从循证医学看待他汀强效安全的辩证统一-江苏健康管理学会课件

1、血脂异常诊断与治疗新进展苏州大学附属第一医院健康管理中心 蒋廷波血脂异常诊断与治疗新进展苏州大学附属第一医院主要内容 1、LDLc正常值应该多少? 2、LDLc“正常”,进一步他汀降脂能否进一步获益? 证据? 3、强化降脂是否获益更多? 4、强化降脂获益和足够安全性能否统一?主要内容 1、LDLc正常值应该多少?从循证医学看待他汀强效安全的辩证统一-江苏健康管理学会课件Primordial prevention (原始预防)Primary prevention(一级预防贡献11.9%)他汀降Chol,高血压治疗胆固醇水平下降贡献24.2%Primordial preventionPrimary

2、 p中国北京地区冠心病死亡率增加的主要原因是胆固醇水平的增高Circulation 2004 赵冬 110:1236-1244中国北京地区冠心病死亡率增加的主要原因是胆固醇Circula心血管危险因素水平纵向变化钱卫冲等.中国循环杂志,2001;16:47BMIWHRSBPDBPTC男性198420.82.011918741112129199222.12.4*0.820.05119187711*14933*199822.12.9*0.850.05*12618*8011*#18737*#女性198421.12.411918731012331199222.93.0*0.780.0511817761

3、1*14736*199822.93.0*0.810.06*12521*7710*#18330*#中国江苏:江南某县样本人群15年间胆固醇升高了50%!(LDLc从70mg/dl很低水平增至100-110mg/dL的“正常”水平而巳),如今CVD成了头号杀手心血管危险因素水平纵向变化钱卫冲等.中国循环杂志,2001现存指南错误(过分强调高血压危害而忽视胆固醇升高的更加危害性)中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南. 中华心血管病杂志 2007; 35(5): 390-413.表5 血脂异常危险分层方案危险分层 TC5.18-6.19mmol/l (200-239mg/

4、dl) 或 LDL-c3.37-4.12mmol/l (130-159mg/dl)TC6.22mmol/l (240mg/dl) 或 LDL-c 4.14mmol/l (160mg/dl)无高血压且其他危险因素4.9mmol/L,儿童4.0mmol/L男性到50岁时50%发生致死性/非致死性冠心病女性到60岁时30%发生致死性/非致死性冠心病高危,不是低危!家族性高胆固醇血症患病率约1/500,全世界约1000万,中2011 ESC/EAS指南：各危险人群的描述把单项LDLc很高或重度(高危)高血压定为高危人群European Heart Journal 2011;32:17691818危险程

5、度描 述极高危 CVD：通过侵入或非侵入性检查（如冠脉造影、核医学成像、超声心动图负荷试验、超声发现颈动脉斑块）诊断的CVD、陈旧性心梗、ACS、冠脉血运重建（PCI或CABG）、其他动脉血运重建手术、缺血性卒中、外周动脉疾病（PAD） T2DM、T1DM合并靶器官损害(如微量白蛋白尿) 中重度CKD(GFR10% 高危 单项危险因素显著升高(如LDLc显著升高和重度(高危)高血压) 5%SCORE评分10% 中危 1%SCORE评分5% 低危 SCORE评分1% 2011 ESC/EAS指南：各危险人群的描述把单项LDL现存指南误导:血脂异常患者开始调脂治疗的TC和LDL-C值及其目标值(常

6、被作为正常参考值上限?按低危?按中危?)危险等级TLC开始药物治疗开始(mmol/l(mg/dl)治疗目标值(mmol/l(mg/dl)低危：10年危险性2.5mmol/L应考虑他汀European Heart Journal 2011;32:17691818总体CV风险(SCORE)%LDL-C水平70mg/dL190mg/dL4.9mmol/L1无须血脂干预无须血脂干预生活方式干预生活方式干预生活方式干预，如果不能控制考虑药物治疗证据等级/C/C/C/Ca/A1, 5, 10或高危生活方式干预，考虑药物治疗生活方式干预，考虑药物治疗生活方式干预，立即启动药物治疗生活方式干预，立即启动药物治

7、疗生活方式干预，立即启动药物治疗证据等级a/Aa/Aa/A/A/A10或极高危生活方式干预，考虑药物治疗生活方式干预，立即启动药物治疗生活方式干预，立即启动药物治疗生活方式干预，立即启动药物治疗生活方式干预，立即启动药物治疗证据等级a/Aa/A/A/A/AMI患者，无论基线LDL-C水平，均启动他汀治疗。生活方式干预是基础血脂“合适”水平:CV低危1%时LDLc2.5mm心脏移植的供体(所谓健康人)心脏作血管内超声显示:冠脉内粥样斑块厚度0.5mm从青少年巳开始,至30岁以上60%,50岁以上80%以上有冠脉内粥样斑块 JACC 2010;56:630心脏移植的供体(所谓健康人)心脏作血管内超

8、声显示:冠脉内粥样美国成人LDLc平均水平远高于70mg/dl ,在100-130mg/dl之间,CDH成为第一杀手灵长类动物,新生儿,守猎群居者,中国贫穷农村地区人群LDLc70mg/dl,中国贫穷农村CHD仍极少见JACC 2010;56:630LDLc美国成人LDLc平均水平远高于70mg/dl ,在100-11、 LDLc正常值应该多少?所谓正常范围指以CHD发病机制为基础,既满足机体生理需要又不至(或很少)发生动脉粥样硬化(只有通过前瞻性CHD发病率调查或血管内超声检查来确定)的LDLc范围1、 LDLc正常值应该多少?所谓正常范围指以CHD发病机制2008年ACC/ADA共识：为防

9、治动脉粥样硬化所有人应把LDL-c控制在50mg/dl(70mg/dl) 动物和人体的饮食和药物干预试验显示，LDL-C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，这进一步支持了LDL-C“低一点，好一些”的观点，特别是在已经明确CVD的患者中。 理论上，所有人都应该将LDL-C维持在50mg/dL的“新生儿”水平，以预防动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似低的水平。JACC 2008;51(15):1512-15242008年ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化所有人应把2, 传统认为LDLc“正常”, 进一步他汀降脂能否进一步获益?证据?2, 传统认为LDLc“正常”, 进一步他汀

10、降脂能否进一步获 LDLc“正常”,无症状(非CHD)人群 是正常健康人?答案:否许多AMI或猝死为首发表现的CHD病人事先无症状一定数量的无症状所谓“健康”人早巳存在亚临床CAD LDLc“正常”,无症状(非CHD)人群 是正常健康人Ridker PM. Circulation 2003; 108: 22922297LipidsCRPTolerabilityLipidsCRPTolerabilityHbA1C 16 2430413Final34 y 6-monthlyVisit:Week:Randomisation LipidsCRPTolerabilityLead-in/eligibili

11、tyPlacebo run-in可定 20 mg (n7500)Placebo (n7500)No history of CAD men 50 yrswomen 60 yrsLDL-C 130 mg/dLCRP 2.0 mg/LCAD=coronary artery disease; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; CRP=C-reactive protein; HbA1c=glycated haemoglobinPrimary endpoint Time to the first occurrence of a majorcardiova

12、scular eventJUPITER 研究设计LDLc“正常”,无症状所谓“健康”人Ridker PM. Circulation 2003; 1年龄 (岁)66 (60-71) 66 (60-71)男性 (%) 61.562.1种族 (%)白人71.471.1黑人12.412.6西班牙裔12.612.8其他3.63.5BMI (kg/m2)28.3 (25.3-32.0)28.4 (25.3-32.0)收缩压 (mmHg)134 (124-145)134 (124-145)舒张压 (mmHg)80 (75-87)80 (75-87)瑞舒伐他汀 安慰剂n=8901 n=8901JUPITER

13、- 基线情况* 所有数值均为中位数 (四分位数间距) 或人数 (%).Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207年龄 (岁)66 (60-71) 66 (60-71)总胆固醇 (mg/dL)186 (168-200) 185 (169-199) LDL 胆固醇 (mg/dL)108 (94-119)108 (94-119)HDL 胆固醇 (mg/dL) 49 (40-60)49 (40-60)甘油三酯 (mg/dL)118 (85-169)118 (86-169)hsCRP (mg/L) 4.2 (2.8-7.1)4.3 (2.8-7.2)葡

14、萄糖 (mg/dL) 94 (87-102)94 (88-102)HbA1c(%)5.7 (5.4-5.9)5.7 (5.5-5.9)肾小球滤过率(ml/min/1.73m2) 73.3 (64.6-83.7)73.6 (64.6-84.1)瑞舒伐他汀 安慰剂n=8901 n=8901JUPITER - 实验室参数的基线值*hsCRP的数值是两次筛选和随访所获得数值的均数* 所有数值均为中位数（四分位数间距）或数目 (%).Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207总胆固醇 (mg/dL)186 (168-200) 1目前仍为吸烟者 (%)1

15、5.716.0 CHD的家族史 (%) 11.211.8代谢综合征 (%)41.041.8服用阿司匹林(%)16.616.6病史 瑞舒伐他汀 安慰剂 n=8901 n=8901 JUPITER - 病史提早发生CHD的家族史定义为一级亲属中男性在55岁之前、女性在65岁之前就出现CHD； 代谢综合征根据AHA/NHLBI共识标准定义Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207按传统危险因素计算:JUPITER人群列为中危,目标LDLc2mg/dL是又一个决定使用他汀的危险Marker目前仍为吸烟者 (%)15.716.0 病史 JUPITER

16、治疗12个月后，对 LDL-C, HDL-C, TG 和 hsCRP 的影响;瑞舒伐他汀和安慰剂之间的变化百分比-60-50-40-30-20-10010LDL-CHDL-CTGhsCRP和基线相比，变化的百分比 (%)50%4%17%37%p0.001p0.001*p0.001p0.001* 研究结束时（48个月）的P值 = 0.34Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207高敏CRP下降37%LDLc下降50%JUPITER 治疗12个月后，对 LDL-C, HDLJUPITER 主要终点: 首次发生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗

17、、不稳定性心绞痛 或动脉血管成形术的时间Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207*Extrapolated figure based on Altman and Andersen method安慰剂瑞舒伐他汀20 mg风险率 0.56 (95% 可信限 0.46-0.69)P0.00001012340.000.020.040.060.08累计发生率随访（年）2年的NNT = 955年*的NNT = 25存在风险的人数瑞舒伐他汀安慰剂8,9018,6318,4126,5403,8931,9581,3539835441578,9018,6218

18、,3536,5083,8721,9631,333955534174明显获益提前终止JUPITER 主要终点: 首次发生心血管死亡、非致死JUPITER研究中,LDLc降至50mg/dL的病人CV事件降低和不良反应又是如何?JACC 2011;57: 1666JUPITER研究中,LDLc降至50mg/dL的JACC治疗前基线LDLc水平不管多低,使用可定一致获益JACC 2011;57: 1666治疗前基线LDLc水平不管多低,使用可定一致获益JACC 2CV事件发生率: LDLc降至50mg以下LDLc未降至50mg以下安慰剂组 JACC 2011;57: 1666 CV事件发生率: JAC

19、C 2011;57: 166不良反应发生率降至50mg以下 vs未降至50mg以下:二组无差别 JACC 2011;57: 1666 不良反应发生率JACC 2011;57: 1666 JUPITER试验结果同时显示:把LDLc降至1.8mmol/L和hsCRP降至2mg/L获益最大LDLc降不到I.8mmol/L或hsCRP降不到2mg/L结果一样较差,但好于安慰剂Lancet 2009;373:1175JUPITER试验结果同时显示:Lancet 2009;37迄今最权威的协作荟萃中表明:hsCRP水平可独立预测CV事件,其危险程度在西方人资料中超过传统危险因素血压和胆固醇血脂专家认为:J

20、UPITER结果应在ATPiV中反映出来,事实上加拿大血脂指南巳将其写入迄今最权威的协作荟萃中表明:JUPITER试验给人的启示:1,传统认为LDLc“正常”值的概念受到极大挑战,为防治动脉粥样硬化, 所有人应把LDL-c控制在50mg/dl(70mg/dl)左右的理念进一步加深2,传统CVD危险分层显然有不足之处,加入新的危险因素有其必要性3, JUPITER试验结果影响指南修订,进一步加深对动脉粥样硬化发生发展基本机制的了解JUPITER试验给人的启示:1,传统认为LDLc“正常”值加拿大2009年血脂指南增加JUPITER人群一级预防LDLc目标值2.0mmol/L Can J Card

21、iol 2009;25:567加拿大2009年血脂指南增加JUPITER人群一级预防LDRoss R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.斑块不稳定和血栓形成氧化炎症内皮功能受损动脉粥样硬化： LDL-C和炎症反应是动脉粥样硬化发生发展二个密不可分的最重要因素(不仅仅是LDLc)其他促进因素：高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、不运动等斑块破裂氧化 LDL-CLDL-CRoss R. N Engl J Med. 1999;3403, 强化降脂是否获益更多?3, 强化降脂是否获益更多?最新CTT (2010)汇总分析：他汀心血管获益与降LDL-C的幅度相关 CTT荟萃分析：2

22、6项他汀随机试验，纳入170,000名患者Lancet 2010; 376(9753): 16701681LDL-C每降低1mmol/L全因死亡10%(P0.0001)冠心病死亡20%(P0.0001)其他心源性死亡11%(P=0.002)如LDLc降低2mmol/L,上述获益加倍最新CTT (2010)汇总分析：他汀心血管获益与降LDLLancet 2010; 376(9753): 16701681即使基线LDL-C2mmol/L，也能从他汀治疗中获益积极 vs. 常规他汀 vs. 对照所有研究CTT(2010)汇总分析：他汀的心血管获益与基线LDL-C水平无关Lancet 2010; 37

23、6(9753): 16701新指南的推荐基于强化降脂比一般降脂治疗获益更多(CTT 2010)Lancet 2010; 376(9753): 16701681 5项强化 vs. 常规他汀随机试验 (PROVE IT, A-to-Z, TNT, IDEAL, SEARCH) 强化 vs. 常规他汀治疗 (1年时LDL-C差值0.51mmol/L)： 冠脉死亡和非致死性心梗 13% (P0.0001) 冠脉血运重建 19% (P0.0001) 缺血性卒中 16% (P=0.005)新指南的推荐基于强化降脂比一般降脂治疗获益更多(CTT 20Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2

24、):269279, N Engl J Med 2005;352:14251435. JAMA 2005;294:2437; Lancet 2006;368:1155 LDL-C 值 mg/dL (mmol/L)WOSCOPS PlAFCAPS - PlAFCAPS - RxWOSCOPS - RxASCOT - Rx4S - RxHPS - PlLIPID - Rx4S - PlCARE - RxLIPID - PlCARE - PlHPS - Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)

25、事件率 (%)6 二级预防 一级预防Rx 他汀治疗Pl 安慰剂Pra 普伐他汀Atv 阿托伐他汀Sim 辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT - PraPROVE-IT AtvTNT Atv10TNT Atv80临床试验结果:LDLc尚没有探底IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-PlExp Opin Emerg Drugs 2004;9(2)CV事件危险度: LDL-C越低越少,不良反应无差别 JACC 2005,46:1411CV事件危险度: LDL-C越低越少,不良反应无差别 -1.2-0.6050607080901001101

26、20MedianChangeIn PercentAtheromaVolume(%)REVERSALpravastatinREVERSALatorvastatinCAMELOTplaceboA-PlusplaceboACTIVATEplaceboIVUS下动粥容量百分比变化与LDLc关系:LDLc降至70mg/dl以下,可望斑块缩小ASTEROIDrosuvastatinr2= 0.95p0.001On-Treatment LDL-C (mg/dL)JAMA 2006; 295:1556-1565Cleve Clin J Med 2006;73:937-944-1.2-0.60506070809

27、0102011 ESC/EAS血脂异常管理指南发表European Heart Journal 2011;32:176918182011年6月28日，欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）携手发布了欧洲血脂异常管理指南2011 ESC/EAS血脂异常管理指南发表European新指南 vs 既往指南：高危/极高危人群取消LDL-C启动值3. 中华心血管病杂志2007;35(5):390-4131. European Heart Journal 2011;32:176918182. Can J Cardiol 2009;25(10):5675794. Circulation 2

28、004;110:227239指南启动值2004 NCEP ATP 指南LDL-C 100mg/dl可考虑2007 中国指南LDL-C 80mg/dl2009 加拿大指南无须考虑LDL-C水平2011 ESC/EAS指南无须考虑LDL-C水平启动药物ACS稳定性冠心病、T2DM、卒中指南启动值2004 NCEP ATP 指南LDL-C 100mg/dl(100mg/dl可考虑)2007 中国指南LDL-C 100mg/dl2009 加拿大指南无须考虑LDL-C水平2011 ESC/EAS指南LDL-C 70mg/dl考虑药物治疗(若LDL-C 70mg/dl，立即药物治疗)新指南 vs 既往指南

29、：高危/极高危人群取消LDL-C启动2011 ESC/EAS指南对于血脂干预靶点的推荐European Heart Journal 2011;32:17691818推荐意见证据等级LDL-C是首要治疗靶点/A若其他血脂指标情况不明，可考虑将TC作为治疗靶点a/A在治疗高TG过程中，可评估TG水平a/B混合型高脂血症、糖尿病、代谢综合征或CKD患者，Non-HDL-C可作为次要干预靶点a/BApo B或非HDLc可作为次要干预靶点a/BHDL-C不推荐作为干预靶点/CApo B/Apo A和non-HDL-C/HDL-C不作为干预靶点/C LDL-C：目前所有指南均将其作为首要干预靶点； HDL

30、-C：尽管流调HDL-C和CVD风险相关，但缺乏干预HDLc减少CV危险的临床证据,故无目标水平,也不推荐作为干预靶点2011 ESC/EAS指南对于血脂干预靶点的推荐EuropHDL-C：流行病学研究中与CVD显著相关The Emerging Risk Factors Collaboration JAMA 2009;302:1993-2000流行病学研究证实：HDL-C每升高1mg/dL，心血管病风险降低2-3% 68项长期前瞻性研究，N=302,430HDL-C：流行病学研究中与CVD显著相关The Emerg但药物干预性研究中，HDL-C水平与CVD风险无显著相关性调整LDL-C水平后，

31、HDL-C水平与CVD风险无显著相关性调整HDL-C水平后，LDL-C水平与CVD风险仍有显著相关性vs. 108项随机对照研究(其中他汀研究62项)，包括299,310名有心血管事件风险的受试者；BMJ 2009;338:b92但药物干预性研究中，HDL-C水平与CVD风险无显著相关性Lancet 2010;376:333JUPITER试验分析HDLc和“残余”CVE结果显示:安慰剂组(浅兰柱):HDLc越低,CVE越高可定治疗组(深兰柱):HDLc高低与CV事件无差别 说明LDLc降得足够低(55mg/dL),HDLc不再是“残余”CVE的指标Lancet 2010;376:333Lanc

32、et 2010;376:333JUPITER试验分析纵观NCEP ATP演变：CHD患者的LDL-C达标值lower and lowerNCEP ATPII, JAMA. 1993;269:3015-3023NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239ATP IIATP III更新ATP IATP III1993200119882004着眼于LDL-C水平，未区分CHD患者CHD患者，LDL-C 100mg/dLCHD患者，LDL-C100mg/dL,可选择LDL-C70mg/d

33、L ATP IV？CHD患者，LDL-C 100mg/dLATPIV,预测目标值可能是弊, 大剂量他汀安全性在各他汀之间有区别4, 强化降脂获益和足够安全性能否统一?Lancet 2010;376:1670CTT协作荟萃安全性结论:肿瘤发生并不因强化降脂而增加,不增加非心血管事件强化降脂与一般降脂比:肌溶发生增加约4/10000,此增加只见于辛伐他汀80mg/d的二个研究,而不是阿托伐他汀或可定即使基线LDLc巳2mmolL,进一步强化降脂未产生更多不良反应Lancet 2010;376:1670CTT协作荟萃安全性 他汀安全性误区: 降脂作用越强的他汀越不安全, 降脂作用越弱的他汀越安全 他

34、汀安全性误区:“6原则”是所有他汀治疗“致命的弱点”Knopp RH. N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C. 010305080他汀剂量 (mg)LDL-C降低 (%)他汀“6原则”20407060降低6%进一步降低18%的LDL-C8倍剂量！8倍剂量降低6%降低6%“6原则”是所有他汀治疗“致命的弱点”Knopp RH. N药物5 mg10 mg20 mg40 mg80 mg立普妥37%43%49%55%氟伐他汀15%21%27%33%洛伐他汀21%29%37%45%普伐他

35、汀20%24%29%33%瑞舒伐他汀38%43%48%辛伐他汀27%32%37%42%不同剂量级别他汀降LDL-C幅度比较FDA批准的瑞舒伐他汀最大使用剂量为40mg，中国最大剂量为20mg辛伐他汀80mg/d认为不安全BMJ 2003: 326;17药物5 mg10 mg20 mg40 mg80 mg立普妥VOYAGER：再次验证他汀“6原则”注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册*p0.001 瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比p0.001 瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比 p0

36、.001 瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比#p0.05 阿托伐他汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比 #p10 ULN的发生率 (%)西立伐他汀 (0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg)瑞舒伐他汀 (5, 10, 20, 40 mg)普伐他汀 (20, 40 mg)阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80 mg)辛伐他汀 (40, 80 mg)Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K29KDavidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557对肌肉的影响 - 效益

37、:风险CK 10 x 正常上限:LDL-C 降低的程度立普妥和可定对肌肉影响与剂量关系不大其他他汀剂量倍增后明显增加0.00.51.01.52.02.53.02030405062010年3月19日：FDA就辛伐他汀80mg增加肌病风险发出警告他汀强化降脂治疗不可忽视安全性/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm205215.htm2010年3月19日：FDA就辛伐他汀80mg增加肌病风险SEARCH研究：辛伐他汀80mg/d较20mg/d显著提高肌病发生率2010年FDA风险报告:辛伐他汀与地尔硫卓合用不要超过40mg/d,与维拉帕米或胺碘酮合用不要超过20mg/d,不要与大环内酯类抗生素,红霉素,克拉霉素等合用,.SEARCH Study Collaborative Group. Am Heart J. 2007;154(5):815-23,Rory E Collins. presented at the scientific sessions 2008 of the American Heart Association.肌病：新发生的肌痛或肌无力+ CK10 x ULNSEARCH研究：辛伐他汀80mg/d较20mg/d显著提高FDA最新发布改变辛伐他汀安全