噬血细胞综合征发病机制诊断以及治疗

1、关于噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗第1页，共29页，2022年，5月20日，4点50分，星期四定义 噬血细胞综合征（HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis ，HLH），是一种以发热、全血细胞减少、肝脾肿大、黄疸、肝功能损害、凝血异常和组织病理中噬血细胞增多为特征的临床综合征第2页，共29页，2022年，5月20日，4点50分，星期四病因分类原发性HLH（家族或遗传性HLH）继发性HLH，又称反应性噬血细胞综合征（RHS）感染相关HLH:病毒(尤其EBV)、细菌、真菌、原虫等恶性肿瘤相关HLH：尤其T细胞淋巴瘤胶原血管病相

2、关HLH第3页，共29页，2022年，5月20日，4点50分，星期四HLH Familial Hemophagocytic Lymphohistiocytosis (FHLH) Primary HLHInfection Associated Hemophagocytic Syndrome (IAHS) Secondary HLH（SHLH）VAHS第4页，共29页，2022年，5月20日，4点50分，星期四流行病学SHLH可发生于任何年龄人群FHLH主要见于儿童（尤其1岁）FHLH年发生率为1.2/百万儿童M=F有报道夏季多发与遗传、感染、肿瘤和自身免疫病有关似乎存在地理和种族差异近年来，EB

3、V-HLH日益受到重视第5页，共29页，2022年，5月20日，4点50分，星期四病因与发病机制第6页，共29页，2022年，5月20日，4点50分，星期四Infection-associated HLHDevelops as the result of infectionViral (most common), bacterial, fungal, parasitesOften in immunocompromised hosts (HIV, oncologic, Crohns disease)第7页，共29页，2022年，5月20日，4点50分，星期四2000年美国CDC收录的感染相关HL

4、H文献报道病毒Adenovirus（6）CMV（7）Dengue （7）EBV（16）HAV（5）、HBV（1）、HCV（1）Herpes simplex （4）HIV（11）HHV-6（4）、HHV-8（1）Influenza A (antigenic type H1N1)（1） Measles （2）Parainfluenza type III（1） Parvovirus B-19 （9）Rubella（1）Varicella zoster（4） 第8页，共29页，2022年，5月20日，4点50分，星期四2000年美国CDC收录的感染相关HLH文献报道细菌Bacterial sepsis

5、 syndrome（7）Brucella melitensis（3）Chromobacterium violaceum（1）Chlamydia psittaci（1）Coxiella burnetii （2）Ehrlichia sp.（4）Mycoplasma pneumoniae（2）Orientia tsutsugamushi（1）Rickettsia conorii （1）Salmonella Typhi （8）Mycobacteria tuberculosis （6）第9页，共29页，2022年，5月20日，4点50分，星期四2000年美国CDC收录的感染相关HLH文献报道真菌Aspe

6、rgillus sp. Candida albicansCryptococcus neoformansHistoplasma capsulatum Penicillium marneffei Pneumocystis carinii Trychophyton beigelii 第10页，共29页，2022年，5月20日，4点50分，星期四2000年美国CDC收录的感染相关HLH文献报道寄生虫Babesia microti（2）Leishmania sp.（3）Plasmodium falciparum（4）Toxoplasma gondii（1）Strongyloides stercorali

7、s（1） Borrelia burgdorferi（1） Leptospira sp.（1）Treponema pallidum （1） 第11页，共29页，2022年，5月20日，4点50分，星期四发病机制 各种HLH的共同发病机制是T/NK细胞免疫调节功能异常，体内细胞因子（TNF、IFN、IL-1等）过多，引起单核巨噬细胞增殖并且功能亢进，导致多脏器功能损害；但是各种原因引起T/NK细胞异常分泌细胞因子的确切机制仍不清楚第12页，共29页，2022年，5月20日，4点50分，星期四感染相关HLH的可能发病机制第13页，共29页，2022年，5月20日，4点50分，星期四Familial

8、HLHHereditary transmitted disorderAutosomal recessiveAffects immune regulationFamily history often negativeTriggered by infections第14页，共29页，2022年，5月20日，4点50分，星期四FHLH的类型类型基因位置蛋白%FHLH病理性变异数受累细胞FHLH1未知9q2.13-q22未知4个家族未知未知FHLH2PRF110q22穿孔素120%-30%50CTL、NKFHLH3UNC13D17q25.1UnC-13 homolog D20%-30%10CTLFHL

9、H4STX116q24Syntaxin-11-20%3Monocyte第15页，共29页，2022年，5月20日，4点50分，星期四PerforinMembranolytic protein expressed in the cytoplasmic granules of cytotoxic T cells and NK cells.Responsible for the translocation of granzyme B from cytotoxic cells into target cells; granzyme B then migrates to target cell nucl

10、eus to participate in triggering apoptosis.Without perforin, cytoxic T cells & NK cells show reduced or no cytolytic effect on target cells.第16页，共29页，2022年，5月20日，4点50分，星期四第17页，共29页，2022年，5月20日，4点50分，星期四临床特征发热（60-100%）脾肿大（35-100%）肝肿大（39-97%）淋巴结肿大（17-52%）皮疹（3-65%）神经症状（脑病、假性脑脊膜炎、癫痫）（7-47%）贫血（89-100%）血小

11、板减少（82-100%）中性粒细胞减少（58-87%）高甘油三酯血症（59-100%）高胆红素血症（74%）低纤维蛋白原血症（19-85%）高乳酸脱氢酶高铁蛋白血症第18页，共29页，2022年，5月20日，4点50分，星期四诊断标准(HLH-2004)HLH：符合以下5/8条标准即可诊断A.发热7天B.脾大C.外周血2-3系细胞减少1.Hb90g/L（4周婴儿：Hb100g/L）2.PLT100109/L3.ANC1109/LD.高甘油三酯血症（2mmol/L或3SD正常值）和/或低纤维蛋白原血症（1.5g/L）E.脾、肝、淋巴结、骨髓或CNS中噬血细胞增多,无肿瘤细胞F.NK细胞（CD56

12、+/16+）活性减弱或缺乏(在SHLH缓解时可恢复正常),数量一般正常G.高铁蛋白血症（500g/L）H.血浆sIL-2R（CD25）2400U/mLFHLH：序列分析检测到PRF1或UNC13D基因突变即可诊断第19页，共29页，2022年，5月20日，4点50分，星期四第20页，共29页，2022年，5月20日，4点50分，星期四FHLH与SHLH鉴别年龄怀疑SHLH时也要排除FHLH系统性少年发病类风关(soJRA)-巨噬细胞激活综合征(MAS)FHLH-2(NK细胞PRF1表达)SHLH有病因:感染(病毒:EBV,细菌,真菌,寄生虫)自身免疫病:soJRA、SLE遗传性免疫病:如XPL

13、:SH2D1A或BIRC4基因突变EBV致死性传单或B-NHL肿瘤:淋巴瘤(尤其T-NHL)代谢病临床特征不能鉴别,感染也是FHLH的主要诱因分子遗传学检测是鉴别二者的根本手段,但阴性不能排除FHLH第21页，共29页，2022年，5月20日，4点50分，星期四治疗支持治疗对因治疗化学免疫治疗诱导治疗继续治疗Allo-HSCT第22页，共29页，2022年，5月20日，4点50分，星期四HLH PtsIf 2nd HLHTreat cause of immune reactivationIf persistent consider 1st HLH8 wks Chemo-immuFamilial

14、 DiseaseResolvednon-familial Persistent non-familialStop therapyReactivationContinuation therapy, BMT if donorContinuation therapy, BMT if donorContinuation therapy, BMT if donorManagement第23页，共29页，2022年，5月20日，4点50分，星期四HLH-94方案诱导治疗(共8周): VP16 150mg/m2,biw2wqw6w DEX 10mg/m2/d2w5mg2w2.5mg2w 1.25mg1w逐减

15、1w CNS受累者IT MTX+DEX 最多4次,于第3周开始继续治疗(直至52周):用于未缓解者及已知为FHLH者 DEX 10mg/m2/d3d分别于第10、12周 VP16 150mg/m21次分别于第10、12周 CSA 每天口服以达谷值200g/LAllo-HSCT：选择最佳供者,FHLH尽早移植第24页，共29页，2022年，5月20日，4点50分，星期四HLH-2004方案诱导治疗(共8周): VP16 150mg/m2,biw2wqw6w DEX 10mg/m2/d2w5mg2w2.5mg2w 1.25mg1w逐减1w CSA 3mg/kg,po,Bid(以达谷值200g/L)

16、 CNS受累者IT MTX+DEX 最多4次,于第3周开始继续治疗(直至52周):用于未缓解者及已知为FHLH者 DEX 10mg/m2/d3d分别于第10、12周(d8-10) VP16 150mg/m21次分别于第10、12周(d14) CSA 每天口服以达谷值200g/LAllo-HSCT：选择最佳供者,FHLH和复发SHLH尽早移植第25页，共29页，2022年，5月20日，4点50分，星期四HLH-94 Results 113 patients treated on protocol56% (63/113) alive at median 37.5 m.3 year OS 55% +/- 9%BMT patients (n=65)3 year OS 62%Only 15 /65 patients had matched related donors. The majority were unrelated.第26页，共29页，2022年，5月20日，4点50分，星期四儿童HLH疗效比较不治疗组（n=121；1983年）：1年OS 5% HLH-94治疗组（n=113；2002年）：5年OS 55%其他治疗组（n=122；1996年）： 5年OS