临床药物代谢动力学：时间药物代谢动力学

1、临床药物代谢动力学：时间药物代谢动力学临床药物代谢动力学：时间药物代谢动力学学习内容及要求第一节 人体生物节律与时间药物代谢动力学 熟悉 1. 人体生物节律 2. 时间药理学与时间药物代谢动力学 第二节 药物体内过程的时间节律掌握 1. 吸收 2. 分布 3. 代谢 4. 排泄第三节 药物体内过程时间节律的影响因素 熟悉 1. 生理和病理变化 2. 与其他药物或食物的相互作用 第四节 时间药物代谢动力学的研究意义了解 1. 时间药物代谢动力学与时间药效动力学和时间毒理学的关系 2. 指导给药方案的设计 3. 指导药物剂型的设计学习内容及要求第一节 人体生物节律与时间药物代谢动力学 在长期的临床

2、实践中，人们发现相同剂量，相同剂型，相同产地，相同批号的同一药物在不同的给药时间，产生的疗效不一样。20世纪50年代有学者提出了时辰药理学，主要根据自身的节律变化，选择合适的用药时机，以最小剂量，达到最佳疗效，最小毒性的目的。近年来世界各国开展了广泛的药理效应、药物动力学和不良反应与时间周期性变化规律关系的研究，并获得迅速地发展。第一节 人体生物节律与时间药物代谢动力学晨服参芪，夕用六味。 在长期的临床实践中，人们发现相同剂量，相同剂型， 中医把人的脏腑在十二个时辰中的兴衰联系起来，环环相扣，十分有序。 中医把人的脏腑在十二个时辰中的兴衰联 概念：机体（单细胞生物、高等动物到人类）的生命活动随

3、时间推移所呈现的规律性变化。 原因：受到太阳、月球与地球之间相对位置周期性变化的影响。 类型： 近日节律 (昼夜节律)：一般时间周期约为 24h；如睡眠 超日节律：一般周期 24h；例如女性月经生物节律 概念：机体（单细胞生物、高等动物到人类）的生命活动随时常见的昼夜节律1. 睡眠觉醒具有昼夜节律2体温、血压和心率具有昼夜节律： 白天活动期，体温和血压较高，心率较快 3单胺类递质含量具有昼夜节律：（1）脑内5-HT含量昼高夜低（2）血浆和脑内色苷酸含量昼低夜高常见的昼夜节律1. 睡眠觉醒具有昼夜节律4.血液，尿液、唾液中成分具有昼夜节律（1）胰岛素浓度在活动期较低而胰高血糖素浓度在活动期较高（

4、2）总蛋白质、尿酸、血清钾具有昼高夜低的特点（3）尿素氮、甘油三脂的含量和胆固醇的合成则具有夜高昼低的特点（4）尿中电解质中的钠、钾、磷酸盐和肌酐等谷值在4:008:00，而峰值在正午到傍晚4.血液，尿液、唾液中成分具有昼夜节律5内分泌具有昼夜节律 人体内各种激素的合成和分泌大多有昼夜节律。（1）人体肾上腺皮质激素的分泌量，午夜入睡前最少，清晨觉醒后达到峰值（2）人体催乳素分泌量，白天低，晚上高5内分泌具有昼夜节律 时间药理学主要研究生物节律对药理学的影响。 研究重点： 是在相同剂量下不同时间给药的药理效应、不良反应和代谢过程的时间节律性时间药理学 分类： （1）时间药效动力学： （2）时间毒

5、理学： （3）时间药物代谢动力学（Chronopharmacokinetics）：就是研究 药物及其代谢产物在体内过程中的节律性变化、机制及影响因素的一门科学。 时间药理学主要研究生物节律对药理学的影响。时间药理学 与药物体内过程有关的人体生物节律主要有： 心排血量 肝肾血流量 吸收部位血流量 体液分泌量及其PH 膜通透性 胃排空和肠蠕动 血浆蛋白和酶含量及其活性药物 与药物体内过程有关的人体生物节律主要有：药物第二节 药物体内过程的时间节律药物体内过程吸收 absorption分布 distribution 转运 排泄 elimination代谢 metabolism 转化 第二节 药物体内

6、过程的时间节律药物体内过程吸收 abso一 吸收过程的时间节律 早晚口服和静脉注射100mg茶碱的差异如下： 不同时间口服茶碱的峰浓度和达峰时间均发生了时间节律性变化，早上给药血药浓度较高，吸收较快。 一 吸收过程的时间节律 早晚口服和静脉注射100m 口服茶碱在体内的吸收过程具有时间节律性 口服茶碱在体内的吸收过程具有时间节律性 药物吸收过程仅发生在血管外给药情况下，除了消化道给药外，还有局部注射给药、透皮、眼部给药等。这些给药方式导致的时间节律主要表现在吸收速率和吸收程度上：例如： 哌替啶早上06:00-10:00肌注比18:30-23:00吸收快3.5倍； 纳多洛儿9:00口服后的 Cm

7、ax（188ng/ml）是20:00（93g/ml）的2倍。 药物吸收过程仅发生在血管外给药情况下，除了消化道给药1.胃排空和肠蠕动速率有着明显的昼夜变化：白天快影响吸收时间节律性的因素主要有四种 依赖胃排空和肠蠕动速率吸收的药物如茶碱、阿司匹林、吲哚美辛、酮洛芬等，夜间给药吸收减缓，tmax 延迟。 1.胃排空和肠蠕动速率有着明显的昼夜变化：白天快影响吸收时间课本临床案例8-1 志愿者分别在1 1:00、23:00和05:00、17:00两组不同的给药时间口服同量茶碱缓释剂A组B组给药时间23:0011:0005:0017:00tmax（h）9.31.83.31.75.31.76.43.4

8、A组：由于23：00时胃排空速率正值一天中最慢时期，药物从胃进入肠道时间比较久，吸收速度较慢。 B组：均为白天给药，胃排空速率差异不大，茶碱吸收时间节律不明显。课本临床案例8-1 志愿者分别在1 1:00、2.胃液分泌量及pH呈现明显的时间节律性变化: 下图是一组健康男性志愿者在空腹状态下24小时胃分泌量和PH的变化曲线图2.胃液分泌量及pH呈现明显的时间节律性变化: 胃液PH的变化会影响弱酸性和弱碱性药物的吸收： 09:00给药，胃液分泌少，PH高，弱碱性的茶碱解离得少，吸收多，故血药浓度高； 21:00给药，胃液分泌多，PH低，茶碱解离多，吸收少，故血药浓度低。胃液PH的变化会影响弱酸性和

9、弱碱性药物的吸收： 03. 吸收部位的血流量具有昼夜节律 例如 四组大鼠分别在10:00、16:00、22:00、04:00点肌注同等剂量的亚胺培南，22点给药的 Cmax比16点的大，说明肌内注射具有昼夜节律。 研究发现大鼠胃黏膜、小肠、肌肉等血流量具有昼夜节律：活动期血流量较大。导致膜两侧的浓度梯度增加，易于药物的被动扩散（脂溶扩散），吸收增加。3. 吸收部位的血流量具有昼夜节律 例如 研究发现4. 药物的理化特性可能影响吸收节律性 脂溶性药物活动期吸收较快，具有时间节律性 原因：大部分口服吸收方式主要为脂溶扩散（脂溶性大小）。例如： 早晨服用-受体阻滞剂普萘洛尔（脂溶性），其血药浓度明显

10、高于夜间服药； 而 -受体阻滞剂阿替洛尔（水溶性）差异不大。4. 药物的理化特性可能影响吸收节律性 脂溶性二. 药物分布的时间节律人和大鼠药物分布时间节律具有一致性。人：口服非那西丁和对乙酰氨基酚 活动期（白天），表观分布容积小； 休息期相反大鼠：静脉注射吲哚美辛 活动期（夜晚），表观分布容积小； 休息期相反二. 药物分布的时间节律人和大鼠药物分布时间节律具有一致器官组织血流量具有时间节律性2. 细胞膜通透性具有时间节律性 细胞膜通透性影响药物的分布。不同细胞膜的通透性时间节律也不完全一致。 以红细胞为例： 药物分布到组织的速率基本取决于组织的血流量。通常人类活动期（白天）器官组织血流量增大，

11、休息期血流量减小。血流量的时间节律会导致部分药物的分布容积发生昼夜变化。影响分布时间节律性的因素主要有五种器官组织血流量具有时间节律性2. 细胞膜通透性具有时间节3. 细胞外液的 PH 具有较明显的昼夜节律 夜间细胞外液的PH 较白天低，故夜间服用弱酸性药物如环己巴比妥，在细胞外液的解离少，容易透过膜进入细胞内，使分布容积增加。 碱性如杜冷丁，和难电离药物扑热息痛、安替比林等分布容积基本不变。3. 细胞外液的 PH 具有较明显的昼夜节律 夜间4. 血浆蛋白结合率具有时间节律 血浆蛋白水平和药物血浆蛋白结合能力具有时间节律，是影响药物分布的主要因素。1：人体血浆蛋白水平具有时间节律: 16点最高

12、，凌晨4点最低。导致药物的游离浓度发生相应波动。2：药物与血浆蛋白结合能力具有时间节律性： 泼尼松龙的血浆蛋白结合率在夜间高（00:00最大），此时的游离浓度最低，向组织分布减少，Vd小。4. 血浆蛋白结合率具有时间节律 血浆蛋白水平和药物血5. 药物理化特性可能影响药物的分布时间节律性 药物一般以被动转运的方式跨过组织细胞膜到达组织，所以脂溶性大的药物更容易进入细胞。 大鼠在07:30和19:00分别静脉注射普萘洛尔和氨酰心安（水溶性）6umol/kg，测定血浆、心脏、肌肉、肺、脑、肝和肾组织中的药时曲线。 结果脂溶性药物普萘洛尔在血浆、肺、脑的初始浓度活动期高，有昼夜节律性变化。 水溶性较

13、强的药物，无明显时间节律。5. 药物理化特性可能影响药物的分布时间节律性 药物一三. 药物代谢的时间节律性1.肝血流量具有时间节律性 我们通过测定吲哚菁绿静脉注射后的血药浓度，以其CL估算肝脏血流量，被代谢的速率主要与肝血流及肝药酶水平和活性有关三. 药物代谢的时间节律性1.肝血流量具有时间节律性 肝血流量清除率 半衰期缩短普萘洛尔 肝血流的昼夜变化，引起肝灌注的改变，从而使药物的清除存在时间差异。尤其是肝脏抽提比较高的药物如普萘洛尔、维拉帕米、硝酸甘油等。肝血流量清除率 半衰期缩短普萘洛尔 肝血流2. 肝药酶含量具有昼夜节律肝微粒体浓度17:00左右最低, 代谢药物的能力最弱。2. 肝药酶含

14、量具有昼夜节律肝微粒体浓度17:00左右最低,消除速率较低的药物，其生物转化主要依赖于肝药酶的活性。肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长肝脏酶活性高时，药物代谢快，作用维持时间短 测定尿液中氢化可的松及其代谢产物的浓度，以代谢产物和氢化可的松的比值代表代谢酶的活性，这一数值在24小时内变化显著，说明人体肝药酶活性存在时间节律。3. 肝药酶活性具有昼夜节律消除速率较低的药物，其生物转化主要依赖于肝药酶的活性。 四. 药物排泄的时间节律性很多药物的清除率受时间节律的影响，尤其是亲水性药物 1.肾血流量有昼夜节律性：导致肾小球滤过和肾小管分泌具有节律性，进而导致部分药物排泄具有节律性变化。2.

15、尿液pH有昼夜节律性:夜间休息期 PH 较低，白天较高。 弱碱性药物（苯丙胺）夜间解离度高，肾小管重吸收少（肾小管重吸收依赖于药物的低解离度），故排泄增加四. 药物排泄的时间节律性很多药物的清除率受时间节律的影第三节 药物体内过程时间节律的影响因素（1）体位变化和运动会引起组织器官血流量的变化。 例如：人体站立和卧位肝脏血流量相差约60%，影响肝脏血流量时间节律机体生理和病理变化会影响药物体内过程的时间节律性：（2）特殊生理时期（女性）： 肾血流量增加，雌激素、孕激素分泌增加、胃排空延长、肠蠕动减慢等，最终影响其体内药物吸收、分布、代谢和排泄的时间节律。第三节 药物体内过程时间节律的影响因素（

16、1）体位变化（3）年龄变化也会导致生理改变： 例如：老年人胃排空和肠蠕动速率减慢、药酶水平下降和活性减弱；最重要的是老年人休息期和活动期生理差异减小，导致部分药物在老年病人体内时间节律性变化不明显。（4）病理变化会影响药物体内过程 例如肝肾功能异常者，会影响药物代谢和排泄的时间节律（3）年龄变化也会导致生理改变：（4）病理变化会影响药物（1）其他药物或食物理化性质的影响 例如：其他药物或食物的酸碱性容易影响尿液PH及其时间节律性，导致弱酸性或弱碱性药物在尿液中的解离度及重吸收时间节律改变，最终影响这些药物的排泄时间节律2. 同服的其他药物或食物也会影响某些药物体内过程的时间节律（2）其他药物药

17、理效应可能间接影响药物体内过程的时间节律 例如：弱酸性药物与雷尼替丁（抑制胃酸分泌）合用，由于胃液 PH 升高，其解离度增加，吸收减少，影响其吸收时间节律。弱碱性相反（1）其他药物或食物理化性质的影响 例如：其他药 进食30min后，胃酸PH升高（胃排空3 - 4h后，恢复正常），影响弱酸性弱碱性药物吸收（3）食物的生理作用可能间接影响药物体内过程的时间节律 高热量、固体的食物会引起胃排空时间明显延长，影响依赖胃排空速率吸收的药物吸收。 进食30min后，胃酸PH升高（胃排空3 -第四节 时间药物代谢动力学的研究意义 许多药物的药代动力学具有明显的时间节律，这种节律性的变化可能会影响药物疗效和

18、毒性的强弱及其持续时间。 通过研究时间药代动力学，以及它和时间药效动力学与时间毒理学之间的关系，指导给药方案和药物剂型的设计，保证药物的疗效的同时将毒性降低。第四节 时间药物代谢动力学的研究意义 许多药物的药时间药物代谢动力学与时间药效学之间的关系一：某些药物的药物代谢动力学与时间药效学的时间节律同步 环已巴比妥 睡眠持续时间肝脏代谢酶活性最低时间段 血药浓度高 最长肝脏代谢酶活性最高时间段 血药浓度低 最短 环已巴比妥的催眠作用的时间节律性变化与CYP酶活性的时间节律性变化同步时间药物代谢动力学与时间药效学之间的关系一：某些药物的药物代二：某些药物的药物代谢动力学与时间药效学的时间节律不同步

19、例如：4名受试者不同时间口服左旋普萘洛尔的药动学及药效学参数如下：参数给药时间（h）8:0014:0020:002:00血浆Cmax38.611.2206.526.25.318.44.4AUC1964710630140239222t1/23.30.434.20.54.90.214.40.58CL611511324761213135减慢心率Emax162.411.71.816.31.515.34.6Tmax2.30.64.516.51.571降低血压Emax14.61.78.33.29.81.814.12.6Tmax3.516.51.75.31.751.3二：某些药物的药物代谢动力学与时间药效学

20、的时间节律不同步例如时间药物代谢动力学与时间毒理学的关系 大鼠分别在 01:00、 05:00、 09:00、13:00、 17:00和21:00肌肉注射 290mg/kg 的庆大霉素，结果药物的峰浓度、AUC和清除率呈现明显的昼夜节律：13:00的峰浓度最高，AUC最大，半衰期较长，清除率最低。此时庆大霉素对肾功能损害最严重，死亡率也最高。 日本的研究证实，庆大霉素在健康受试者体内的药动学参数昼夜变化：夜里睡觉时AUC较大，半衰期较长，与大鼠的结果相吻合。时间药物代谢动力学与时间毒理学的关系 大鼠分别在 01 大部分的时间毒理学研究主要在实验动物体内进行，在人体中直接进行比较少。动物的生物节

21、律与人类常常存在差异。 例如沙利度胺导致人类海豹婴，在动物实验中实验动物胚胎发育正常 在动物实验的基础上，探讨人类时间药物代谢动力学与时间毒理学的关系，对指导临床用药具有十分重要的现实意义。 大部分的时间毒理学研究主要在实验动物体内进行，在人体指导给药方案和药物剂型的设计 过去设计给药方案常常是根据这样一个观点，即假定体内药物浓度的动态变化和机体的反应性恒定不变。例如采用全天药量均分，一天给药时间等分的给药方案。 实际上体内药物浓度的动态变化和机体的反应性，往往受到机体节律性的影响，只有在认识昼夜节律性的前提下，设计给药方案和药物剂型，才能最大限度地提高疗效，并使不良反应减少到最小。指导给药方

22、案和药物剂型的设计 过去设计给药方案常常 人体血压在昼夜24小时内呈现“两高一低” 节律性变化，即上午911时和下午36时有两个高峰，午夜有一个低峰。(1)时间药动学的研究有助于调整给药时间 对于普通制剂，应将服药时间由传统的每日3次改为上午7时和下午14时两次为宜，使药物作用达峰时间正好与血压波动的两个高峰期同步化，产生最好的降压效应。 对于长效降压药，每日一服的，应以晨七时为最佳服用时间，不宜在睡前或夜间服用。 人体血压在昼夜24小时内呈现“两高一低” 节律性 支气管哮喘患者中多半是黎明前加重的夜间发作型，口服茶碱后白天血药浓度较高，显然与病情的变化节律不吻合。 调整给药剂量：晚上服药量多一些，白天服药少一些，可使血药浓度从夜间到黎明保持在一定水平。其疗效有显著改善。 氨基糖苷类抗生素主要经肾排泄