围绝经期和绝经期妇女的雌性激素替代治疗

1、围绝经期和绝经期妇女的雌性激素替代治疗 衰老是一个自然的过程43岁52岁衰老虽然是一个自然的过程，但是更年期意味着女性生殖功能的全面衰退，女性激素水平也快速下降，女性开始迅速变老，健康也开始出现问题。绝经的本质是卵巢器官功能的衰竭，其伴随着涉及多个系统的多种绝经相关症状，并与骨质疏松等老年慢性疾病相关.主要内容： 围绝经期和绝经期妇女 定义 发病机制 临床表现 诊断与鉴别诊断 围绝经期综合征雌激素的替代治疗 经期综合征激素替代治疗的损益及研究进展 HRT的治疗性问题:延长使用和中止的风险 总 结一.围绝经期和绝经期妇女的定义什么是围绝经期和绝经期？围绝经期（perimenopausal per

2、iod）是指围绕绝经的一段时期，包括从接近绝经出现与绝经有关的内分泌、生物学和临床特征起至最后1次月经后1年，即绝经过渡期至最后1次月经后1年。绝经期（female menopause，FM）指卵巢内卵泡活动丧失所引起的月经停止开始至停经后 12 个月内的时期，是卵巢功能急剧衰退的征兆。围绝经期妇女绝经前后由于性激素减少所致的一系列躯体及精神心理症状，以植物神经系统功能紊乱为主伴有神经心理症状的一组症候群，中医学谓之“绝经前后诸证”，西医学称为“围绝经期综合征（perimenopausal syndrome,PMS）”。绝经过渡期： menopausal transitional period

3、)是从绝经前的生育期走向绝经的一段过渡时期，绝经过渡期又分为绝经过渡期早期和绝经过渡期晚期。进入绝经过渡期早期的标志是40岁以上的妇女在10个月之内发生两次相邻月经周期长度的变化7 d，进入绝经过渡期晚期的标志是月经周期长度超过原月经周期2倍以上。卵巢早衰：卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)指40岁之前达到卵巢功能衰竭，即类似绝经状态。二.围绝经期和绝经期妇女的发病机制该图表现了女性围绝经期部分激素水平的相对变化趋势，不代表具体数值的改变。因为每位女性都有自己独特的变化特征。 1.神经内分泌机制： 卵巢功能衰退是女性绝经的根本原因，血中雌-孕激素水平降低，导

4、致下丘脑 -垂体-卵巢轴之间平衡失调，FSH（促卵泡生成素）-LH（促黄体生成素）分泌增多，引起自主神经功能的紊乱，导致患者不适症状的产生，同时神经内分泌调节机制异常也是引起围绝经期女性心理异常的机制。 2.神经介质 血-内啡肽及其自身抗体含量明显降低，引起神经内分泌调节功能紊乱 所致。5-羟色胺（5-HT）水平异常，与情绪变化密切相关。 3. 社会心理因素 围绝经期综合征不仅与神经内分泌系统功能变化密切相关，也受社会心理因素的影响，紧张的情绪不仅能够诱发围绝经期女性抑郁、焦虑等心理障碍，而且能够对生理的不适起到放大作用，导致自主神经功能的紊乱，加重心血管等与自主神经功能密切相关的症状。在精神

5、紧张、敏感的女性其不适症状的表现更为明显。三.围绝经期和绝经期妇女的临床表现四.围绝经期和绝经期妇女的诊断与 鉴别诊断诊断与鉴别诊断。诊断 -病史：症状+体征 -体格检查：全身及妇科检查 -辅助检查： FSH、LH、E2-诊断 超声：排除妇科疾病 分段诊刮及子宫内膜病理检查-排除子宫内膜病变 影像学：骨密度测定：排除骨质疏松鉴别诊断 -心血管疾病 -泌尿生殖器官器质性病变 -精神疾病 -甲状腺疾病五.围绝经期综合征雌激素的替代治疗激素造就女人的一生什么是激素替代疗法？激素替代疗法（Hormone Replacement Therapy,HRT）是指通过补充激素来治疗激素分泌减退或缺乏所引起的疾

6、病的治疗方法，其对于改善围绝经期妇女的症状具有良好的作用，但同时也具有一定的副作用。1.HRT的治疗目的2.HRT的适应症、禁忌症和慎用情况3.HRT应用的总原则4.HRT的常用药物5.HRT的具体方案6.阴道局部雌激素的应用内 容：7.HRT的规范诊疗流程7.HRT的注意事项1.HRT的治疗目的改善患者围绝经期相关症状；防治骨质疏松以及一些老年慢性疾病。 2.HRT的适应症、禁忌症和慎用情况 （201 2版绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南）(1)绝经相关症状(A级证据)：月经紊乱、潮热、多汗、睡眠障碍、疲倦、情绪障碍如易激动、烦躁、焦虑、紧张或情绪低落等。(2)泌尿生殖道萎缩的相关症状(

7、A级证据)：阴道干涩、疼痛、性交痛、反复发作的阴道炎、排尿困难、反复泌尿系统感染、夜尿多、尿频和尿急。(3)低骨量及骨质疏松症(A级证据)：包括有骨质疏松症的危险因素及绝经后骨质疏松症。 激素疗法的适应症在没有明确适应证的情况下不推荐使用HRT ！已知或可疑妊娠；原因不明的阴道出血；已知或可疑患有乳腺癌；已知或可疑患有性激素依赖性恶性肿瘤；患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病(最近6个月内)；严重的肝、肾功能障碍；血卟啉症、耳硬化症；已知患有脑膜瘤(禁用孕激素)。 激素疗法的禁忌症慎用情况并非禁忌证，是可以应用HRT的，采取比常规随诊更为严密的措施，监测病情的进展。包括子宫肌瘤、内异症、子宫内膜

8、增生史、尚未控制的糖尿病及严重的高血压、有血栓形成倾向、胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高催乳素血症、系统性红斑狼疮、乳腺良性疾病、乳腺癌家族史。 激素疗法的慎用情况3.HRT应用的总原则3.1药物剂量：应用HRT时，应个体化用药；应用较现有标准用法更低的剂量；对于卵巢早衰(POF)妇女，剂量应大于正常年龄绝经的妇女。3.2用药时间（MHT早期应用有益，晚期有害）在卵巢功能开始减退并出现相关绝经症状后即开始给予HRT，可达到最大的治疗益处。HRT期间应至少每年进行1次个体化受益危险评估，根据评估情况决定疗程长短，并决定是否继续应用。根据现有的循证医学证据，没有必要对HRT持续时间进行限制，只要受

9、益大于危险，即可继续给予HRT。60岁以下、绝经10年之内利大于弊（2016全球共识和2017北美绝经协会立场声明）。对于提前绝经者，推荐HRT应至少用至正常绝经年龄（52岁），之后按照正常年龄绝经妇女对待。3.3添加孕激素的基本原则：对于有子宫的妇女，雌激素+孕激素。预防子宫内膜癌和保护子宫内膜。在雌激素持续用药的情况下，孕激素应持续或周期性添加，周期性添加者每月给予孕激素不短于1014 d；对使用含孕激素的宫内节育器或不添加孕激素的超低剂量ET的安全性，尚无充分资料证实。对于已切除子宫的妇女，通常不必加用孕激素。4.HRT的常用药物4.1雌激素和孕激素的单方制剂按照用药途径和剂型分类（1）

10、口服给药途径：是MHT时最常规应用的给药途径,临床推荐应用天然雌激素+天然孕激素。 天然雌激素包括戊酸雌二醇、结合雌激素、17雌二醇；合成雌激素包括尼尔雌醇。 天然孕激素包括微粒化黄体酮胶丸和黄体酮胶囊。 合成孕激素包括孕酮衍生物、17羟孕酮衍生物和19去甲睾酮衍生物等，其中最接近天然孕激素的是地屈孕酮，较接近天然孕激素的是醋酸甲羟孕酮。 （2）经皮给药途径：与口服途径相比，1）可避免口服雌激素的肝脏首过效应，剂量低，减少了肝脏代谢负荷。2)静脉血栓与心血管事件、乳腺癌、胆囊疾病的发病风险较低。 常用药物有：半水合雌二醇贴，每日释放1713雌二醇50g，每周更换1次；雌二醇凝胶，每日经皮涂抹1

11、25 g，含17雌二醇075 mg。（3）经阴道给药途径： 是妇女独特的一种用药方式，属于局部用药。因避免了肝脏首过效应，剂量一般较口服的要低。常用药物有： 雌三醇乳膏，每克乳膏含雌三醇1 mg； 结合雌激素软膏，每克软膏含结合雌激素0.625 mg； 普罗雌烯阴道胶囊或乳膏，每粒或每克含普罗雌烯10 mg； 氯喹那多-普罗雌烯阴道片，每片含普罗雌烯10 mg和氯喹那多200 mg。4.2 雌、孕激素的复方制剂（1）雌、孕激素序贯制剂戊酸雌二醇片雌二醇环丙孕酮片复合包装：由11片戊酸雌二醇(2 mg片)和10片戊酸雌二醇(2 mg片)+醋酸环丙孕酮(1 mg片)组成；雌二醇雌二醇地屈孕酮片：有

12、110和210两种剂量配伍，均由14片17雌二醇和14片17雌二醇+地屈孕酮(10 mg片)组成，而17雌二醇的剂量在110剂量的配伍中为1 mg片，在210剂量的配伍中则为2 mg片。（2）雌、孕激素连续联合制剂雌二醇屈螺酮片：雌二醇屈螺酮片每片含雌二醇1 mg和屈螺酮2 mg。目前的研究表明，屈螺酮具有一定的抗盐皮质激素和抗雄激素作用，且对乳腺刺激较小，因而对于代谢和心血管系统疾病具有潜在的益处，并可能具有更高的乳腺安全性。4.3 组织选择性雌激素活性调节剂替勃龙(25 mg片) 服后代谢成3种化合物而产生雌、孕激素活性和较弱的雄激素活性，对情绪异常、睡眠障碍和性欲低下有较好的效果，对乳腺

13、的刺激较小，可能具有更高的乳腺安全性。因其在子宫内膜处具有孕激素活性，有子宫的绝经后妇女应用此药时不必加用其他孕激素。 5.HRT的具体方案3雌孕激素序贯治疗1单用孕激素2单用雌激素4雌孕激素连续联合5连续应用替勃龙1单用孕激素 适用于绝经过渡期，调整卵巢功能衰退过程中出现的月经问题。地屈孕酮1020 mgd或微粒化黄体酮胶丸或胶囊200300 mgd或醋酸甲羟孕酮46 mgd，每个月经周期使用1014 d。2单用雌激素适用于已切除子宫的妇女结合雌激素030625 mgd或戊酸雌二醇片0520 mgd或半水合雌二醇帖(I21)帖7 d，连续应用。3雌孕激素序贯治疗适用于有完整子宫、围绝经期或绝

14、经后期仍希望有月经样出血的妇女。这种用药方式是模拟月经生理周期，在用雌激素的基础上，每月加用孕激素1014 d(1)单方制剂周期序贯和连续序贯，前者每周期停用雌激素27 d；后者连续应用雌激素。雌激素多采用戊酸雌二醇l2 mgd或结合雌激素030.625 mgd，也可采用半水合雌二醇帖(121)帖7 d或雌二醇凝胶1.25 gd经皮涂抹；孕激素多采用地屈孕酮10 mgd或微粒化黄体酮胶丸100300 mgd或醋酸甲羟孕酮46 mgd。（2）复方制剂周期序贯方案:可采用戊酸雌二醇片雌二醇环丙孕酮片复合包装，按1片d，用完1盒后停药7 d，再开始下1个周期的治疗；连续序贯方案可采用雌二醇雌二醇地屈

15、孕酮片(110或210剂量)，按序1片d，用完1盒后直接开始下1盒，中间不停药。4雌孕激素连续联合适用于有完整子宫、绝经后期不希望有月经样出血的妇女。每日均联合应用雌、孕激连续性(连续用药不停顿)给药。雌激素：戊酸雌二醇0.51.5 mgd或结合雌激素0.300.45 mgd或半水合雌二醇帖(12一1)帖7 d或雌二醇凝胶1.25 gd经皮涂抹；孕激素：地屈孕酮5 mgd或微粒化黄体酮胶丸100 mgd或醋酸甲羟孕酮13 mgd。复方制剂如雌二醇屈螺酮片1片d。5连续应用替勃龙推荐1.25-2.5mg/d,适合于绝经后不希望来月经的妇女。6. 阴道局部雌激素的应用绝经后期妇女阴道干燥、疼痛、性

16、交困难、尿频、尿急等泌尿生殖道萎缩的症状十分常见，1215的50岁以上妇女有上述症状。阴道局部应用雌激素能明显改善泌尿生殖道萎缩的相关症状。仅为改善泌尿生殖道萎缩症状，以及对肿瘤手术、盆腔放化疗及其他一些局部治疗后引起的症状性阴道萎缩和阴道狭窄者，推荐阴道局部用药 。7.HRT的规范诊疗流程7.HRT的注意事项严格掌握适应症和禁忌症绝经早期使用低剂量应用局部用药个体化用药重视随诊六.经期综合征激素替代治疗的损益及研究进展 HRT的相关疾病泌尿生殖系统症状胆囊和肝脏关节痛睡眠障碍痴呆症血管舒缩症状阿尔兹海默症情绪、抑郁和认知骨骼肌减少症骨质疏松头发、皮肤、特殊感觉卵巢早衰低雌激素血症糖尿病、代谢

17、综合征和身体成分心血管疾病肿瘤1.HRT与血管舒缩症状(VMS) 广大学者一致认为围绝经期妇女普遍出现的血管舒缩症状，潮热、盗汗、眩晕等,部分妇女还伴随焦虑、多疑、多言多语、记忆力减退、睡眠质量下降等,这些均与雌激素分泌减少有着密切的关系,而HRT可有效缓解这些症状。FDA 推荐指征 血管舒缩症状VMS（三级：基于共识或专家意见）：激素治疗是推荐无禁忌证的 VMS 患者一线用药。最有效的方法仍然是替勃龙和结合雌激素-苯卓昔芬复合（CE/BZA）。有绝经症状的女性如果在年龄小于60岁或绝经10年内启动治疗，其获益更可能超过风险。对于有绝经激素治疗（menopausal hormone thera

18、py,MHT)禁忌证或不想使用MHT治疗VMS的患者，可以考虑使用选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂和 5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂，如帕罗西汀、艾司西酞普兰、文拉法辛和去甲文拉法辛，这些药物已在随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）中证实有效，也可考虑使用加巴喷丁。黄体酮具有轻微的镇静作用，减少清醒状态，不影响白天的认知功能，这可能是通过gaba竞争效应2015年的一项文献综述发现，以低剂量雌激素或孕激素的形式出现的HT可以改善更年期女性的慢性失眠2.HRT与睡眠障碍3.HRT与泌尿生殖系统症状泌尿生殖症状（阴道症状）尿路症状(包括盆底疾病)性功

19、能3.1泌尿生殖症状（阴道症状）在围绝经期,女性的泌尿生殖系统发生了变化,具体表现为外阴皮肤和大小阴唇萎缩,尿道变短,括约肌松弛,阴道内的糖原和乳酸杆菌减少,PH值上升,容易出现阴道干燥狭窄、性交困难、阴道炎和膀胧刺激征。而且,随着年龄的增长,上述症状会逐步加重。FDA 推荐指征 （二级：于有限或一致性差的循证医学证据） 绝经后泌尿生殖道症状（GMS）及外阴阴道萎缩：出现相关症状时，相对全身应用雌激素治疗，推荐低剂量阴道内使用雌激素作为一线用药。MHT（包括替勃龙）可有效的治疗外阴阴道萎缩（vulvovaginal atrophy，VVA），现在也被认为是绝经期泌尿生殖综合征（genitour

20、inary syndrome of menopause，GSM）的组成部分。症状仅限于阴道干涩或性交不适或预防复发性尿路感染的女性首选局部低剂量雌激素治疗。奥培米芬（一种口服选择性雌激素受体调节剂），在一些国家也被批准用于治疗因外阴阴道萎缩引起的性交疼痛3.2尿路症状(包括盆底疾病)阴道ET可以通过增加周围尿道和膀胱颈区域的血管数量来改善尿失禁，并已被证明可以减少逼尿肌收缩的频率和幅度，以促进肌肉放松。雌激素治疗，连同盆底训练，子宫托，或手术，可以改善胶原蛋白的合成和改善阴道上皮，但缺乏对盆腔器官脱垂效果的证据。两项大型临床试验发现，系统性激素治疗(CEE 0.625mg+MPA 2.5 mg

21、)的使用者的应力性尿失禁发生率增加。仅使用口服雌激素的女性尿失禁增加和使用联合雌激素和孕激素的人。阴道雌激素的使用表明尿失禁和过度活跃的膀胱的发生率降低，在24小时内减少1到2个空隙，降低了频率和紧迫性。复发性泌尿道和阴道的感染风险降低，但没有在随机对照试验中显示是口服雌激素。3.3性功能全身性激素治疗和低剂量阴道雌激素治疗能有效治疗外阴阴道萎缩，通过增加润滑、血液流动和阴道组织感觉来改善性问题。在没有更年期症状的女性中，系统性激素治疗通常不会改善性功能、性兴趣、性唤起或性高潮反应。如果性功能或性欲是女性更年期症状的原因，经皮雌激素治疗可能会比较好，因为对性激素结合的球蛋白和游离睾酮水平的影响

22、较小。低剂量阴道雌激素可以改善绝经后妇女的性功能(有症状的外阴阴道萎缩)4.HRT与卵巢早衰卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）是指女性 40 岁以前因某种原因出现闭经、不孕、雌激素缺乏伴有血清促性腺激素水平升高为特征的一种疾病。若早期应用激素替代疗法，采用雌 - 孕激素序贯及雌 - 孕激素联合两种周期方案，则能刺激卵泡，有定期的阴道出血，激素水平改善，对治疗疾病及生理和心理上均有益。应用雌激素孕激素行激素替代治疗时，要把握周期给药原则，采取间断给药法，保证激素变化与卵巢分泌周期相同，但是不宜长期使用，连续治疗 2 3 个周期后，应根据患者卵巢功能情况，适当减

23、量，过渡至停药。5.HRT与低雌激素血症FDA 推荐指征 低雌激素血症：对性腺功能减退、原发性卵巢功能不全（POI）、无禁忌证的外科性绝经患者，激素治疗推荐使用至至少绝经中位年龄（52 岁）。POI、过早地自然或继发性绝经、45 岁前尤其是 40 岁前的外科性绝经，可作为激素治疗的目的人群，推荐至少使用至中位绝经年龄（52 岁），有观察性的证据证明这样可预防由于过早雌激素水平下降造成的冠心病、骨质疏松、情感问题、性功能障碍、绝经后泌尿生殖道综合征、认知功能减退。6.HRT与头发、皮肤、特殊感觉雌激素治疗可通过改善炎症、刺激肉芽组织形成和加速再上皮化来改善伤口愈合。在研究中，雌激素治疗可以增加表

24、皮厚度，增加胶原蛋白和弹性蛋白含量，改善皮肤水分，减少皱纹。激素疗法似乎增加了干眼症状的风险，但可能降低白内障和原发性开角型青光眼的风险。激素治疗可能在听力损失和嗅觉变化中起作用，在小试验中，HT似乎可以减少眩晕或眩晕，改善体位平衡。7.HRT与骨质疏松绝经后骨质疏松症是一种以减少骨量，骨组织有正常的钙化，骨的脆性增高，易发生骨折、骨骼变形，而出现并发症或死亡等为特征的一种疾病。其原因是由于卵巢功能衰退，血内雌激素水平下降，骨吸收、骨形成加速，骨吸收过程短，骨形成过程长，从而造成高转换型骨量丢失，导致骨小梁断裂、穿孔所致的一种疾病。FDA推荐指征 预防骨质流失（一级：基于优秀的或一致性高的循证

25、医学证据）：对于年龄低于 60 或绝经 10 年内的女性来说，激素治疗是预防绝经后期女性骨质疏松和骨折的首选药物。MHT（包括替勃龙），可用于小于60岁或绝经10年内有骨折风险或骨质疏松症的绝经后女性。60岁以后为预防骨折发生开始MHT被认为是二线治疗方法，与其他治疗方法相比，需要个体化评估风险及受益。如果评估后需使用MHT，应使用最低有效剂量。在仔细权衡利弊后，对于条件合适的患者，预防骨质疏松及骨折，可以作为延长激素补充疗程的一个指征。终止激素补充会加速骨质流失，但不会增加骨折风险。8.HRT与关节痛雌激素与雌激素受体直接结合作用于关节组织，保护其生物力学结构和功能，维持整体的关节健康，但雌

26、激素对骨关节炎的确切作用仍有争议。临床前研究和临床试验显示雌激素对骨关节炎和关节痛的影响不一致，提示雌激素和血清可能有好处。与服用安慰剂的女性相比，WHI和其他研究中，联合CEE + MPA的女性关节疼痛或僵硬度较低 。9.HRT与骨骼肌减少症骨骼肌已经被证明是有雌激素受体的，但是缺乏对雌激素和肌肉间的相互作用的研究。由于更年期或卵巢切除导致的雌激素的减少会通过减少休息能量消耗和体力活动来扰乱能量平衡。肌肉减少症和骨质疏松症与衰老、雌激素衰竭和更年期过渡有关。，雌激素当与运动相结合时，可以避免肌肉的质量、强度和性能的丧失。10.HRT与胆囊和肝脏胆石症、胆囊炎和胆囊切除术更多的发生在口服雌激素

27、的女性中，大概是口服后的第一次肝脏效应。雌激素增加胆汁胆固醇的分泌和饱和，促进胆汁中的胆固醇沉淀，减少胆囊运动，增加胆汁结晶。HT与丙型肝炎和脂肪肝的肝纤维化进程有一定的相关性，但需要进行随机试验，以确定在绝经后患有肝病的妇女中，HT的潜在益处和风险。11.HRT与糖尿病、代谢综合征和身体成分一般来说，雌激素受体可以防止脂肪积累，而雌激素受体可以促进脂肪的增加。从基础和临床前期工作中有证据表明，使用雌激素受体缺失(基因操作)或手术卵巢切除可能会加速脂肪堆积，这可能会加速脂肪堆积，这似乎会在腹部区域积聚，增加胰岛素抵抗和血脂异常。雌激素-孕激素疗法要么对体重没有影响，要么与不使用它的女性相比，使

28、用它的女性体重增加较少。在WHI中，联合CEE + MPA的妇女在第一年的体重指数和腰围都有小而显著的下降。激素疗法显著降低了新发型2型糖尿病的诊断，但并不是美国政府为此批准的。激素疗法也可以帮助减少腹部脂肪堆积，这通常与绝经期体重的增加有关。HRT控制脂肪重新分布，有效降低CFM/PFM比例12.HRT与情绪、抑郁和认知对于没有临床抑郁症的绝经后妇女，有证据表明HT对情绪的影响是复杂的，短期的试验表明HT改善了情绪，而另一些则没有改变。MHT可能有助于绝经早期女性抑郁和/或焦虑情绪的改善。MHT也可能有助于围绝经期女性重度抑郁的治疗，但抗抑郁治疗仍为一线治疗方案。抑郁症状改善的女性在雌激素戒

29、断后可能会经历情绪的变化。在没有更明确的发现的情况下，在任何年龄都不能推荐HT来预防或治疗认知功能或痴呆的衰退。13.HRT与阿尔兹海默症四项观察性研究提供了支持，认为HT起始时间是阿尔茨海默病风险的重要决定因素，早期开始降低风险，随后引发风险增加。14.HRT与痴呆症雌激素受体位于人体整个大脑,尤其是学习区和记忆区,这说明雌激素对记忆起着重要作用。雌激素能协助调节神经元的存活、分化、再生,防止脑血管退行性病变,增强神经递质系统的功能,增加大脑血流抗感染、氧化。不少绝经期妇女易患老年性痴呆（Alzheimers disease,AD），这与绝经后内源性雌激素水平显著降低有关。在绝经早期开始使用

30、MHT对认知能力没有实质影响，但观察性研究结果显示，可能会预防后期发生阿尔兹海默症。随机对照试验显示，年龄65岁的女性开始口服MHT对认知功能无显著效果且增加痴呆风险。15.HRT与心血管疾病女性在绝经后体内雌激素分泌大量减少,使得体内胆固醇在动脉管壁沉积,增加了动脉硬化、冠心病发生率。雌激素能抑制肝脏合成胆固醇,并促进胆固醇降解、排泄,使血浆和大动脉壁中的胆固醇转移到肝脏。大量研究证实,HRT能降低围绝经期妇女冠心病的发生率。研究表明，标准剂量的单用雌激素MHT可能降低年龄小于60岁和/或绝经10年内开始MHT的女性发生心肌梗死的风险和全因死亡率。年龄小于60岁或绝经10年内女性使用雌孕激素

31、联合治疗的数据并未显示可以明显降低死亡率，且证据显示与单纯雌激素治疗组相比，雌孕激素联合治疗保护心脏的证据不足，结果不一致。虽然在60岁以前开始MHT发生卒中的绝对风险罕见，但经口服的MHT者发生静脉血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）和缺血性脑卒中的风险增加。观察性研究和meta分析指出与口服给药相比，经皮给药（0.05 mg，每周2次或更低）发生VTE和缺血性脑卒中的风险较低。故建议经皮给药，使用方便，副作用小。在从更年期开始的10年以上的女性中，显然20年之后，冠心病的风险就会增加。WHI发现，无论是CEE还是CEE + MPA都增加了CHD的风险，CEE +

32、 MPA的风险可能更大，这在从更年期开始的20多年的女性中是很重要的。16.HRT与肿瘤MHT 的有效性早已被人们所熟知，但其安全性目前还有诸多争议。尤其是妇科相关肿瘤子宫内膜癌、卵巢癌和乳腺癌等。历史上也曾经有很多大型的临床研究，但是结果还需要长期的观察以及更多的临床研究加以支持，甚至有些结论还存在些争议。1.乳腺癌2.子宫内膜癌3.卵巢癌4.结直肠癌5.肺癌（1）乳腺癌50岁以上女性使用MHT与发生乳腺癌的风险关系复杂（WHI妇女健康启动）显示在子宫切除女性中，单用雌激素（结合雌激素）可以降低发生乳腺癌的风险，但在未行子宫切除术的女性中联合使用孕激素（安宫黄体酮）补充治疗可能增加乳腺癌的风

33、险。风险发生绝对值小，年发生率小于0.1，低于生活方式对乳腺癌风险的影响（与久坐的生活方式、肥胖及饮酒等常见因素相关的风险增加相似或更低）。影响该风险的因素很多，增加的风险主要与孕激素种类及治疗时间有关。HT的使用时间可能是乳腺癌风险的一个重要因素，激素治疗的使用时间越长，风险就越高。需要补充激素的患者，乳腺癌家族史也是治疗过程中应考虑的问题。BRCA 阳性未患乳癌的女性：如果这类人同时经历了外科性绝经（切除双刺卵巢），补充雌激素需要仔细权衡目前绝经期妇女使用性激素的主要是针对合成的孕激素的研究，黄体酮和地屈孕酮（天然孕激素）对乳腺癌的风险可能较低；绝经后的乳腺癌患者是否可以应用激素治疗？国际绝经学会及中国绝经学组激素治疗指南均将乳腺癌患者列为绝经激素治疗的禁忌。（2）子宫内膜癌HRT是否能引起子宫内膜癌一直存在较大的争议。对于有子宫的患者，在 MHT 时添加孕激素（即 EPT）之后，能够有效保护子宫内膜，不增加甚至降低子宫内膜癌的发生率。EPT 分为连续用药和序贯用药。从保护子宫内膜的角度来看，EPT 连续用药优于序贯用药。对于已有子宫内膜癌的患者，术后 MHT 的安全性尚无定论。1 期和 2 期子宫内膜癌患者术后使用雌激素，并未明显增加肿瘤的复发风险，且改善了患者的生存质量。