药理第18章抗精神病药

1、抗精神病药皮荣标 办公室：药学院217A教学目标：掌握抗精神病药的分类以及典型代表药物掌握氯丙嗪的药理作用、临床应用和不良反应熟悉丙咪嗪的药理作用、临床应用及不良反应了解临床常用抗躁狂药、抗焦虑药 精神失常 (psychiatric disorders)是由多种原因引起的精神活动障碍. 表现为情感、思维和行为异常其中最常见的为精神分裂症。其次有躁狂症,抑郁症和焦虑症（1）联想障碍：联想过程缺乏连贯性和逻辑性；（2）情感淡漠：情感反应与思维内容以及与周围环境不协调；（3）意志活动减退或缺乏。 发病与多巴胺功能亢进有关，即认为精神分裂症是中脑边缘 系统DA功能亢进。全球精神神经疾病构成比（%） 抑

2、郁17.3 精神病 6.8 自杀（伤）15.9 药物依赖 4.8 痴呆 12.7 其它 16.4 酒依赖 12.1 癫痫 9.3抗精神病药抗躁狂药抗抑郁药抗焦虑药吩噻嗪类 氯丙嗪 *硫杂蒽类 氯普噻吨其它药 五氟利多丁酰苯类 氟哌啶醇碳酸锂 *米帕明 * 氟西汀 *苯二氮卓类 丁螺环酮常用抗精神失常药物 第一节 抗精神分裂症药 是一类以思维、情感、行为之间不协调，精神活动与现实分离为主要特征的最常见的一类精神病。 根据临床症状，将精神分裂症分为I型和II型： I型以阳性症状（幻觉和妄想）为主， II型则以阴性症状（情感淡漠、主动性缺乏等）为主。 精神分裂症（schizophrenia）对型疗效

3、好， 型疗效差/无效精神分裂症的病因学说脑内5-HT能系统功能的缺损NA功能的不足脑内DA系统功能亢进兴奋性氨基酸系统功能低下脑内DA能神经通路1中脑-边缘系统通路 与觉醒、记忆、情绪、动机行为有关阻断：缓解精神症状2中脑-皮质DA通路 主要功能：与认知、交往、应激反应有关阻断：缓解精神症状过度阻断：可能产生静坐不能3黑质-纹状体DA通路 调节运动性行为、认知和感觉系统 主管锥体外系运动功能过度阻断：帕金森综合征等锥体外系症状4结节-漏斗DA通路 调节某些激素的释放阻断：催乳素分泌、 促性腺激素、糖皮质激素、生长激素分泌1. 黑质-纹状体通路3. 中脑-皮质通路2. 中脑-边缘通路4. 结节-

4、漏斗通路DA能神经通路脑内DA功能亢进假说证据：1、L-DA可使病情加剧2、患者脑内DA-羟化酶活性低于正常人3、可促进DA释放、抑制其再摄取的苯丙胺可致中毒 性精神病。4、尸检发现患者脑组织多巴胺受体数目增多5、手术损伤扣带回、杏仁核，精神症状减轻6、多巴胺受体阻断药可缓解症状。抗精神病机制：多种机制参与D2样-R阻断阻断中脑-皮层系统中脑-边缘系统5-HT受体分类:吩噻嗪类硫杂蒽类丁酰苯类其他药物泰尔登氟哌啶醇五氟利多二甲胺类 氯丙嗪*哌嗪类 奋乃静哌啶类 硫利达嗪抗精神病药常用吩噻嗪类药化学结构氯丙嗪【药理作用】中枢神经系统：自主神经系统内分泌系统抗精神病作用镇吐作用对体温调节的作用加强

5、中枢抑制药的作用抗精神病作用阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的D2样受体镇吐作用小剂量阻断延脑催吐化学感受区D2受体大剂量则直接抑制呕吐中枢对刺激前庭引起的晕动病呕吐无效，对顽固性呃逆有效 对体温调节的作用抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，机体随环境温度变化而升降。氯丙嗪可加强全身麻醉药、镇静催眠药、镇痛药及乙醇等的作用。加强中枢抑制药的作用对自主神经系统作用阻断受体血管扩张、血压阻断M受体口干、便秘、视力模糊对内分泌系统的影响 催乳素分泌乳房肿大、泌乳 促性腺激素 排卵延迟 糖皮质激素 应激能力 生长激素分泌 儿童生长抑制【临床应用】治疗精神分裂症 治疗呕吐和顽固性呃逆低温麻醉与人工

6、冬眠冬眠合剂异丙嗪哌替啶氯丙嗪【不良反应】一般不良反应锥体外系反应心血管系统过敏反应急性中毒一般不良反应中枢抑制症状：嗜睡、淡漠、无力 药源性精神异常 M受体阻断：口干、便秘、眼压升高受体阻断：体位性低血压植物神经系统： 急性肌张力障碍帕金森综合征静坐不能锥体外系反应 DA受体被抑质胆碱能受体过度亢奋迟发性运动障碍（手足徐动症 ）DA受体数目、敏感性 心血管系统： 体位性低血压常见，发生率4%。过敏反应：用药后14周在颜面、躯干、四肢出现斑丘疹、多形性红斑、光过敏、皮肤色素沉着等。急性中毒：口服12g：昏睡、休克其他吩噻嗪类药物哌嗪衍生物： 奋乃静（perphenazine） 氟奋乃静（flu

7、phenazine） 三氟拉嗪（trifluoperazine）特点：抗精神病作用强 锥体外系副作用显著 镇静作用弱 对心血管系统、肝脏及造血系统的副作用较轻 哌啶类： 硫利达嗪（甲硫达嗪， thioridazine） 特点： 疗效差 锥体外系副作用少 镇静作用强其他吩噻嗪类药物表18-1吩噻嗪类抗精神病药作用比较药物剂量（mg/d）作用镇静作用锥体外系反应降压作用 氯丙嗪 300800+（i.m）+（po）氟奋乃静 2.520+三氟拉嗪 620+奋乃静 832+硫利达嗪 200300+二、硫杂蒽类 氯普噻吨（Chlorprothixene）抗精神分裂症、抗幻觉、抗妄想作用较弱镇静作用强 有较

8、弱抗抑郁作用适应症：焦虑或焦虑抑郁的精神分裂症氟哌噻吨 FlupenthixolFlupenthixol也称三氟噻吨 抗精神病作用与chlorpromazine相似，与后者不同的是有特殊的激动效应，禁用于躁狂症病人。用于治疗抑郁症或伴焦虑的抑郁症 三、 丁酰苯类 氟哌啶醇 HaloperidolHaloperidol是第一个合成的丁酰苯类药物，是这类药物的典型代表。Haloperidol的化学结构与chlorpromazine完全不同，却能选择性阻断D2样受体，有很强的抗精神病作用。常用药物有舒必利（Sulpiride）、硫必利（tiapiride）、舒托必利（Sultopiride）以及氨磺

9、必利（amisulpiride）舒必利（Sulpiride）疗效好，对情绪低落、有抑郁症状者亦有效不良反应少，锥体外系反应轻。四、 苯酰胺类 氯氮平（Clozapine）为广谱神经安定剂疗效与氯丙嗪相似，对其他药无效者亦有效锥体外系症状轻缺点：可引起粒细胞，不是首选药第二代抗精神病药物又称非典型抗精神病药第二代抗精神病药物疗效好无明显镇静作用长效口服 锥体外系症状常见适应症：急慢性精神分裂症、常用于慢性患者五氟利多（Penfluridol）阿立哌唑药理作用多样: 对D2和D3，5-HA1A和5-HA2A受体都有高亲和力 具有稳定多巴胺系统活性临床应用： 对精神分裂症阳性和阴性症状都有效 长期应

10、用降低精神分裂症的复发率、改善情绪和认知功能障碍1Aripiprazole in the treatment of Alzheimers disease. Expert Opin Pharmacother. 2013;14(4):459-74. 2Protective effect of aripiprazole against glutamate cytotoxicity in dopaminergic neurons of rat mesencephalic cultures. Neurosci Lett. 2010 ;481(2):78-81.3Aripiprazole protects

11、 cortical neurons from glutamate toxicity. Eur J Pharmacol. 2011;651(1-3):73-6. 第二代抗精神病药物 第二节 抗躁狂症药躁狂症的特征：情绪高涨、烦躁不安、活动过度和思维、言语不能自制。发病机理：脑组织5-HT 脑NA：躁狂；脑NA：抑郁 另外,躁狂症还与GABA、cAMP和磷脂酰肌醇系统(PI)不平衡有关 狂躁症被称为双极性精神病(bipolar disoder),表现为躁狂和抑郁特征。抗精神病药： 氯丙嗪, 氯氮平效果好,作用快.抗癫痫药：卡马西平、丙戊酸钠钙离子拮抗剂: 维拉帕米碳酸锂 Lithium carbo

12、nate抗躁狂症药分类 碳酸锂（lithium carbonate)1抑制脑内神经未梢对NA、DA的释放，促进其对NA、DA的再摄 取，降低突触间隙NA、DA浓度2抑制肌醇磷酸酶，干扰磷脂肌醇的代谢首选药作用机制：锂盐不良反应较多，安全范围较窄临床应用：狂躁抑郁性精神病,躁狂状态狂躁抑郁性精神病，躁狂抑郁交替发作精神分裂症的兴奋躁动 第三节 抗抑郁症药心境低落兴趣减退或丧失，无快感精力减退，持续疲乏精神运动性迟滞或激动自我评价下降，自责，内疚，自罪联想困难，思考能力下降自杀意念或行动失眠，早醒或睡眠过多食欲不振或多食，体重减轻性欲抑制症状睡眠障碍 98%疲乏 83%咽喉和胸部紧缩感 75%食欲

13、障碍 71%便秘 67%体重减轻 63%头疼 42%身疼 42%胃肠症状 36%抑郁症病人的躯体症状目前临床使用的抗抑郁药包括：选择性5HT再摄取抑制剂NA和5HT再摄取抑制剂NA再摄取抑制剂5HT2 受体拮抗剂其他抗抑郁药抗抑郁药分类一、 选择性HT再摄取抑制药氟西汀 Fluoxetine帕罗西汀 Paroxetine舍曲林 Sertraline西酞普兰 citalopram二、 HT和去甲肾上腺素再摄取抑制药文拉法辛：1. 主要通过阻断HT和去甲肾上腺素而发挥作用，2. 减少cAMP的释放，引起受体的下调3. 适用于各种抑郁症包括单相抑郁、伴焦虑的抑郁、双相抑郁等均有较好的疗效4. 常见不

14、良反应：胃肠不适、眩晕、失眠、视觉异常和性功能障碍三、 去甲肾上腺素再摄取抑制剂常用抗抑郁药为三环类：米帕明（imipramine，丙咪嗪） 阿米替林（amitriptyline） 多塞平（多虑平，doxepin） 丙米嗪（imipramine） 1.中枢神经系统：正常人：安静、思睡、头晕、BP稍、口干、视力模糊抑郁者：情绪高涨、精神振奋2.植物神经系统 阻断M胆碱受体3.心血管系统 降低血压、心律失常【药理作用】【适应症】 各种抑郁症【不良反应】 阿托品样反应； 疲乏、肌震颤、体位性BP； 过敏反应等。【禁用】 前列腺肥大、青光眼患者【药物相互作用】1加强中枢抑制的作用2对抗可乐定的降压作用3与抗精神病药或苯海索合用，其抗胆碱作用相加四、 其他抗抑郁药曲唑酮 Trazodone (5HT2