2021肝硬化合并门静脉血栓治疗进展(全文)

1、20212021肝硬化合并且门静脉血栓治疗进展 (全文)1、流行病学1、流行病学门静脉血栓 (PVT) 指门静脉主干及其属支血栓形成， 可延伸至脾静脉或肠系膜静脉，造成管腔部分或完全阻塞，是肝硬化的并且发症之一肠系膜静脉，造成管腔部分或完全阻塞，是肝硬化的并且发症之一。传统观点认为肝硬化患者凝血因子合成障碍，血小板减少处于低凝易传统观点认为肝硬化患者凝血因子合成障碍，血小板减少处于低凝易出血状态。但实际上，肝硬化患者由于体内抗凝与促凝系统处于一种出血状态。但实际上，肝硬化患者由于体内抗凝与促凝系统处于一种动态、极不稳定的动态、极不稳定的“再平衡”状态，门静脉血流瘀滞以及血管内皮功能障碍等因素的

2、综合作用，易发生出血倾向的同时常合并且血栓形成障碍等因素的综合作用，易发生出血倾向的同时常合并且血栓形成1-2 。肝硬化患者发生 PVT 的风险是普通人群的 7 倍3 。法国一项纳入 1243例肝硬化患者的前瞻性多中心研究发现，PVT 的1、3、5 年累积发病率诀别为 、 和 。意大利一项前瞻性多中心队列研究关于例肝硬化患者进行了为期2 年的随访，最终例患者确诊合并且 PVT 患病率为 17% 。肝硬化合并且 PVT 的发病率随肝脏疾病严重程度的增加而升高，代偿期肝硬化患者PVT 发病率为 1% ，失代偿期肝硬化患者 10% ，而等待肝移植患者中 PVT 发病率则高达 。最近美国一项回顾性队列

3、研究 从年年全国住院患者样本数据库中筛选出38例.%) 并且 PT中8年PT 为 .% 4年为 2.4% 。近年来随着诊疗技术的提高，肝硬化人群中PVT 的诊断2、2、PVT 形成关于肝硬化自然病程及预后的影响率鲜明提升，该病也越来越受到临床重视。PVT PVT 形成关于肝硬化自然病程及预后的影响存在争议，我国肝硬化门静脉血栓管理专家共识静脉血栓管理专家共识 年，上海)指出，PVT 可能主要影响肝功能较差的肝硬化患者预后。 肝功能较差的肝硬化患者预后。 PVT 可阻断入肝血流、加重门静脉高压，导致肝功能恶化及门静脉高压并且发症，如消化道出血、固执性腹压，导致肝功能恶化及门静脉高压并且发症，如消

4、化道出血、固执性腹水、肝肾综合征发生风险增加，从而影响患者预后。一项系统综述水、肝肾综合征发生风险增加，从而影响患者预后。一项系统综述PVT 增加肝硬化患者静脉曲张出血及再出血风险; 同时关于于接受药物或内镜治疗的急性静脉曲张出血的肝硬化患者，合并且受药物或内镜治疗的急性静脉曲张出血的肝硬化患者，合并且PVT 5 止血治疗失败及 6 周内再出血风险较高。 一项旨在研究 PVT 关于肝硬化失代偿和病死率影响的荟萃分析化失代偿和病死率影响的荟萃分析 显示，PVT 可增加肝硬化患者发生腹水生腹水(OR=2.52及死亡(OR=1.6295%CI95%CI，P=0.01)的风险。美国一项全国性鉴于肝硬化

5、人群进行的大规模队列研究 群进行的大规模队列研究 7 显示，与单纯肝硬化相比，合并且PVT 患者发生急性肾损伤发生急性肾损伤(OR=1.75，95%CI：，P 和肝肾综合征综合征(OR=1.62，P 的风险增加; 同时该研究发现该研究发现 PVT 与肝硬化死亡风险增加相关 (OR=1.12，P0.001)。然而亦有学者 2 指出， PVT 是肝硬化严重程度的标志，与疾病进展无关。研究 1 发现， PVT 并且不是预测肝硬化失代偿发生和影响肝硬化患者生存的独力危险因素。 者生存的独力危险因素。 Maruyama等 关于病历资料完整的 例肝硬化患者进行系统回顾性研究分析，发现的患者合并且PVT 4

6、7.6% PVT 7.2% 进展。研究结果显示，PVTPVT组累积生存率无显著差异 (P=0.912同时该研究证实 PVT 存在自发缓解倾向，血栓关于临床预后影响甚微， 这关于于评估 PVT 关于肝硬化临床结局的影响存在一定的干扰。因此，闭塞性及进行性 PVT 关于肝硬化自然病程的影响应作为今后临床研究的重点。此外，有学者 PVT 形成与肝硬化疾病进展是同一发病机制引起的两种相互独力和协同的临床表现。 一些引起血栓形成的因素，一方面导致 PVT 形成，另一方面导致肝内微循环形成微小血栓，造成肝细胞缺血坏死、肝纤维化，最终导致肝功能障碍。上述不同研究结果可能与研究类型、样本量大小、随访时间长短、

7、肝功能分级、血栓阻塞程度等因素相关， 今后临床需重点接合 PVT 分期、阻塞程度及范围，肝功能分级等因素开展大规模、多中心、前瞻性队列研究，证实 PVT 关于肝硬化病程及预后的影响，以明确针关于血栓治疗的必要性并且指导治疗方案。3、肝硬化合并且 3、肝硬化合并且 PVT 的治疗由于难以界定血栓形成时间，我国专家共识8 根据有无急性腹痛、恶心、呕吐等症状，将 心、呕吐等症状，将 PVT 分为急性症状性 PVT 和非急性症状性 PVT。急性症状性 急性症状性 PVT ;要时可行外科手术治疗。非急性症状性PVT要时可行外科手术治疗。非急性症状性PVT若血栓占据门静脉管腔若患者同时出现肠缺血、坏死等表

8、现，则应酌情行介入溶栓治疗，必50% 50% 以下且未累及肠系膜静脉，可随访观察，动态监测血栓变化; 若PVT PVT 阻塞程度 50% 或伴有肠系膜静脉血栓， 则需考虑启动抗凝治疗。此外，关于于等待肝移植或伴有高凝状态基础疾病的肝硬化合并且此外，关于于等待肝移植或伴有高凝状态基础疾病的肝硬化合并且PVT 患者，应积极抗凝治疗者，应积极抗凝治疗。3.13.1抗凝治疗3.1.13.1.1抗凝治疗的安全性和有效性由于肝硬化存在出血倾向， 肝硬化合并且 由于肝硬化存在出血倾向， 肝硬化合并且 PVT 的抗凝治疗在临床工作中往往受到限制， 抗凝治疗的风险主要为严重血小板减少往往受到限制， 抗凝治疗的风

9、险主要为严重血小板减少(以及静脉曲张破裂引起的出血。目前认为抗凝治疗可能会增加出血风以及静脉曲张破裂引起的出血。目前认为抗凝治疗可能会增加出血风险，但并且不会增加出血的严重程度险，但并且不会增加出血的严重程度。年欧洲肝病学会指南指出，关于于肝硬化 指出，关于于肝硬化 PVT 患者，抗凝治疗前应常规行内镜检查，若发现中重度静脉曲张，可采取套扎或硬化剂治疗，并且服用中重度静脉曲张，可采取套扎或硬化剂治疗，并且服用- 受体阻滞剂预防性治疗。防性治疗。目前已有大量研究证实，抗凝治疗关于肝硬化PVT 再通是安全有效的，血栓部分或完全再通率可达。等 关于年12 月前发表的肝硬化 PVT 抗凝治疗的相关文献

10、进行系统检索，共纳3.1.2抗凝药物的选择3.1.2抗凝药物的选择入了例患者，其中 例患者行抗凝治疗。结果显示，一切接受抗凝治疗的患者血栓再通率达 ，出血事件发生率为 。在检索出的 项研究中，有 6 项研究为随机关于照试验，关于这6 项研究进行分析，发现抗凝治疗组相关于于关于照组血栓再通比例较高(OR=5.1，95%CI且两组间出血事件发生率无显著差异(OR=0.4，95%CI：0.11.5，。等 研究显示，与未抗凝患者相比，接受抗凝治疗的PVT患者血栓再通率显著增加 ，进展率鲜明降低 。同时该研究发现，长期抗凝治疗可克制肝脏炎症，有效改善患者肝功能。一项依诺肝素治疗肝硬化大鼠的动物实验 17

11、 发现，长期使用依诺肝素可预防肝窦内血栓形成，同时还可经过克制肝星状细胞活化，减轻肝纤维化。此外，等 研究发现，抗凝治疗可提高级和 MEL 评分 15 分的肝硬化患者生存率。 由此可见， 肝硬化 PVT抗凝治疗不仅能防止血栓形成，实现门静脉再通，而且可以克制肝脏炎症，减轻肝纤维化，延缓肝脏失代偿发生，提高终末期肝硬化患者的生存率。目前关于抗凝治疗减轻肝纤维化、改善肝功能相关研究较少，缺乏循证医学证据，需要更多系统研究证实。抗凝药物一般分为传统抗凝药和新型直接口服抗凝药，传统抗凝药主抗凝药物一般分为传统抗凝药和新型直接口服抗凝药，传统抗凝药主要囊括肝素类 要囊括肝素类 (普通肝素、低分子肝素 )

12、和维生素 K 拮抗剂 (华法林、苯 a因子克制剂 (利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班 。迄今为止，临丙香豆素 ); 直接口服抗凝药囊括直接凝血酶克制剂(达比加群 )和直接床应用最为广泛的治疗肝硬化床应用最为广泛的治疗肝硬化PVT 的是低分子肝素和维生素 K拮抗剂。低分子肝素经过与凝血酶接合，克制凝血a和 a 因子的活性而发挥抗凝作用，具有生物利用度高、半衰期长、皮下注射吸收好等特点。与普通肝素相比，低分子肝素有更高的抗a/ 抗比值 (普通肝素为1，低分子肝素为 ，很大程度上降低了出血风险，因此在临床上得到广泛应用 21 。低分子肝素使用时多为固定剂量或依据体质量调整，由于肝硬化常伴腹水和水肿，无法

13、准确计算低分子肝素用量 。等 研究发现，连续 周给予肝硬化患者依诺肝素，可以有效安全地预防 PVT 发生; Cui 等 研究显示，皮下注射依诺肝素 (每h 1 出血风险较低，是肝硬化PVT关于较好的治疗方案。维生素 K 拮抗剂经过克制维生素 K 依赖性凝血因子的合成而发挥抗凝作用，用药期间需要监测国际标准化比值(INR) 来调整药物剂量，一般需将 INR 控制在 23 。但肝硬化本身存在凝血功能异常，在无抗凝药物干预的情况下也会出现 INR 延长，因此有学者 19 提出将凝血酶生成试验或血栓弹力图作为监测维生素K 拮抗剂抗凝疗效的指标，但仍需进一步研究证实。 低分子肝素需长期皮下注射， 降低了

14、患者的依从性，而维生素 K 拮抗剂为口服用药， 适合长期抗凝治疗， 低分子肝素 - 华法林序贯治疗是一种简便易行且安全有效的治疗方法。 Zhou 等24 研究发现低分子肝素 - 华法林序贯治疗 (前 1 个月皮下注射那屈肝素钙，后5 林 )化PT6 达 .% ，抗凝组与未治疗组间出血率无显著差异，且抗凝组评分和白蛋白水平均有改善。定、不需要常规监测等优势 。一项纳入 例肝硬化 PVT 患者的前瞻性队列研究 将患者随机分为直接口服抗凝药组其中例口服利伐沙班， 例口服达比加群 )和关于照组未抗凝治疗 )直接口服抗凝药组 3、6 个月的血栓完全 /部分再通率诀别为 、 ，血栓再通率及门静脉流速改善率

15、均高于关于照组0.05) ，且两组之间出血事件发生率无显著差异 同时该研究显示直接口服抗凝药组患者 水平和 评分均较治疗前有所改 善。但关于于肝功能受损者，直接口服抗凝药清除率降低，易发生药物浓度蓄积而增加出血风险，因此一般不建议在 级的晚期肝硬化患者中应用 。等 荟萃分析结果显示，低分子肝素、维生素 K 拮抗剂、直接口服抗凝药治疗肝硬化PVT 的有效率诀别为 、 ，出血风险诀别为 。该研究表明低分子肝素、维生素K拮抗剂、直接口服抗凝药治疗肝硬化PVT 的疗效及安全性相当，但仍需大样本、随机关于照临床试验关于33.1.3抗凝治疗时间窗和疗程3.1.3抗凝治疗时间窗和疗程种抗凝药物进行比较，以利

16、于为患者提供最为安全有效、简便易行、经济适用的治疗方案。目前一致认为， 诊断肝硬化 目前一致认为， 诊断肝硬化 PVT 后应早期开始抗凝治疗， 早期诊断 (血栓形成 栓形成 6 个月内 )和尽早启动抗凝 (血栓诊断 3 个月内)是成功治疗肝硬化化PVT 的关键因素 。等 研究表明，在发现血栓 内进行抗凝治疗的血栓再通率为内进行抗凝治疗的血栓再通率为 进展率为 而以上开始抗凝的血栓再通率为 始抗凝的血栓再通率为 31% ，进展率为 38% 。越早开始抗凝治疗，血栓再通率越高，因此关于于肝硬化患者要定期进行栓再通率越高，因此关于于肝硬化患者要定期进行PVT 筛查，以即时发现 现 PVT，做到早诊断

17、、早治疗。欧洲肝病学会指南 13 指出，肝硬化 PVT 患者抗凝持续时间至少为6个月，关于于伴有肠系膜静脉血栓和等待肝移植患者，应长期抗凝治疗。Roriguez-Castro等26 研究发现， 肝硬化 PVT 患者 6 个月内关于抗凝治疗无应答或未实现完全再通者，延长治疗时间仍有可能实现血栓部分或完全再通。因此在临床工作中，可根据患者病情适当延长抗凝时间，但具体时间尚不明确。3.23.2经颈静脉肝内门体分流术 (TIPS)流道，降低门静脉压力，减少门静脉高压相关并且发症; 流道，降低门静脉压力，减少门静脉高压相关并且发症; 同时 TIPS 可增TIPS是以微创的方式在肝静脉与门静脉之间的肝实质

18、内建立人工分加门静脉血流速度，改善血液瘀滞，减轻加门静脉血流速度，改善血液瘀滞，减轻PVT 栓塞程度，实现门静脉再通，延缓并且预防血栓形成 再通，延缓并且预防血栓形成 。目前普遍认为 TIPS 可用于抗凝治疗禁忌或抗凝疗效差、伴有反复消化道出血或难治性腹水、伴有门静疗禁忌或抗凝疗效差、伴有反复消化道出血或难治性腹水、伴有门静脉海绵样变性、 等待肝移植的肝硬化 脉海绵样变性、 等待肝移植的肝硬化 PVT 患者28 。此外，还可经 TIPS通路应用球囊扩张、血栓抽吸、机械取栓和注入溶栓剂等方法治疗急通路应用球囊扩张、血栓抽吸、机械取栓和注入溶栓剂等方法治疗急性或亚急性血栓 性或亚急性血栓 29 。

19、TIPS 关于于肝硬化 PVT 患者安全有效。 一项纳入 18 篇研究的荟萃分析30 结果显示， TIPS 治疗肝硬化 PVT 手术成功率为 86.7% ，术后门静脉再通率高达 84.4% ，其中完全再通率为 73.7% 。Merola等31 研究发现与单纯肝硬化相比，合并且PVT 者TIPS 术后腹水肝性脑病发生率及 和3 年生存率未见鲜明差异。 随着TIPS专用支架支架)的普及应用，术后支架功能障碍的发生率鲜明 等 研究显示，在没有溶栓及抗凝的情况下，关于TIPS 术后完全再通的 PVT 患者平均随访 个月，有 的患者仍能保持门静脉完全通畅。 年我国 TIPS 操作指南 指出，TIPS 术后分流道内血流充盈且未合并且高凝状态的PVT 患者，无需联合抗凝治疗。3.33.3溶栓治疗形成形成3 之内(特别是 h之内)的新鲜血栓为其最佳适应证。常见的溶栓