原料药生产管理的GMP检查课件

1、原料药生产管理的GMP检查翟铁伟2010-0422提纲从风险原则出发，确定检查关键点：关键质量属性、关键工艺参数和关键工艺步骤工艺流程和生产操作特点中间控制和取样混合不合格中间产品或原料药的处理2010-0433一、从风险原则出发，确定检查关键点（一）检查关键区域的确定药物制剂原料药的关键质量属性潜在的关键参数检查的关键区域关键步骤关键参数必须考虑原料药所制最终制剂的用途2010-044属性测试关键或非关键工艺控制或GMP控制鉴别所有鉴别关键的GMP控制物理化学特性PH，熔点、折射率可以是关键的也可以是非关键的，依赖于API的物理特性及其使用的目的工艺控制和/或GMP控制，依赖于药物性状描述物

2、理状态（固体、液体等）关键的GMP控制或工艺控制（物理状态能被工艺条件影响）含量含量测试关键的工艺控制纯度有机杂质（HPLC杂质）无机杂质（硫酸盐残渣灰分）残留溶媒重金属手性杂质（手性含量和对映体）关键的工艺控制颗粒度颗粒大小堆密度关键 非关键工艺控制微生物纯度总量内毒素控制微生物关键 非关键工艺控制和/或GMP控制，（如水的质量，环境监控）多晶性晶形测试关键 非关键工艺控制如果工艺不进行控制或不影响属性，可以用GMP控制。原料药的关键质量属性与GMP的关联2010-0455一、从风险原则出发，确定检查关键点（一）检查关键区域的确定并非所有的关键质量属性都受工艺影响，很多属性是由GMP来控制的

3、。 -鉴别：准确使用批记录、原料、和标签。温度、摩尔比等工艺参数很难影响。需要关注操作的难易程度和关键工艺参数的范围关注污染和交叉污染 -污染的主要来源：异物和杂质2010-0466一、从风险原则出发，确定检查关键点（二）HACCP方法确定检查关键区域中的关键控制点识别工艺中所有的关键工艺步骤。需要按照工艺流程图，对每个单元操作进行分析，有潜在污染的那些单元操作被认为关键工艺步骤。 -一般说来，那些无法在工艺中被有效去除的杂质产生的工序被定义为关键工艺步骤。 关键控制点的确定，考虑以下两个方面 -单元操作中的风险是否存在控制措施； -为了预防、抑制或减少对产品的危害以及对患者的风险，单元操作的

4、控制措施是否必须的2010-0477二、原料药的工艺流程和生产特点（一）原料药生产的特点往往包含复杂的化学变化和/或生物变化过程具有较为复杂的中间控制过程生产过程中往往会产生副产物，通常需要有纯化过程不同品种的生产设备与操作工艺大为不同同一反应设备有时会于不同的反应自动化程度越来越高，自动化生产设施设备、过程分析技术的应用越来越多有些化学反应和生物反应的机理尚未彻底明了污染更多可能来自设备中物料的降解物，可能会随着工艺带到别的设备中2010-048起始原料或中间体合成反应过滤萃取、分层溶剂、试剂或催化剂脱色一般生产区D级洁净区过滤水解、分层脱色过滤结晶离心过筛干燥包装碱液盐酸精制用溶剂冷纯化水

5、冷盐水母液去回收塔有机层去回收塔有机层去回收塔图6-4 典型的合成工艺路线化学原料药的典型工艺流程2010-0499三、中间控制和取样（一）必要的中间控制中间控制数据有助于对工艺过程进行监控pH控制、反应终点、结晶，水分、残留溶媒等干燥检查应当综合考虑所生产原料药的特性、反应类型、工艺步骤对产品质量影响的大小等因素来确定控制标准、检验类型和范围。前期生产的中间控制严格程度可较低，越接近最终工序（如分离和纯化）中间控制越严格。2010-041010三、中间控制和取样（一）必要的中间控制有资质的生产部门人员可进行中间控制，并可在质量管理部门事先批准的范围内对生产操作进行必要的调整。在调整过程中发生

6、的中间控制检验结果超标通常不需要进行调查。2010-041111三、中间控制和取样（二）取样有应当制定操作规程，详细规定中间产品和原料药的取样方法。应当按照操作规程进行取样，取样后样品密封完好，防止所取的中间产品和原料药样品被污染。取样工具应当具有一套清洗规程来进行控制，且在不使用时，应当被恰当地储存以避免污染。在取样过程中，应当将外部污染风险降到最低。 - 当对API中间产品取样时，应当考虑使用原位取样探头，或者采用保护性遮盖物来对有生产设备打开的区域进行保护。至少在取样点的周围区域应当进行很好的维护，以证明不存在剥落的油漆、铁锈、灰尘或其他可能的污染源。2010-041212三、中间控制和

7、取样（二）取样取样应科学合理，考虑的风险因素如下： 物料的关键程度（与关键质量属性相关） 包装控制 历史数据 均匀性不同性质物料的取样 -固体 -浆体 -均匀的液体 -托盘干燥产品2010-041313四、混合（一）原料药或中间产品的混合（定义）将符合同一质量标准的原料药或中间产品合并，以得到均一产品的工艺过程。将来自同一批次的各部分产品（如同一结晶批号的中间产品分数次离心）在生产中进行合并，或将几个批次的中间产品合并在一起作进一步加工，可作为生产工艺的组成部分，不视为混合。2010-041414四、混合（一）原料药或中间产品的混合（要求）拟混合的每批产品均应当按照规定的工艺生产、单独检验，并

8、符合相应质量标准。不得将不合格批次与其它合格批次混合。2010-041515四、混合（一）原料药或中间产品的混合（要求）物理性质至关重要的原料药（如用于口服固体制剂或混悬剂的原料药），其混合工艺应当进行验证，验证包括证明混合批次的质量均一性及对关键特性（如粒径分布、松密度和堆密度）的检测。混合可能对产品的稳定性产生不利影响的，应当对最终混合的批次进行稳定性考察。混合批次的有效期应当根据参与混合的最早批次产品的生产日期确定。2010-041616四、混合（二）原料药或中间产品混合的情形将数个小批次混合以增加批量；将同一原料药的多批零头产品混合成为一个批次。2010-041717五、不合格中间产品

9、或原料药的处理（一）返工和重新加工不符合质量标准的中间产品或原料药可重复既定生产工艺中的步骤，进行重结晶等其它物理、化学处理，如蒸馏、过滤、层析、粉碎方法。多数批次都要进行的返工，应当作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。除已列入常规生产工艺的返工外，应当对将未反应的物料返回至某一工艺步骤并重复进行化学反应的返工进行评估，确保中间产品或原料药的质量未受到生成副产物和过度反应物的不利影响。经中间控制检测表明某一工艺步骤尚未完成，仍可按正常工艺继续操作，不属于返工。2010-041818五、不合格中间产品或原料药的处理（二）物料和溶剂的回收回收反应物、中间产品或原料药（如从母液或滤液中回收），应当

10、有经批准的回收操作规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准。溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤中重新使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当的质量标准。回收的溶剂用于其它品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响。未使用过和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用，应当有完整、可追溯的记录，并定期检测杂质。2010-041919五、不合格中间产品或原料药的处理（二）溶剂回收回收溶剂的检验项目： -多于初始进厂溶剂？ -等于初始进厂溶剂？ -少于初始进厂溶剂？回收溶剂的质量标准： -高于初始进厂溶剂？ -等于初始进厂溶剂？ -低于初始进厂溶剂？2010-042020五、不合格中间产品或原料