UA/NSTEMI指南介入治疗IAIB保守治疗IAIBESC指南克赛安卓2008 STEMI指南直接PCIIII B溶栓治疗I AIIa B保守治疗I BI B正确理解指南推荐ACC/AHA指南克赛安卓2009 STEM应对安卓策略总结安卓不适用于PCI患者，在其说明书中也没有PCI的适应症。安卓在STEMI患者的疗效和安全性均较差。OASIS-5的研究设计对克赛不合理，因此造成克赛组在UA/NSTEMI患者中的大出血风险升高,并造成该研究出血风险远高于克赛既往研究。安卓为纯Xa因子抑制剂，无抗IIa因子作用，故对接触性血栓无效，不适用于透析、冲管等，导管内血栓风险也因此增高。安卓过量，目前没有任何药物能够拮抗其作用。且半衰期长，过量的影响持续时间长。安卓的用法为固定剂量2.5mg/d。对于极端体重、高龄、肾功能不全等患者，缺乏剂量调整，易带来风险。安卓尚缺乏真实世界应用的经验。应对安卓策略总结