NSCLC的抗血管生成治疗 亘古弥新

1、NSCLC的抗血管生成治疗亘古弥新声明本资料仅代表个人观点，旨在促进学术信息的沟通和交流。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。仅供医疗卫生专业人士参考。针对肿瘤血管的研究已经跨越了近半个世纪1. Senger, D. R. et al. Science 219, 983985 (1983); 2.Ferrara N et al. Nat Rev Drug Discov. 2016 Jun;15(6):385-403.1983：Senger等发现 VPF （即VEGFA）1971：Folkman首次提出“抗血管生成”假说肿瘤血管生成贯穿了肿瘤发生与进展的始终4VEGFbFGFTG

2、F-1VEGFbFGFTGF-1PLGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFVEGFbFGFTGF-1PLGFPD-ECGFPleiotrophinKerkar SP et al. Cancer Res.2012. 72(13); 312530.Hanahan D, et al. Cancer Cell 2012. 21: 309322.1. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cancer 2003; 2. Kim, et al. Nature 1993; 3. Folkman. In: DeVita, Hellman, Rosenberg, eds. Canc

3、er: Principles & Practice of Oncology. Vol 2. 7th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins;2005; 4. Ferrara, et al. Nat Med 2003; 5. Inoue, et al. Cancer Cell 2002; 6. Mesiano, et al. Am J Pathol 1998; 7. Melnyk, et al. J Urol 1999肿瘤持续需要新生血管来维持其生长肿瘤血管参与了肿瘤形成与进展的多个环节针对血管生成通路的相关药物1.Ferrara

4、N et al. Nat Rev Drug Discov. 2016 Jun;15(6):385-403; 2. W Ye. Dev Cell. 2016 Apr 18;37(2):114-25.肺癌：贝伐珠单抗，FDAEMA&CFDA，一线 雷莫芦单抗，FDA，二线 尼达尼布，EMA，腺癌二线 安罗替尼，CFDA, 三线化疗时代的抗血管生成治疗Sandler, et al. NEJM 2006ECOG 4599：贝伐珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC0 6 12 18 24 304.56.21.00.80.60.40.20PFS贝伐珠单抗 + 卡铂/紫杉醇卡铂/紫杉醇 10987654

5、32100 6 12 18 24 30 36 42OSHR=0.79(0.670.92)P=0.00312.310.3贝伐珠单抗 + 卡铂/紫杉醇卡铂/紫杉醇 PFS主要终点： OS贝伐联合卡铂紫杉醇卡铂紫杉醇PORR35%15%0.001初治的IIIB, IV期或复发非鳞癌NSCLCn=878贝伐珠单抗 +卡铂/紫杉醇 3周方案, n=4346个周期进展紫杉醇/卡铂 3周方案n=4441:1进展贝伐珠单抗单药R2006年10月，美国FDA批准贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇用于不可切除的局部晚期，复发或转移性非鳞NSCLC的一线治疗OS首次延长至1年以上，显著改善ORR/PFS/OS贝伐珠单抗联合

6、化疗是中国晚期肺癌患者的一线标准治疗1. Zhou C, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204; 2. 2014 APLCC Abstract 0057BEYOND研究EGFR野生型患者分析：贝伐珠单抗显著改善野生型患者PFS及OSBEYOND研究：显著延长晚期一线NSCLC患者PFS及OS贝伐珠单抗联合化疗：亚裔/中国患者获益更显著贝伐珠单抗显著提高ORR亚裔更突出贝伐珠单抗显著延长PFS/OS：疗效确切、一致性好，亚裔获益更多ORR1. Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355: 2542-2550. 2. R

7、eck M, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1227-1234. 3. Crino L, et al. Lancet Oncol 2010; 11:733-740. 4. Lynch TJ, et al. J Thorac Oncol 2014; 9:1332-1339. 5. Mok TS, et al. Asia Pac J Clin Oncol 2011; 7(Suppl 2):4-12. 6. Tsai CM, et al. J Thorac Oncol 2011; 6:1092-1097. 7. Zhou CC, et al. Clin Transl On

8、col 2014; 16:463-468. 8. Zhou CC, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.国内外指南一致推荐贝伐珠单抗的一线及维持使用真实世界数据: 贝伐珠单抗联合培美曲塞和铂类Bagley SJ, et al. ASCO 2018Li X, et al. ASCO 2018 *排除驱动基因阳性的患者贝伐珠单抗联合培美曲塞与铂类可带来更多的获益，且中国人获益优于欧美HR 0.80 95%CI: 0.75-0.86HR 0.5995%CI: 0.42-0.83OSPFSBM患者（N=84）无BM患者（N=331）3-4级AE32（38.1%

9、）116（35.0%）和贝伐珠单抗相关的3-4级AE11（13.1%）32（9.7%）SAE25（29.8%）106（32.0%）和贝伐珠单抗相关的SAE11（13.1%）40（12.1%）疗效真实世界数据: 贝伐珠单抗应用于伴脑转移患者法国多中心前瞻性队列研究J Bennouna, et al. Oncology 2018;94:5564安全性BM患者(N=84)无BM患者(N=323)Log rank检验p值 中位PFS，月(95% CI )6.5(5.7；8.1)6.9(5.9；7.6)0.57BM患者(N=84)无BM患者(N=323)Log rank检验 p值 中位OS，月(95%

10、CI )14.5 (10.0; -)12.5 (10.1; 14.7)0.33贝伐珠单抗治疗有和无BM患者的疗效和安全性相似真实世界数据:贝伐珠单抗应用于老年患者美国SEER数据库年龄 (岁)经调整的生存统计贝伐珠单抗+紫杉醇卡铂紫杉醇卡铂P值6574患者数量, n366648-中位OS, 月 (95% CI)10.8 (9.9211.68)9.3 (8.4810.16)0.018生存率, % (95% CI) 1年生存率45.1 (40.2750.53)39.6 (36.0243.55)0.103 2年生存率18.1 (14.4822.49)21.1 (18.1524.45)75患者数量,

11、n226466-中位OS, 月 (95% CI)10.1 (8.3011.81)7.3 (6.628.01)0.019生存率, % (95% CI) 1年生存率43.8 (37.6350.96)34.7 (30.6239.26)0.036 2年生存率18.9 (14.2824.89)17.8 (14.6821.65)贝伐珠单抗治疗老年患者也可带来OS获益Langer, et al. Lung Cancer 2014真实世界数据: 贝伐珠单抗维持治疗美国社区医院数据库* BTP: bevacizumab monotherapy to progression60例患者接受多种一线化疗方案2006.

12、7.1至2008.7.30晚期非鳞NSCLC并接受一线贝伐珠单抗治疗N=498N=438N=417No-BTP*组N=249BTP*组N=15421例患者单药贝伐珠单抗治疗14例患者末次化疗进展30天内死亡N=403The Oncologist 2011;16:486 496PFSBTP组，中位PFS 10.3个月No-BTP组，中位PFS 6.5个月Log-rank p0.0016.510.3OSBTP组，中位OS 10.2个月No-BTP组，中位OS 20.9个月Log-rank p0.00110.220.9贝伐珠单抗维持治疗，显著改善PFS及OS靶向治疗时代的抗血管生成治疗肿瘤细胞在正常

13、和缺氧的情况下均可通过EGFR促进VEGF的转录肿瘤细胞通过干预血管内皮细胞的EGFR上调VEGF/VEGFR1/VEGFR2信号通路EGFR信号通路参与肿瘤血管生成的调控A.K. Larsen et al. / Pharmacology & Therapeutics 131 (2011) 8090VEGF参与了EGFR抑制剂耐药的产生EGFR抑制剂耐药细胞系(R1-R5)相比原始细胞系的VEGF表达更高VEGF表达更高的肿瘤组织对EGFR抑制剂的敏感性更差Viloria-Petit A, et al. Cancer Res 2001VEGF参与了EGFR抑制剂耐药的产生Naumov et a

14、l. Clinical Cancer Research, 2009.NSCLC小鼠移植模型经厄洛替尼治疗后人类与小鼠VEGF的mRNA水平均升高厄洛替尼耐药肿瘤对贝伐珠单抗+厄洛替尼敏感厄洛替尼贝伐珠单抗+厄洛替尼既往未接受化疗的IIIB/IV期或术后复发的非鳞NSCLC*活化EGFR突变*19号外显子缺失21号外显子L858R年龄20岁ECOG PS 0-1无脑转移N=150厄洛替尼 150mg qd+贝伐珠单抗 15mg/kg q3wN=75厄洛替尼 150mg qdN=75 R1:1PDPDTakashi Seto, et al. Lancet Oncol 2014贝伐珠单抗联合厄洛替尼

15、一线治疗晚期EGFR+非鳞NSCLC显著延长PFS0贝伐珠单抗+ 厄洛替尼（n=75）厄洛替尼（n=77）12618249.716.0PFS 0.80.60.40.21.0时间（月）06.3个月HR 0.54（0.36-0.79）Log-rank p=0.00152016年6月，欧盟批准贝伐珠单抗联合厄洛替尼用于EGFR+的晚期非鳞NSCLC的一线治疗Yamamoto N, et al. ASCO 2018贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗晚期EGFR+非鳞NSCLC的中位OS接近4年本次报道为事后分析，仅更新了75例(49%)患者的生存数据，期待3期研究的OS数据A+TT5年OS率41%35%数

16、据截止日期：2017年10月31日贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗晚期EGFR+非鳞NSCLC的首个III期研究(日本)R未接受过化疗非鳞状细胞 NSCLCPS 0-2 IIIB/IV期或术后复发EGFR 敏感突变* Exon 19缺失 Exon 21 L858R无症状脑转移 BE联合贝伐珠单抗 15mg/kg q3w厄洛替尼 150mg qd (n = 107)E 单药厄洛替尼 150mg qd(n = 107)*排除T790M分层因素 性别 临床分期 吸烟状态 EGFR 突变类型 主要研究终点PFS (RECIST v1.1, 独立评审)次要研究终点OS, 肿瘤缓解(RR, DCR), 缓解

17、持续时间 (DR),安全性, 生活质量Naoki Furuya, et al. ASCO 2018主要研究终点：独立评审的PFS时间 (月)PFS 概率BEE13.316.9中位随访时间: 12.4个月BEE 中位PFS (月)16.913.3HR0.605(95% CI : 0.417-0.877)P 值*0.01573* * log-rank检验, 双侧* * 显著水平 : 0.02398中期分析：117例事件Furuya N, et al. ASCO 2018 Abstract No. 9006 结果与JO25567一致，很好的重复了II期结果 nBE EHR (95CI)性别男性41

18、391.06 (0.58-1.94)女性71 730.45 (0.28-0.73)年龄 7592 890.61 (0.41-0.91) 7520 230.54 (0.19-1.57)ECOG PS064 680.63 (0.38-1.03)1 420.63 (0.35-1.11)20 2-吸烟状态从不吸烟65 640.54 (0.33-0.90)既往少量吸烟6 72.94 (0.30-28.5)其他吸烟者 410.63 (0.35-1.11)分期IIIB8 80.26 (0.05-1.29)IV82 840.74 (0.49-1.11)Postoperative recurrence22 20

19、0.40 (0.14-1.18)EGFR突变21 外显子 L858R56 570.57 (0.33-0.97)19 外显子缺失56 550.69 (0.41-1.16)贝伐珠单抗联合厄洛替尼的PFS获益在各亚组保持一致0.125 0.25 0.5 1 2 4 8倾向于BE倾向于EFuruya N, et al. ASCO 2018 Abstract No. 9006 所有级3级或以上BE ( n=112 )E ( n=114 )BE ( n=112 )E ( n=114 )皮疹98 (87.5)99 (86.8)23 (20.5)24 (21.1)腹泻53 (47.3)47 (41.2)6 (

20、5.4)2 (1.8)高血压51 (45.5)*10 (8.8)25 (22.3)*0 (0)蛋白尿36 (32.1)*3 (2.6)8 (7.1)*0 (0)肝功能异常30 (26.8)34 (29.8)9 (8.0)6 (5.3)肺出血(PH)2 (1.8)0 (0)0 (0)0 (0)出血 (排除PH)28 (25.0)*3 (2.6)2 (1.8)1 (0.9)栓塞2 (1.8)6 (5.3)1 (0.9)1 (0.9)间质性肺病0 (0)5 (4.4)0 (0)0 (0)* P 0.001 * P 0.01Furuya N, et al. ASCO 2018 Abstract No.

21、 9006 贝伐珠单抗联合厄洛替尼的安全性可预期可管理未观察的AE导致的死亡贝伐珠单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR+晚期NSCLC的III期研究(ARTEMIS，中国)PDPDn=310随机1:1主要研究终点: PFS(IRC)未接受过化疗的 IIIb/IV期或 术后复发的 非鳞NSCLCEGFR Mut+ (外显子 19 del 或 L858R)T790M-PS 01 次要研究终点: OS, ORR, DCR, safety, QoL厄洛替尼 150mg/day贝伐珠单抗 15mg/kg q3w + 厄洛替尼 150mg/day初步研究结果将在今年公布贝伐珠单抗联合厄洛替尼的耐药机制有待探索

22、一代EGFR-TKI发生耐药的机制50%为继发性T790M突变贝伐珠单抗联合厄洛替尼可能对原发性T790M突变的疗效更好Rosell, et al. Lancet Respir Med 2017贝伐珠单抗联合奥希替尼的探索性I期研究结果Yu HA, et al. ASCO 2017, Abstract No. 9033.不良事件1级2级3级总计皮疹47% (10)5% (1) -52% (11)高血压-24% (5)19% (4)43% (9)血小板减少症38% (8)-38% (8)疲乏38% (8)-38% (8)腹泻28% (6) 5% (1)-33% (7)皮肤干燥24% (5)5%

23、(1)-29% (6)粘膜炎14% (3)10% (2)-24% (5)关节痛19% (4)-19% (4)恶心14% (3)5% (1)-19% (4)鼻出血19% (4)-19% (4)鼻塞14% (3)-14% (3)蛋白尿5% (1)9% (2)-14% (3)甲沟炎9% (2)5% (1)-14% (3)0-10-20-30-40-50-60-70-80-90-100目标病灶改变幅度（%）在17例可评估的患者中对疗效进行了评价（2次影像学评价）76%（13/17）的患者获得部分或完全缓解血管生成与其他分子通路的相互作用靶向VEGF通路的治疗影响内皮细胞及肿瘤微环境中其他成份的功能同时

24、，由于肿瘤血管生成的过程需要多种细胞类型的参与，因此受到多种因素调控血管生成与多种分子通路存在交互作用Weis SM, et al. Nat Med. 2011 Nov 7;17(11):1359-70.贝伐珠单抗联合其他靶向药物的研究/临床研究编号联合策略研究分期人群NCT01496742贝伐珠单抗/紫杉醇铂类Onartuzumab（MetMAb）II期NSCLC，一线NCT02946359贝伐珠单抗克唑替尼II期ALK/ROS1/MET+ 晚期NSCLC，一线NCT02521051贝伐珠单抗AlectinibI/II期ALK+ NSCLC，一线NCT01493843贝伐珠单抗/紫杉醇/卡铂

25、+ GDC-0941II期晚期或复发NSCLC，一线NCT01251926贝伐珠单抗EZN-2208（拓扑异构酶 I抑制剂）I期复发实体瘤NCT00811993贝伐珠单抗/化疗R1507（IGF1R抑制剂）I期晚期实体瘤* 仅包括肺癌相关研究免疫治疗时代的抗血管生成治疗抗血管生成与checkpoint抑制剂共同作用于肿瘤微环境Huang Y, et al. Nat Rev Immunol. 2018;18(3):195-203.Khan KA, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2018.肿瘤血管异常促进免疫抑制免疫血管调节环路血管灌注异常和通透性增高促进组织乏氧、乳酸增多

26、和坏死，激活免疫抑制，抑制效应T细胞功能抗血管生管药物通过诱导血管正常化和/或降低免疫抑制，可以增强效应免疫细胞浸润。贝伐珠单抗联合Atezolizumab的原理MDSC, myeloid-derived suppressor cell; Treg, regulatory T cell; VEGF, vascular endothelial growth factor1. Ferrara, et al. Nat Rev Drug Discov 2004; 2. Gabrilovich, et al. Nat Med 1996; 3. Gabrilovich, et al. Blood 1998

27、; 4. Oyama, et al. J Immunol 1998; 5. Guermonprez, et al. Annu Rev Immunol 20026. Villadangos and Schnorrer. Nat Rev Immunol 2007; 7. Chen and Mellman. Immunity 2013; 8. Griffioen, et al. Blood 1996; 9. Griffioen, et al. Cancer Res 1996; 10. Goel, et al. Physiol Rev 201111. Motz, et al. Nat Med 2014

28、; 12. Hodi, et al. Cancer Immunol Res 2014; 13. Wallin, et al. Nat Commun 2016; 14. Gabrilovich and Nagaraj. Nat Rev Immunol 2009; 15. Huang, et al. Cancer Res 200616. Ko, et al. Clin Cancer Res 2009; 17. Kusmartsev, et al. J Immunol 2008; 18. Herbst, et al. Nature 2014; 19. Chen, et al. Clin Cancer

29、 Res 2012; 20. Zou and Chen. Nat Rev Immunol 2008贝伐珠单抗，降低髓源性抑制细胞（MDSCs）和调节性T细胞的（Treg）活性，重塑肿瘤微环境，从免疫抑制改变为免疫许可模式（重塑微环境）1,7,1417贝伐珠单抗, 通过阻断VEGF介导的对树突细胞成熟的抑制，使得结合肿瘤抗原的T细胞更有效地启动和活化（抗原识别）17贝伐珠单抗，正常化肿瘤血管结构，促进T细胞浸润进入肿瘤（细胞招募）1,713Atezolizumab，通过T细胞介导的肿瘤细胞杀伤进而恢复抗肿瘤免疫功能，因为贝伐珠单抗的VEGF介导的免疫调节作用将进一步增强 （免疫功能恢复）7,18

30、20贝伐珠单抗联合Atezolizumab的临床前研究Lieu et al., ESMO, 2014.Cloudman melanoma小鼠移植瘤模型MC38 CRC小鼠移植瘤模型抗PD-L1治疗联合抗血管治疗显著增加肿瘤抑制作用抗PD-L1治疗联合抗血管治疗/化疗显著增加肿瘤抑制作用贝伐珠单抗联合PD-L1抑制剂：重塑肿瘤免疫微环境 IMpower150：贝伐珠单抗联合Atezolizumab治疗晚期非鳞NSCLC的III期研究生存随访A组Atezolizumab 1200mg d1+紫杉醇/卡铂(4-6周期)21天/周期B组Atezolizumab 1200mg d1+贝伐珠单抗 15mg

31、/kg+紫杉醇/卡铂(4-6周期) 21天/周期既往未接受治疗的IV期NSCLC基于RECIST 1.1具有可测量病灶ECOG PS 0-1排除未治疗CNS转移，自身免疫性疾病或者既往接受过免疫治疗的患者N=1202C组贝伐珠单抗15mg/kg+紫杉醇/卡铂(4-6周期)21天/周期RAtezolizumab维持Atezolizumab+贝伐珠单抗维持贝伐珠单抗维持Reck M, et al. ESMO IO, 2017.主要终点 PFS (研究者评估，RECIST v1.1) ，OS次要终点 ORR DOR, and TTR (研究者评估，RECIST v1.1)PFS (IRF，RECIS

32、T v1.1)，TIR， TTD PK, biomarkers, DCR, Safety分层因素：性别、PD-L1 IHC表达、肝转移 研究目的：评估C组加上atezolizumab是否具有临床获益 （B组 vs C组）2018年5月7日，美国FDA授予atezolizumab联合贝伐珠单抗、紫杉醇、卡铂疗法一线治疗晚期NSCLC优先审评资格贝伐珠单抗联合免疫治疗延长野生型患者的PFS提高ORR数据截止日期：2018年1月22日研究者评估ITT-WT的PFS与ORR（B组 vs C组）Socinski MA, et al. ASCO, 2018.HRa, 0.59 (95% CI: 0.50,

33、 0.70)P 0.0001bMedian follow-up: 20 moTime (months)中位8.3个月(95% CI: 7.7, 9.8)中位6.8 个月(95% CI: 6.0, 7.1)进展风险下降41%a Stratified HR. b For descriptive purposes only.CR/PR: 1%/47%CR/PR: 4%/60% ORR: 48%ORR: 64%ITT-WTCRPR9.0 (0.4-24.9b)5.7 (0.0b-22.1)B组:atezo + bev + CPC组:bev + CP中位DOR(范围),月贝伐珠单抗联合免疫和化疗显著延长

34、野生型患者的OS总生存 (%)时间 (月)中位19.2个月(95% CI: 17.0, 23.8)中位14.7个月(95% CI: 13.3, 16.9)Socinski MA, et al. ASCO, 2018.a Stratified HR. 数据截止日期：2018年1月22日ITT-WT的OS（B组 vs C组）HRa, 0.78 (95% CI: 0.64, 0.96)P = 0.0164死亡风险降低22%时点OS率, %Arm B: atezo + bev + CPArm C: bev + CP12个月67%61%18个月53%41%24个月43%34%贝伐珠单抗联合免疫和化疗的安

35、全性可预期可耐受发生率，n(%)Arm A :Atezo+CP(n=400)Arm B:Atezo+bev+CP(n=393)Arm C:Bev+CP(n=394)中位给药剂次（范围），n Atezolizumab10（1-43）12（1-44）NA 贝伐珠单抗NA10（1-44）8（1-38）治疗相关AEa377（94%）370（94%）377（96%）3-4级172（43%）223（57%）191（49%）5级b4（1%）11（3%）9（2%）严重AE157（39%）174（44%）135（34%）导致停药的AE53（13%）133（34%）98（25%）任何组5例发生的免疫相关AEc所有

36、级别3-4级所有级别3-4级所有级别3-4级皮疹119（30%）14（4%）117（30%）9（2%）53（14%）2（1%）肝炎d42（11%）12（3%）54（14%）20（5%）29（7%）3（1%） 实验室异常36（9%）10（3%）48（12%）18（5%）29（7%）3（1%）甲低34（9%）1（1%）56（14%）1（1%）18（5%）0肺炎d23（6%）8（2%）13（3%）6（2%）5（1%）2（1%）甲亢11（3%）016（4%）1（1%）5（1%）0结肠炎3（1%）2（1%）11（3%）7（2%）2（1%）2（1%）联合治疗的安全谱与各药物单独使用的安全谱类似，无新的安全

37、性信号出现。a与任何研究治疗相关。b包含致死性出血AEs: Arm A：2；Arm B:6; Arm C:3。c采用MedDRA Preferred术语定义的免疫相关AE定义为包含已诊断的免疫状态以及可能代表免疫相关的症状，无论研究者评估原因。d在Arm A，1例患者发生5级机型肝炎，1例患者发生5级ILD。数据截至：2018年1月22日。Mark A , et al. ASCO 2018 Abs. 9002 贝伐珠单抗联合Atezo一线治疗RCC亦取得成功Key Eligibility:Treatment-naive advanced or metastatic RCC Clear cell and/or sarcomato