药物原料合成中的GMP要求(一)课件

1、药物原料合成中的GMP要求（一）起始物料及工艺控制陈麟林 上海皓元化學科技有限公司 分析部 Express of your discovery 提 纲 法规依据对起始原料的要求中间体控制要求序言根据ICH Q7活性药物成分的GMP指南的规定, 药用活性原料(API)生产中应当遵循GMP的基础规定GMP在本质上是以预防为主的预防型质量管理 药物原料合成中的GMP要求补充：ICH及其文件体系ICH:人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration

2、of Pharmaceuticals for Human Use）ICH是由欧盟、美国和日本三方的药品注册部门和生产部门组成的国际组织，由指导委员会、专家工作组和秘书处组成。该组织于1990年发起，至今共召开过6次国际性大会，形成了从Q1Q11共11类指导性文件。Q1: Stability稳定性Q2: Analytical Validation分析方法验证Q3: Impurities 杂质Q4: Pharmacopoeias药典Q5: 生物技术制品质量Q6: Specifications 规格、标准Q7: 活性药物成分的GMP指南Q8: 药物研发Q9: 质量风险管理Q10: 药物质量体系Q11

3、: Development and Manufacture of Drug Substances 药用物质的研究和开发药物原料合成中的GMP要求GMP对关键起始原料的要求 （1）供应商信息 名称、地址、联系信息等。经评估（或审计）合格的供应商应列入合格供应商清单中。 建议重要物料筛选不少于二家供应商。（2）合成路线 应当弄清合成路线、生产操作简述、所用试剂、溶剂、反应控制参数等。（3）杂质、溶剂残留及其控制方法 特别注意：如果有潜在的基因毒性或致畸性杂质或关键原料曾使用I类溶剂时应当严格检查相应的杂质或溶剂残留。 （4）供方出具的质控标准（Specification）和质控方法，及COA（5）

4、供应商关于变更通知的申明。 当工艺、其关键原料等发生变更时应当及时通知使用方。药物原料合成中的GMP要求起始物料的关键物料属性（critical material attributes ，CMA）关键物质属性是对物料质量有重大影响或对其合成使用有重大影响的属性。通过识别物料的关键物质属性，对物料质量进行有效控制。一般通过评估物料本身的理化性质以及在合成中的运用特征评估其属性。评估关键属性与建立控制方法往往是同步的。药物原料合成中的GMP要求起始物料的关键物料属性分析示例表i. CMAs的规格表ii. CMA对药物原料生产及质量的影响检测可接受限量方法CMA影响性状白色至浅黄色固体目测质量影响鉴

5、别(IR)根据标准谱判定USP确认投料的准确性含测(按干物质计)NLT 95.0%内控 HPLC方法用于计算物料分子量比水分NMT 0.3%KF非水反应的控制要求有关物质杂质A NMT 0.05%, 总杂NMT 3.0%内控HPLC方法杂质A可能被带到最终产品中药物原料合成中的GMP要求起始物料的关键物料属性其他说明1. 供应商的COA(检验报告书)对评估关键物料属性非常有益, 但供应商检测结果的可靠性需要评估.2. 对于难于后期改进的质量项需要重点关注, 如可能带到最终产品的杂质; 对于可通过简单方法处理使物料符合使用标准的可不列入关键控制项, 如通过无水硫酸钠除去的液态物料中的水分.3.

6、当物料中存在基因毒性或致畸性杂质时，杂质的控制方法应当进行方法学验证, 以确保方法的可靠性及最终产品中此类杂质的含量可控制到适宜的限量。药物原料合成中的GMP要求合成中用到的试剂和溶剂示例表注意：i.试剂和溶剂的规格书应能反应其关键属性ii.注意收集供应商的检验报告书iii.其他证明文件，如动物来源的试剂需提供TSEBSE证明Iv. 溶剂列表中应给出所用于的反应阶段及相应的质控方法，以便建立投料计划并评估溶剂残留的风险药物原料合成中的GMP要求识别试剂和溶剂性质对药物生产及药物质量的影响 列表显示试剂及其关键属性其对最终产品(药物原料)的影响, 以及相关的生产步骤. 这是你对溶剂/试剂行控制的

7、基本策略.示例：格氏反应质量管理人员应当评估影响最终产品质量的试剂和溶剂关键属性是什么? 是否有支持性数据可支持上述讨论中的临界值（控制在什么限量之下是安全的）.所需数据的量将取决于合成路线的复杂程度临界值或限量应当由实验证明其合理性药物原料合成中的GMP要求识别试剂和溶剂性质对药物生产及药物质量的影响 对于易引入杂质的溶剂或试剂应当了解其关键控制项，并建立相应的质控方法。例： 5-氨基-苯并呋喃甲酸乙酯合成中溶剂乙醇所含的少量乙醛可能导致成品中N-乙基杂质的增加。药物原料合成中的GMP的要求关键工艺步骤和关键工艺参数1. 识别和建立应当在工艺开发时进行, 在工艺验证时确认, 在后续生产中调整

8、和优化。2. 不要让关键参数变成“关键偏差”一量有“关键偏差”发生，须进行相应的调查和记录，并对偏差产生的原因进行解释。如关键偏差是在生产过程发生的，应当纳入批记录中，供QA审核放行时参考。此外根据关键偏差的调查结果，应对关键步骤和关键参数进行再识别，并对工艺规程进行必要的修订关键操作参数的设定应当有实验数据支持对于关键步骤中的关键参数，建议设定几个参数水平进行试验，通过比较结果设置适宜的参数范转。对于多参数的关键步骤，可通过正交实验法优化实验方案，结果的可靠性需通过工艺验证证明。药物原料合成中的GMP要求关键工艺参数的确定（示例）步骤 关键参数 对生产操作可能产生的影响 01反应开始后,温度

9、控制在3545 过高温度将导致副反应的发生及杂质的增加.过低温度:延长反应时间或反应不完全 关键操作参数的设定应当有实验数据支持参数水平 数值收率杂质情况高4555C 95%杂质A：2.5%总杂：4.3% 中3545C 92%杂质A：0.5%总杂：1.2% 低2535C 80%杂质A：0.2%总杂：0.8% 药物原料合成中的GMP要求何为过程控制/检测,及如何进行?步骤 过程检测/控制 可接受范围 检测操作 实测结果 01未反应起始物料量 NMT 0.5% HPLC 0.25-0.46% 02pH 6-7 数显读取 6.5 其他1. 应当明确各步反应的控制项目与可接受范围，对于关键步骤，应当为

10、重点指标设定准确度较高的方法，并进行必要的方法验证。2. 过程检测、控制项及可接受范围应当有实验数据支持药物原料合成中的GMP要求生产过程关键步骤的控制批记录中对关键步骤之关键参数须给出质控方法、可接受限量等信息，并设定必要的记录数据要求，且须有第二人复核证明（ICH Q7 8.2)。如关键的称重、计量、包装等工作。例如按cGMP管理，投料时现场操作的第二人复核与事后的物料恒算同样重要，其目标均是防指出差错。ii. 关键步骤的记录要求（1）及时记录；（2）第二人复核；（3）避免随意记录归属不明确的数据 （不是数据越多越好）. 药物原料合成中的GMP要求中间体的关键物料属性及他们如何被控制?i. 中间体的关键物料属性.ii. 总结为什么这些属性是重要的 检测项 规定方法实测结果性状白色粉末目测符合规定鉴别样品红外光谱峰与标准谱相符 IR 符合规定 光学纯度 NLT 99.0% 手性色谱 99.2-99.5% 含量 95.