促排卵药物专家共识课件

1、促排卵药物应用专家共识 *妇幼保健院*CSRM规范指南女性生殖轴调控促排卵药物概述促排卵治疗方案促排卵监测与防控纲 要生殖轴调控Hypothalamic-pituitary-ovarian axis, HPO促性腺激素释放激素（GnRH）促甲状腺素释放激素（TRH）促皮质激素释放激素（CRF）生长激素释放激素（GhRH）生长激素释放抑制因子（SRIF）生殖轴解剖促性腺激素释放激素（GnRH）促甲状腺素释放激素（TRH）促皮质激素释放激素（CRF）生长激素释放激素（GhRH）生长激素释放抑制因子（SRIF）促性腺激素（Gn）(FSH/LH)促甲状腺素（TSH）促肾上腺素（ACTH）生长激素（GH

2、）泌乳素（PRL）垂体促性腺激素FSHLH孕激素雌激素 中枢皮层生殖内分泌轴？卵巢子宫下丘脑GnRH（一）雌激素、孕激素多肽激素：抑制素、激活素、卵泡抑制素细胞因子及生长因子内源性GnRH为十肽，其主要生理功能是促进垂体合成、释放FSH和LH。每30-120分钟形成一个脉冲。 由位于8号染色体短臂的一个单一基因编码。 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 焦谷 - 组 - 色- 丝- 酪 - 甘 - 亮 - 精- 脯-甘酰胺-CONH2 Pyro-His-Trp-Ser-Tyr-Gly -Leu-Arg-Pro- Gly - NH2促性腺激素释放激素（GnRH）甘Gly促性腺激素（Gn）分

3、类：包括FSH、LH（垂体前叶产生）、HCG（胎盘产生）。组成：由一共同-亚单位、一特异-亚单位组成。分泌：FSH、LH在成年女性月经周期中有特殊周期规律。作用：在女性,FSH作用于卵巢卵泡，促进卵泡生长、卵泡选择、 雄激素芳香化生成雌激素、颗粒细胞黄体化并诱导LH受体。 LH作用于卵泡及黄体，诱导排卵、刺激黄体分泌孕酮。如果受 孕，HCG（作用胜过LH）避免黄体退化，刺激妊娠黄体产生孕酮.FSH电镜图 胆固醇孕烯醇酮17-羟-孕烯醇酮孕 酮脱氢表雄酮雄烯二醇17-羟-孕酮雄烯二酮睾 酮双氢睾酮雌 酮雌二醇睾 酮性甾体激素生物合成途径重要的酶类 细胞色素P450P450 3脱氢酶-3HSD 1

4、7羟化酶CYP17 17还原酶及脱氢酶 -17HSD 生殖内分泌学(Reproductive Endocrinology)(第五版).Jerome F elP450P4503HSD3HSD3HSD3HSD启动连续、随机，受垂体促性腺激素影响较小。 启动间断、有选择，受垂体促性腺激素影响较明显。 窦前卵泡（1级）初始募集：始基卵泡进入生长轨道。其启动生长主要受到旁分泌、自分泌和内分泌机制的调控。FSH是受卵母细胞源生长因子的调节。 庄广伦等. 现代辅助生育技术. 北京：人民卫生出版社, 2005.林金芳.实用妇产科学.北京：人民卫生出版社, 2013周期募集：黄体晚期，FSH水平及生物活性增强，

5、一组窦卵泡再次被募集、经过选择、优势化、成熟，发育成为成熟卵泡。垂体促性腺激素FSHLH 孕激素雌激素中枢皮层生殖内分泌轴？卵巢子宫 下丘脑GnRH（一）排卵障碍 -无排卵或稀发排卵(WHO分类)型：下丘脑-垂体型，低促性腺激素性的性腺功能减退.低Gn，低E2，PRL高或正常. 型：促性腺激素水平相对正常或升高、但有一定的内源性雌激素。正常Gn或高LH，E2不低。月经失调（PCOS、黄体功能不足） 型：高促性腺激素性的性腺功能低下。高FSH，PRL正常，如卵巢早衰（POF）女性生殖轴调控促排卵目标概述促排卵治疗方案促排卵监测与防控纲 要一.促排卵治疗目标 ART发展ART妊娠率COS诱导排卵A

6、RT助孕并发症多胎妊娠异位妊娠OHSSYes！女性排卵障碍所致的不孕症 -诱导排卵（OI）：用药物直接或间接刺激卵泡发育，获取单个或少数卵子正常排卵妇女的ART治疗 -控制性促排卵（COS）：在可控范围内、用药物直接刺激多个卵泡发育，获取多个卵子一.促排卵治疗目标不同助孕技术对促排卵要求门诊治疗、试妊娠宫腔内人工授精（IUI） 诱导排卵体外受精-胚胎移植（IVF-ET）卵胞质内单精子注射（ICSI）控制性促排卵适应症有生育要求、持续性无排卵或稀发排卵，常见PCOS、 下丘脑性排卵障碍黄体功能不足因排卵障碍(卵泡发育不良)导致的不孕和复发性流产其它，如配合宫腔内人工授精(IUI)治疗时、不明原因

7、 不孕症、轻型子宫内膜异位症(EMs)等。二.诱导排卵（OI ovulation induction）禁忌（慎用）症卵巢早衰(POF)、性腺发育障碍/切除/损伤等、卵巢促 性腺激素抵抗综合征、（原发或继发卵巢功能低下）双侧输卵管阻塞/缺失生殖道畸形如先天性无阴道、无子宫或始基子宫等对促排卵药物过敏或不能耐受者男方无精子症（血栓家族史或血栓形成高风险）其它如性质不明的卵巢囊肿、肿瘤(乳腺癌、子宫内膜 癌、宫颈癌等）等。二.诱导排卵（OI ovulation induction）适应症 需要进行IVF-ET及其衍生技术治疗的患者慎用症 原发或继发性卵巢功能衰竭； 原因不明的阴道出血或子宫内膜增生；

8、 已知或怀疑患有性激素相关的恶性肿瘤： 血栓栓塞史或血栓形成倾向； 对超促排卵药物过敏或不能耐受。 三.控制性促排卵 （COS controlled ovarian stimulation）禁忌症 有严重的精神疾患、泌尿生殖系统急性感染、性传播 疾病； 具有吸毒等严重不良嗜好； 接触致畸量的射线、毒物、药品并处于作用期； 子宫不具备妊娠功能或严重躯体疾病不能承受妊娠。 三.控制性促排卵 （COS controlled ovarian stimulation）女性生殖轴调控促排卵目标概述促排卵治疗方案促排卵监测与防控纲 要一.常用的促排卵药物口服抗雌激素类氯米芬(CC)芳香化酶抑制剂-来曲唑（L

9、E）注射促性腺激素促卵泡激素（FSH）尿促性素（HMG）促性腺激素释放激素（GnRh-a）辅助用药避孕药（OC）二甲双胍CCLEGn取消标准诱导排卵方案二.促排卵治疗方案抗雌激素类氯米芬(CC)为三苯乙烯衍生非甾体化合物，由约38顺式、约62反式异构体组成。反式具有抗雌激素和弱雌激素效应，而顺式则是完全的抗雌激素效应，顺式诱导排卵的效果比反式高5倍。抗雌激素类氯米芬(CC)通过竞争性占据下丘脑雌激素受体，干扰内源性雌激素负反馈，促使LH与FSH分泌增加，刺激卵泡生长。也可直接作用于卵巢，增强颗粒细胞对垂体Gn的敏感性和芳香化酶的活性。服药当日，抗雌激素效应表现为潮热， 3-5 d后表现为宫颈黏

10、液和内膜改变， CC与雌激素一同使用，可减弱对内膜 厚度影响 CC口服后经肠道吸收，进入肝血流循环氯米芬(CC)治疗适应症PCOS：一线治疗黄体功能不足：卵泡发育不良的黄体功能不足原因不明、子宫内膜异位或等 用 法月经2-6, 50mg；增量至100-150mg/d可与Gn、二甲双胍联用预先纠正引起排卵障碍的相关内分泌及代谢异常The Practice Committcc of the American Society for Reproductive Medicine Fertil Steril,2013.100(2) 氯米芬(CC)治疗疗 效妊娠多发生于治疗3-6月内，超过6月，不推荐使用

11、妊娠率主要在前3个周期，故诱导排卵3-4个周期仍未妊娠，建议进一步检查合并轻微男方因素时，建议诱导排卵+IUI氯米芬(CC)用药情况分析The Practice Committcc of the American Society for Reproductive Medicine Fertil Steril,2013.100(2) 芳香化酶抑制剂-来曲唑（LE）促排卵机制：尚不十分明确，推测可能有以下2个方面（1）阻断雌激素产生，降低雌激素水平可解除雌激素对生殖轴的负反馈抑制作用，使Gn分泌增加而促进卵泡发育；（2）在卵巢水平阻断雄激素转化为雌激素，导致雄激素在卵泡内积聚，增强FSH受体表达并

12、促使卵泡发育。同时，卵泡内雄激素蓄积可刺激胰岛素样生长因子-I(IGF-I)及其它自分泌和旁分泌因子的表达增多，在外周水平提高卵巢对激素的反应性。口服后可完全被吸收，其耐受性好，主要在肝脏代谢。主要副作用为胃肠道反应，偶有潮热、头痛和背痛。来曲唑治疗适应症 PCOS：Meta分析和RCT研究结果显示，LE诱导排卵，每患者活产率、排卵率、单卵泡发育率优于CC，多胎妊娠率低于CC，出生缺陷无统计学差异 2013年ARSM/ESHRE PCOS诊治指南：首选CCX或雌激素调节药物（如来曲唑），因此LE 也是PCOS一线促排卵药物 对不明原因不孕症、EMs I期或II期，LE的疗效尚不明确预先纠正引起

13、排卵障碍的相关内分泌及代谢异常用 法MC2-6日，2.5 mg/d，连用5 d；如无反应，第二周期逐渐增加剂量(递增剂量2.5 mg/d)，最大剂量为7.5 mg/d合并Gn，增加卵巢对Gn敏感性，降低Gn用量，方案基本同CC。Legro RS,et al N Engl J MED,2014,371(2):119-29促性腺激素（Gn）分 类天然药物Gn 尿促性腺激素(HMG)：国产及进口之分，进口纯度高、 生物活性强。 尿源人卵泡刺激素(uFSH) 人绒毛膜促性腺激素(uHCG)基因重组Gn（绝对生物利用度在70-80%，有蓄积情况） 重组FSH(rFSH) 重组促黄体生成素(rLH) 重组

14、hCG(rhCG)促性腺激素治疗适应症下丘脑-垂体中枢排卵障碍患者：HMG为首选用药PCOS：Gn作为PCOS二线治疗，用于CC抵抗患者；CC或LE后续联合用药黄体功能不足：临床经验性应用Gn治疗黄体功能不足不明原因不孕症、EMs I期或II期，配合IUI治疗有益于妊娠结局用法及注意事项纠正相关内分泌及代谢异常；并充分评估患者风险、选择适宜的促排卵药物剂量；根据病因、年龄、AMH、AFC、基础FSH/E2等决定剂量针对下丘脑-垂体中枢排卵障碍：诱导排卵时给予雌、孕激素序贯治疗预处理；首选HMG，起始剂量一般2支/d(150IU/d)针对PCOS：二线治疗，选择小剂量FSH递增方案；FSHI起始

15、剂量为50-75 IU/d；7d为一观察期；递增剂量约为前次剂量的50，FSH最大应用剂量不超过225 IU/d；诱导排卵不超过6个周期常用的诱导排卵方案 起始剂量75-150IU/天,5到7天后根据卵巢反应,如无优势卵泡,次日剂量递增75IU/天传统方案Coventional 低剂量方案Low dose 低剂量递增方案chronic low dose step up起始剂量,FSH75IU/天,剂量基本不变主要用于pcos，起始FSH75IU/天，直到第10-14天；若无优势卵泡则次日剂量增加37.5IU，每5天增加相同剂量一次,直到卵泡发育到20mm,最大剂量不超过225IU/天。低剂量递

16、增方案大多数患者在用药第7-10天,卵泡可以发育到16mm225IU/天18-20mm诱导卵母细胞成熟：扳机时机HCG扳机根据卵泡直径、数目、雌激素水平决定HCG2000-10000IUOI周期：主导卵泡达18-20mm，E2在250-350pg/ml等注射HCGGnRHa扳机主要内容见后面LH制剂扳机促性腺激素释放激素类似物（GnRh） (GnRHa）分为GnRH激动剂(GnRH-a)、GnRH拮抗剂(GnRH-A)。GnRH-a与GnRH受体结合形成激素受体复合物，刺激垂体Gn急剧释放(flare up)，12 h内血FSH浓度上升5倍，LH上升10倍，E2上升4倍。GnRH-a持续作用，

17、则垂体细胞表面GnRH受体减少，即所谓降调节作用(down regulation)，使FSH、LH分泌处于低水平，卵泡发育停滞，性激素水平下降。用药7-14 d达到药物性乖体-卵巢去势，由此作 为临床应用基础。 停药后垂体功能会完全恢复，具有正常月经周期 的妇女停药后卵巢功能的恢复约需6周。口服避孕药（OC） 主要利用OC中雌、孕激素对内源性FSH及LH的负反馈抑制作用，改善卵泡发育的同步性。给予OC抑制卵泡发育，可减少功能性卵巢囊肿的发生率。推荐用于月经不规律、卵巢功能性囊肿、卵巢高反应等治疗前的预处理。目前国内常见的用法是：促排卵前1个月经周期3-5d 开始口服避孕药1片d，用药2ld。二

18、甲双胍 双胍类胰岛素增敏剂，通过抑制肝糖输出，增加外周组织(如肌肉）对糖的摄取，发挥降血糖、降胰岛素作用；同时可通过抑制体内17羟化酶的活性而降低体内雄激素水平。二甲双胍是研究最为广泛和深入的胰岛素增敏剂，其安全性相对较高。推荐用于PCOS合并糖耐量异常或IR患者。二甲双胍对PCOS患者治疗作用已有较多证据，文献显示在PCOS患者中，与安慰剂或不用药组比较，可降低OHSS风险70-80，可能通过影响颗粒细胞上FSH受体的表达及活性发挥上述作用。常用剂量是1500mg/d(500mg，tid)，糖耐量异常和IR改善后再进行促排卵治疗。尚无证据表明早孕期服用二甲双胍增加子代畸形的发生率，但仍建议确

19、妊娠后停用二甲双胍。女性生殖轴调控促排卵目标概述促排卵治疗方案促排卵监测与防控纲 要一.诱导排卵监测监测方法及手段B超监测卵巢大小、AFC子宫及内膜输卵管积液激素监测血清E2/FSH血/尿LH血孕酮AMH其它监测宫颈粘液评分窦卵泡优势卵泡CC抗雌激素作用多卵泡发育二.诱导排卵取消标准取消标准 3个优势卵泡( 卵泡直径14 mm )，建议取消周期治疗。 卵巢过度刺激综合征（OHSS） 常见且严重的医源性并发症，总体发生率约20%，中度3-6%，重度0.5-2%；预防很重要如严密监测、及时调整药量，改用GnRh-a代替HCG，等等。多胎妊娠：发生率：自然受孕1%；CC促排卵 5-10%；Gn促排卵 20-40%；IVF 20-50%。卵巢肿瘤：目前没有资料明确支持促排卵药物与乳腺癌，子宫癌及卵巢癌存在必然联系，但禁止随意、无指征用药。三.诱导排卵并发症小 结熟练掌握女性生殖轴及其激素调控理论是诱导排卵的基础。诱导排卵是治疗不孕有效方法，严格掌握用药适应症。注意个体化用药，严密监测。利弊同存，防止并发症。王XX，29岁，原发不孕3年；月经周期：5-15天/3月-1年查体：体重:95kg，身高:174cm，BMI: 31.3基础内分泌（MC3天）：FSH 5.2、LH 4.96、PRL 19.42、E2 58.9、 P 0.3、T 0.93B超：提示双卵巢多囊性改变（PCO）HSG：双