华北理工生物药剂学与药物动力学课件05药物代谢

1、第五章药物代谢heuu-lxn2 第一节 概 述一、药物代谢代谢（metabolism），又称生物转化（biotransformation） 药物 酶 化学结构改变极性，易排出heuu-lxn3二、药物代谢与药效活性消失、减弱，活性增强 ，毒副作用 ，激活药理作用有些药物在体内不代谢heuu-lxn4氯丙嗪活性减弱heuu-lxn5ADR增加heuu-lxn6硝酸异山梨酯 H2O 2 or 5-单硝酸异山梨酯活性增加heuu-lxn7贝诺酯heuu-lxn8 第二节 药物代谢酶及其组织分布肝细胞或其他细胞（小肠黏膜、肾、肾上腺皮质细胞等）内质网的亲脂性膜上光滑面含大量药物代谢酶。匀浆后形成泡状

2、物微粒体微粒体酶：氧化酶、还原酶、水解酶、基团转移酶非微粒体酶heuu-lxn9亚细胞结构粗面内质网 滑面内质网 heuu-lxn10（一）细胞色素P450酶（CYP）又名混合功能氧化酶（mixed function oxidase，MFO）、单加氧酶（monooxygenase） ，肝药酶一族氧化酶特点：专一性低、活性有限、个体差异很大、受某些药物的诱导一、氧化酶及其组织分布heuu-lxn11细胞色素P-450酶辅基铁卟啉的结构heuu-lxn12细胞色素P-450 (cytochrome P-450)基因超家族：目前已发现600多种，分为132个家族其成员氨基酸序列同源性40%为同一家族

3、， 60%为同一亚家族P-450heuu-lxn13CYP 1 A 2家族 亚家族 酶鉴定顺序 细胞色素 P-450缩写 heuu-lxn147种重要的P450 酶名称占总P450代谢药物总量底物CYP1A24%对乙酰氨基酚、华法林、茶碱CYP2C8bcdheuu-lxn76（三）手性药物体内的酶和药物受体具有立体选择性，因此不同的异构体显示明显的代谢差异。heuu-lxn77沙利度胺底物立体选择性S-(-)-沙：酶水解，邻苯二甲酰谷氨酸，致畸R-(+)-沙 ：不与酶结合heuu-lxn78（四）酶诱导作用和抑制作用诱导作用：Induction药物A（诱导剂，inducer）促进药物B的代谢抑

4、制作用：Inhibition药物C（抑制剂，inhibitor）抑制药物D的代谢heuu-lxn791. 诱导作用药酶活性（滑面内质网增多，肝细胞变大）促进代谢 药理作用自身促进代谢（耐药性）常见酶诱导剂苯巴比妥、保泰松、利福平、苯妥英、中药（五味子、灵芝、人参）环境污染、吸烟、炭火烤肉或有机物的高温分解物，均对细胞色素P450产生诱导作用。heuu-lxn80酶促药物 使代谢增快，作用减弱的药物 巴比妥类香豆素类、苯妥英钠、皮质类固醇、VD、口服避孕药苯妥英钠华法林、甲苯磺丁脲、氨基比林利福平保泰松香豆素类皮质类固醇、香豆素类酶促作用引起的药物相互作用 heuu-lxn812. 抑制作用抑制

5、酶的活性破坏酶、抑制酶合成、与酶形成复合物抑制药物代谢药理作用、毒副作用heuu-lxn82可逆性抑制剂，如-二乙氨乙基二苯丙乙酸酯（SKF-525A）。不可逆抑制剂，如炔雌醇、炔诺酮、安体舒通、速可巴比妥和丙基硫脲嘧啶。常见代谢抑制剂氯霉素、喹诺酮类、双香豆素、异烟肼、对氨基水杨酸、西咪替丁及单胺氧化酶抑制剂（MAOI）等。heuu-lxn83酶抑作用引起的药物相互作用 酶抑药 使代谢降低，作用增强的药物 氯霉素苯妥英钠、甲苯丁脲、香豆素类西咪替丁华法林、苯二氮卓类、茶碱喹诺酮类华法林、咖啡因、茶碱香豆素类苯妥英钠、甲苯磺丁脲 红霉素茶碱异烟肼苯妥英钠（慢乙酰化型者）对氨水杨酸异烟肼、苯妥英

6、钠heuu-lxn84解释氯霉素与华法林合用，有出血的危险卡马西平单次口服给药t1/2为25-65h，长期用药后为12-17hheuu-lxn85第五节 药物代谢的研究方法肝脏中代谢的研究方法消化道内代谢研究方法体内综合代谢产物的研究heuu-lxn86肝脏中代谢的研究方法体外肝脏灌流技术肝组织匀浆温孵法肝微粒体温孵法肝细胞培养体内给药动物(或人)的尿、粪便、胆汁及血液代谢物的结构及含量经时变化heuu-lxn87100000g 45min组织匀浆去线粒体上清液微粒体碎片9000g 15min，去完整细胞19000g 20min，去细胞核、线粒体heuu-lxn88消化道内代谢研究方法体外胃液

7、和肠液生物转化肠内菌生物转化（粪便温孵法和离体消化道内容物温孵法）：中药成分体内动物给药后，定时取消化道内容物heuu-lxn89第六节 药物代谢在新药研发中的应用前体药物 药物代谢 活性药物一、前体药物类制剂heuu-lxn905-FU的前体药物替加氟的优点：脂溶性好，吸收好，疗效为前药的2倍毒副作用少，为前药的1/4-1/7替加氟改变药动学性质heuu-lxn91利用药物的活性代谢物得到新药地西泮在肝经N-去甲基和3-羟基化得奥沙西泮。奥沙西泮作用与地西泮相似，但较弱，半衰期短，清除快，适于老人及肾功能不良者。奥沙西泮（Oxazepam）heuu-lxn92避免代谢影响药物活性药物分子中某

8、些基团易代谢失活，改变结构，使其难于代谢失活。前列腺素E1即前列地尔，C15-OH氧化成酮基而失活。heuu-lxn93米索前列醇（Misoprostol）PGE1的C15-OH移到C-16，又引入甲基，不易氧化。作用延长且口服有效。heuu-lxn94二、饱和现象和制剂设计药物代谢酶 活性、量有限 饱和现象 药物浓度高 代谢率低 吸收增加 生物利用度增加heuu-lxn95三、药物代谢和剂型设计药酶抑制剂脱羧酶抑制剂和左旋多巴合用新给药途径和新剂型给药途径剂量（mg）作用开始时间（min） tmax作用持续时间舌下 0.3-0.8 2-54-810-30min软膏2% 15-60 30-12

9、03-8hTTS5-10 30-60 60-18024h硝酸甘油各种给药方法的作用特点heuu-lxn96本章要求掌握药物代谢的主要途径、部位与过程；熟悉药物代谢酶CYP的性质、代谢条件和影响代谢的因素；了解运用药物代谢酶性质进行制剂设计的方法。 heuu-lxn97代谢（metabolism），又称生物转化（biotransformation） 药物 酶 化学结构改变药物代谢酶：肝细胞或其他细胞光滑面内质网微粒体heuu-lxn98CYP混合功能氧化酶，mixed function oxidase：最重要的氧化酶，单加氧酶（monooxygenase ）一族氧化酶特点：专一性低、活性有限、个

10、体差异大、受某些药物的诱导heuu-lxn99重要的P450 酶名称占总P450代谢药物总量底物CYP3A452%地西泮、环孢素、维拉帕米、利多卡因CYP2D630%卡托普利、可待因、氟桂嗪CYP2C910%双氯芬酸、苯妥英CYP1A24%对乙酰氨基酚、华法林、茶碱CYP2C192%地西泮、苯妥英CYP2E12%对乙酰氨基酚、茶碱heuu-lxn100药物代谢的部位肝脏是最重要的代谢器官。肝外代谢最常见的部位是胃肠道肾、肺、皮肤、脑、鼻黏膜heuu-lxn101首过效应首过效应（first pass effect） 药物吸收过程中，在消化道和肝脏发生生物转化，部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物减少的现象。第一关卡效应heuu-lxn102第相反应：引入官能团的反应第相反应：结合反应，“解毒反应”脂溶性药物 氧化、还原、水解 引入极性基团水溶性增加体内物质、药物一相代谢产物+ 极性基团 结合物药物代谢反应的类型heuu-lxn103药物结合反应特点反应类型活性供体催化酶结合基团药物葡糖醛酸结合UDPGA葡醛酸转移酶-OH、-COOH、-NH2、-SH吗啡、可待因、萘普生硫酸化(P)APS磺基转移酶-OH对乙酰氨基酚、雌激素乙酰化乙酰CoAN-乙酰化转