2022维生素D与新生儿支气管肺发育不良关系的研究进展(全文)

1、维生素与新生儿支气管肺发育不良关系的研究进展（全文）摘要支气管肺发育不良是早产儿最常见并发症之一，主要病理特征是肺泡及肺微血管的发育不良。维生素是一种类固醇激素，通过与维生素受体结合，发挥保护肺泡上皮屏障功能、促进肺血管化、抑制肺纤维化、调节免疫功能及修复损伤的肺上皮细胞等作用，有利于早产儿肺发育及肺功能的改善。因此，监测围生期维生素水平并进行适宜剂量的补充治疗，有望成为降低中重度支气管肺发育不良发生及改善早产儿肺发育的途径之一。，支气管肺发育不良（，）是小胎龄早产儿常见肺部疾病，需长期依赖氧气及机械通气治疗，幸存者也留有不同程度肺功能障碍及气道高反应等远期呼吸系统不良结局的风险，该病严重影响

2、患儿远期生存质量，目前仍缺乏有效的防治手段。维生素（，）通过促进血管生成、抗炎及抑制肺纤维化等机制，促进肺泡发育、加速损伤后肺修复，故缺乏与肺血管形成障碍、肺泡发育障碍、肺炎症级联反应、肺纤维化有关，脐血缺乏使早产风险显著增加，极低出生体重儿（，）罹患严重程度与血清羟基维生素，（）水平呈负相关。等发现，胎儿期缺乏与幼儿期反复呼吸道感染、肺功能降低等呼吸系统疾病发生具有相关性，提示缺乏对肺发育及婴幼儿期呼吸系统并发症影响具有重要意义。本文将从生物学作用、及其受体调节肺发育的相关机制、缺乏与呼吸系统影响、补充与防治等方面进行综述。的生物学作用是一种类固醇激素，其以血清（）活性形式与受体（，）结合后

3、发挥生物学效应。除参与钙、磷代谢作用于骨等组织，抑制炎性因子（如白细胞介素等）的激活来调节细胞表达，下调趋化因子白细胞介素、和趋化因子配体分泌，不仅增强机体对病原体感知及清除，而且限制病原体所致过度炎症级联反应，从而维护免疫反应平衡。由氨基酸残基组成，分为核受体、膜受体，属于类固醇激素受体，在机体多个器官、组织以及主要免疫细胞（单核细胞、细胞及细胞）均有表达；因游离半衰期短，正常情况约与结合后运输到目标组织。在转录起始位点与结合后，激活其靶基因型位点的转录机制，进而发挥抗炎、免疫调节及促进血管内皮细胞生成等作用。等发现，与受体结合后通过基因通路调控，发挥抑制肺纤维化、促进肺泡上皮细胞发育、加速

4、肺损伤修复作用。、与调节发生的相关机制及调控肺发育相关基因与活性形式结合后，因维生素结合蛋白（，）基因序列结合位点具有多样性，通过多个基因通路在执行肺泡细胞分化过程中起关键作用。等研究发现，敲除小鼠发生肺泡化减少、肺气肿等结构改变。调控基因具有多态性，对例早产儿基因片段的研究显示，基因多态性与发生高度相关；等分析例胎龄周早产儿基因型发现，携带基因型早产儿发生率显著增高，携带等位基因的早产儿发生率也升高。通路调控的作用机制调控肺泡发育肺泡结构简单化是发生的主要病理，其发生机制目前尚未完全清楚，但等发现细胞生长因子如转化生长因子、血管内皮生长因子（，）、胰岛素样生长因子在调节肺泡发育中发挥重要作用

5、。可降低胎肺型肺泡上皮细胞（，）分化水平，调节肺表面活性物质（，）转录基因（、）以及，进而增加相关磷脂的合成和分泌、促进血管内皮细胞生长及肺泡化形成。体外实验发现，胎儿期缺乏可致胎肺远端结构持续生长异常，这与出生后单独接触高氧测量的变化一致；缺乏组鼠的三种转录子以及表达均下调，抑制小鼠胎肺分化、减少肺泡数量。等发现，适宜水平可使增殖，改善因早产肺泡、肺动脉血管发育不良所致肺氧合障碍、促进肺发育晚期气道结构生长。此外，动物实验发现敲除鼠肺、支气管肺泡灌洗液中蛋白水平增加，提示敲除小鼠肺泡通透性增加，表明减少破坏肺上皮屏障的防御功能。调控肺部微血管的发育肺微血管发育不良是重要病理变化之一，肺微血管

6、发育不良与并发持续性肺动脉高压密切相关，被证实参与持续性肺动脉高压信号通路相关基因的表达调控；等建立缺乏合并持续性肺动脉高压大鼠模型，其肺血管内皮细胞功能减退、肺动脉肌化以及肺动脉平滑肌细胞膜去极化，适宜水平组鼠肺动脉平滑肌细胞去极化减少、肺血管基因的表达增加，表明适宜水平能促进正常肺血管内皮细胞生长。等发现上调在肺内表达，则肺血管平滑肌细胞增生受抑制；出生前外源性治疗可提高幼鼠肺发育晚期肺血管及肺泡生长。等关于基因研究发现，的重要途径基因（如、和）在胎肺发育晚期发挥重要作用。胎儿期缺乏促使胎肺粒细胞和巨噬细胞发育、趋化，并激活细胞因子信号通路导致、水平增高形成促炎环境，抑制肺部生长和发育。抑

7、制肺纤维化的作用肺间质纤维化是中重度主要病理表现之一，目前有关抑制纤维化的研究也是热点。与结合后抑制转化生长因子信号通路，对肺上皮细胞发挥促纤维化、转分化作用。等报道，脐血缺乏诱导肺部成纤维细胞的增殖和分化，发生肺纤维化、肺容量降低，而肺容量是评估新生儿肺损伤的重要指标。动物实验发现，缺乏激活肾素血管紧张素系统，系统过度激活可致细胞外基质沉积发生肺纤维化。等发现作用肺成纤维细胞的磷酸丝氨酸氨基转移酶（，），转染质粒过表达实验证明，当缺乏时通过竞争性结合人肺成纤维细胞启动子，激活信号通路导致人肺成纤维细胞增殖、分化，补充治疗抑制对信号通路激活作用。综上所述，通过与结合抑制转化生长因子、信号通路，

8、从而抑制肺纤维化，其详尽机制还需要进一步深入研究。抑制肺部炎症反应发生机制虽尚未完全清楚，但现有研究发现肺组织持续炎性浸润所致炎性损伤是关键环节。糖皮质激素具有抑制炎症反应等生物学作用，因有致早产儿神经系统发育迟缓和脑性瘫痪风险，限制了其在防治中的广泛应用，然而生后全身使用低剂量、短疗程糖皮质激素可防治发生。等发现，脂多糖可抑制炎性因子信号通路介导炎症反应，而缺乏时脂多糖释放减少、炎症级联反应均导致早产儿肺损伤。等分别收集缺乏组、充足组及补充组的鼠支气管肺泡灌洗液、肺组织，分离肺泡巨噬细胞置于不同浓度中培养，监测自噬相关蛋白表达，结果缺乏组自噬相关蛋白表达量明显高于补充组；肺泡灌洗液中自噬相关

9、基因表达与炎症细胞、细胞因子数量呈正相关，而体外培养中血清（）水平调控自噬相关蛋白表达。综上所述，缺乏时上调炎性因子释放、自噬相关蛋白水平，诱导肺损伤，生命初期适宜水平对肺正常发育至关重要。、对患儿呼吸系统的影响对肺功能的影响缺乏与一些非骨骼疾病有关，血清（）与肺功能和肺部疾病关系尚未引起足够重视，等经多因素回归分析发现，血清（）水平与用力肺活量、秒用力呼气量直接相关。等通过队列研究分析发现，血清（）与秒用力呼气量、用力肺活量呈正相关、与一氧化氮分数呈负相关，但对混杂因素调整后这些关联消失。一项纳入例早产儿出生时血清（）水平研究发现，纠正胎龄周后随访个月组呼吸频率显著升高，潮气量、吸气呼气比、

10、潮气量峰值总呼气时间比、潮气量显著降低。对呼吸系统疾病的影响早产儿除肺功能异常外，多因反复呼吸道感染再次入院治疗，多合并气道结构异常且病死率高。等通过监测动物胎儿期缺乏时发现，炎性分子、蛋白表达增加后慢性气道顺应下降低，还有待开展相关临床研究。呼吸道合胞病毒（，）是婴幼儿急性下呼吸道感染的常见病原，等关于早产儿患急性下呼吸道感染的研究提示，与非组相比，患儿感染后住院风险显著增高；而早产儿呼吸道菌群的失调可致氧气暴露环境下的炎症反应，增加的发生风险以及造成肺损伤。现体内、体外试验均认为缺乏与发生有关，但关于宫内缺乏与远期肺功能及肺部疾病的临床研究还有待进一步开展。、补充与的防治母孕期的补充母孕期

11、缺乏会增加早产风险，早产是发生的主要因素，孕母妊娠中后期存在缺乏发生胎儿早产风险增加，同样降低对胎肺型肺泡上皮细胞的影响、利于合成分泌，。一项分析发现，妊娠期间补充可降低早产儿小于胎龄儿风险、改善早产儿肺部发育，妊娠期间补充剂量的可降低胎儿或新生儿死亡的风险。等研究发现，母孕期补充（）妊娠晚期血清（）可达到适宜水平（），因此妊娠中期监测并维持适宜水平将减少早产儿发生风险。早产儿补充主要发生在胎龄周早产儿，而胎龄周早产儿发生缺乏风险高。等报道，在生后周龄时存在缺乏或不足，此时是发生的关键时期。等发现早产儿生后予补充剂量组，其肺发育程度、免疫功能（免疫细胞因子、免疫球蛋白水平）水平均优于补充剂量组

12、。等纳入例出生体重早产儿的研究发现，给予补充剂量，分别监测生后周、周及周早产儿血清（）水平，结果生后周时超低出生体重儿组血清（）水平低于组，生后周两组血清（）水平无显著差异。对于有发生高危因素的早产儿，生后给予补充能否降低早产儿的发生率，目前缺乏大样本量临床研究。关于早产儿补充的推荐剂量有所不同，我国建议早产、低出生体重儿生后数天内开始补充，个月后改为。美国儿科学会建议个月婴儿生后开始补充，但对早产儿并没有单独指南；法国儿科营养委员会的建议有所不同，月龄的母乳喂养以及未强化母乳喂养婴儿补充剂量，而强化奶早产奶喂养儿建议补充量。关于补充剂量安全性的研究显示，补充剂量易导致高钙血症、高尿钙，间歇性大剂量补充可显著降低上述风险发生。针对防治早产儿发生的最佳补充剂量，目前尚无相关指南和共识推荐