内科学 第七篇第十三章 库欣综合征

1、第七篇 内分泌系统疾病 第十三章Cushing综合征 （Cushings syndrome）1掌握本病的临床表现、实验室检查的特点和诊断步骤、鉴别诊断。熟悉本病的病因分类和治疗原则。了解库欣综合征的病理生理。2 Cushings syndrome 又称皮质醇增多症(hypercortisolism) 各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素（以皮质醇为主）过多导致的临床综合征（总称），伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多. Cushing病，垂体ACTH分泌亢进。定 义34567分类1.依赖ACTH的Cushing综合 Cushing病：垂体ACTH分泌过多。 异位ACTH综合征：伴瘤征2

2、.不依赖ACTH的Cushing综合征 肾上腺皮质腺瘤 肾上腺皮质癌 不依赖ACTH的双侧肾上腺小结节性增生 不依赖ACTH的双侧肾上腺大结节性增生83.医源性糖皮质激素增多症 长期大剂量的皮质激素治疗。如类风湿关节炎、播散性红斑狼疮、支气管哮喘等可引起类似柯兴病的症状，均伴有肾上腺皮质萎缩和分泌功能减低，以及血ACTH浓度减低。9病理一、皮质增生 双侧肾上腺腺体增大，切面见皮质增厚，呈黄褐色，显微镜下可见肾上腺皮质束状带增宽，细胞增生、肥大。少数病全有束状带和网状带同时增生，球状带受压，萎缩，甚至消失。二、皮质腺瘤腺瘤多呈圆形或椭园形，直径多为25cm之间，包膜完整，有时呈分叶状。显微镜下见

3、腺瘤含透明细胞和颗粒细胞，部分细胞核异型及深染。多数以颗粒细胞为主。三、皮质腺癌 生长快、体积较大，切面常见出血，坏死，有异型腺癌细胞和核分裂，浸润或穿过包膜。晚期可转移至淋巴结、肝、肺等处。四、其他 骨质疏松、肌肉和纤维组织萎缩，动脉硬化，左心室肥大，肾小管内可能出现钙盐沉着，尿路结石，肝脂肪浸润等。 10库欣综合征临床类型： 1.典型病例：多见垂体性，Cushing 病，肾上腺腺瘤，异位ACTH综合症。 2.重型：特征性为体重减轻、高血压、水肿、低血钾性碱中毒。由癌肿者重，进展快，摄食减少。 3.早期病例：以高血压为主，肥胖，向心性不显著。 4.以并发症为主者;如心衰、脑卒中、病理性骨折。

4、 5.周期性或间歇性：病因不明。临床表现11 机制：过多Cortisol促使脂肪动员、分解增多、合成减少;糖异生加强，血糖升高，促进脂肪合成和重新分布1)脂质代谢紊乱：向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、紫纹等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性典型病例12 2）蛋白质代谢紊乱： 皮肤菲薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的红色-紫纹。毛细血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎缩及无力。骨质疏松，病理性骨折 机制：过多Cortisol致蛋白质分解增加，生糖氨基酸增多致糖异生加强，负氮平衡13141516171819202122232425 3) 糖代谢紊乱： 外周组织糖利用减少 肝糖输出增多糖

5、异生增加糖耐量受损继发性 (类固醇性) 糖尿病26 4) 电解质紊乱： 机制：过多Cortisol致潴钠排钾，高血压，低血钾(去氧皮质酮盐皮质样作用)、水肿及夜尿增加，低血钾性碱中毒(异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌) 27 5) 心血管病变 导致高血压的原因：Cortisol盐皮质样作用 容量扩张血管活性物加压反应增强血管舒张受抑制286）全身及神经系统肌无力、下蹲起立困难，不同程度的神经、情绪反应。可有类偏狂7）对感染抵抗力下降 免疫功能抑制抗体形成受阻 中性粒细胞吞噬减弱29 8) 血液改变 多血质:(RBC，WBC增多) 淋巴组织萎缩淋巴细胞和白细胞百分比率减少30 9) 性腺功能障碍

6、 机制：肾上腺雄激素产生过多及皮质醇抑制垂体促性腺激素。女性多囊卵巢综合征：月经紊乱或闭经、痤疮、多毛、男性化(生须、喉结增大、乳房萎缩、阴蒂肥大肾上腺癌？)男性性功能低下：阴茎缩小, 睾丸变软 311、依赖ACTH的库欣综合征(1)依赖垂体ACTH的Cushing病 库欣综合征中最常见(70%) 好发年龄为2040岁 女性多于男性(女:男 = 2:1) 病因:垂体ACTH微腺瘤(直径10mm, 蝶鞍受累达10%15%, 可有视野缺损、双颞侧偏盲)或下丘脑功能失调(垂体结构功能正常)各种类型的病因及临床特点32肿瘤组织病理特点:(1)可有多种肿瘤类型: 嫌色细胞瘤、嗜碱性细胞瘤、嗜酸性细胞瘤、

7、混合性细胞瘤(2)ACTH增多导致 双侧肾上腺皮质束状带、网状带增生33肿瘤组织功能特点:(1)垂体ACTH瘤为部分自主性, 大剂量DXM可抑 制其分泌(2)不依赖CRH(3)ACTH瘤可同时分泌多种激素，如：PRL34 (2)异位ACTH综合征 (ectopic ACTH syndrome) 垂体外恶性肿瘤分泌ACTH增多, 双侧肾上腺皮质增生。可由小细胞肺癌、支气管类癌、胸腺癌、胰腺癌等引起(有些还可分泌CRH-ACTH释放激素)。占库欣综合征10%分型：1）缓慢发展型2）迅速进展型35正常肾上腺CT扫描异位ACTH综合征(肺部恶性肿瘤) 双侧肾上腺增生36常见原因(按发病率顺序)小细胞肺

8、癌、支气管类癌胸腺癌胰腺癌 (胰岛细胞癌)嗜铬细胞瘤神经母细胞瘤甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质睾丸、卵巢腮腺胃肠道肿瘤37(1). 肾上腺皮质腺瘤占库欣综合征20%成年男性多见腺瘤直径34cm 重量40g(530g) 包膜完整 单个多见, 少数为多个 起病缓,病情不重 多毛及雄激素增多程度轻 肾上腺肿瘤肉眼观：包膜完整, 棕黄色, 表面光滑, 均质, 与正常肾上腺组织分界清楚2、不依赖ACTH的库欣综合征38显微镜: 细胞排列呈巢状或小梁状,富含脂质,胞浆清亮, 细胞与正常肾上腺皮质束状带细胞相似肾上腺皮质腺瘤39(2) 肾上腺皮质癌 占Cushings syndrome 5%以下体积常100g，

9、腺瘤直径5cm包膜浸润, 生长快, 晚期可转移至淋巴结、肝、肺 临床症状重: 高血压、低血钾 (DOC增多有关)、女性多毛、痤疮及雄激素增多DOC：11-deoxycorticosterone(去氧皮质酮) 40(3)不依赖ACTH的双侧性肾上腺小结节性增生 又称Meador综合征或原发性色素性结节性肾上腺病 多为儿童库欣综合征表现或为家族性发病肾上腺多结节(多数直径0.5cm多为良性ACTH降低大剂量DXM抑制不明显42诊断步骤：是否为库欣综合征库欣综合征的病因 诊断及鉴别诊断43临床表现：1.有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断 最有价值的体征：满月脸、多血质、紫纹2.症状不典型者 (以

10、心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状者)注意鉴别 一、 确诊库欣综合征 441.血生化： 血钾降低、 代谢性碱中毒、糖耐量降低2.影像学检查： X线:骨质疏松，少数蝶鞍扩大 肾上腺B超或CT:双侧肾上腺增生或肿瘤 MRI:垂体结节或肿瘤实验室以及特殊检查45左侧肾上腺肿块(箭头)摄入放射性标记物浓度增加, 右侧未见肾上腺摄取. 右侧大块背景为肝脏显影肾上腺皮质腺瘤碘化胆固醇核素扫描 (后位观)静脉注射放射性药物5天后照相46(1)正常血浆皮质醇 昼夜节律(g/dl)8Am：275550nmol/L(1020)4Pm：85275nmol/L (310)12N 140nmol/L (泼尼松40倍)

11、而用量小 其代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定 皮质醇抗体(针对皮质醇D环)不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定49目的：鉴别肥胖与库欣病方法：口服地塞米松0.5mg, q6h，连续2天。 测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24hUFC结果：正常人24h尿17-OH, 24h尿FC抑制到对照值50%以下。 库欣综合征多数不能抑制到对照值的50%以下a.小剂量地塞米松抑制试验50目的：鉴别异位ACTH综合征, 肾上腺皮质腺瘤或癌方法：口服地塞米松2mg, q8h，连续2天。 测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24h尿FC结果：库欣综合征患者，大剂量dxm可完全抑制ACTH

12、分泌。 异位ACTH综合征和肾上腺皮质肿瘤者大多不能被抑制b.大剂量地塞米松抑制试验51(4)尿代谢产物测定a.24h尿17-OHCS(17-hydroxycorticosteroid) 皮质醇和可的松的四氢代谢产物 24h尿17-OHCS排量约为24h皮质醇分泌量25%40% 正常：8.333.8mol/24h尿 异常：55mol(20mg)/24h尿 库欣:75mol(25mg)/24h尿52 b.24h尿17-KS(尿17-酮皮类固醇) 睾丸和肾上腺分泌的雄激素及代谢产物 男性尿17-KS的1/3来自睾丸，2/3来自肾上腺 女性主要来自肾上腺、少量来自卵巢 异位ACTH综合征和肾上腺皮质

13、癌明显升高534.血浆ACTH测定 ACTH来源于POMC(腺垂体)正常人ACTH与皮质醇有相同昼夜节律 意义：库欣病和异位ACTH综合征时，ACTH增加、昼夜节律消失、CRH降低；与肾上腺肿瘤相区别正常值： 8Am 2.3118pmol/L (10.582pg/ml) 4Pm 1.716.7pmol/L (7.676pg/ml)12Mn 08.7pmol/L (039.7pg/ml)54 CRH兴奋试验：静注CRH后数小时内测ACTH，只有垂体Cushing病为正常反应或过度反应，其他均无反应。55ACTH兴奋试验使用ACTH（静脉，或肌肉注射），检测血浆F，或尿17-OHCS，或尿游离F5

14、6血浆ACTH测定：垂体Cushing病多为ACTH微腺瘤，ACTH清晨略高于正常，晚上也不下降。肾上腺皮质癌及腺瘤因自主性分泌的反馈抑制，使ACTH明显降低。异位ACTH综合征的ACTH多明显增高，低度恶性者可轻度增高。57其他：血电解质检查，肾上腺腺瘤一般无低血钾性碱中毒；肾上腺皮质癌及异位ACTH综合征常有，垂体Cushing病在严重者可有。58不同病因库欣综合征的实验室及影象学检查鉴别诊断库欣病腺瘤腺癌异位ACTH综合征尿17-OHCS尿17-KS or 大剂量DXM抑制试验多数可抑制不被抑制不被抑制多数不被抑制血浆ACTH or 59库欣病腺瘤腺癌异位ACTH综合征CRH-ST正常反

15、应或过度反应无反应无反应无反应，少数有反应ACTH-ST(试验)有反应，高于正常半数有反应大多数无反应有反应低钾性碱中毒严重者有无常有常有蝶鞍X片少数扩大不扩大不扩大不扩大60（三）鉴别诊断1.单纯性肥胖 可伴有高血压、糖耐量减低、月经少或闭经，痤疮、多毛，腹部可有白色或淡红色细条纹，尿17-OHCS排量可高于正常，但可以被小剂量地塞米松抑制。血皮质醇昼夜节律一般正常。2.2型糖尿病 常见高血压、肥胖、尿17-OHCS排量偏高等，但无其他临床表现，血皮质醇昼夜节律正常。613.酗酒者 兼有肝功能损害时可出现假性Cushing综合征，血尿皮质醇增高且不被小剂量地塞米松抑制，但戒酒一周后，生化异常

16、即消失。4.抑郁症 尿17-OHCS及游离皮质醇可增高，也不能被地塞米松抑制，但无Cushing综合征的临床表现。62一、Cushings disease治疗：1. 经蝶窦垂体瘤手术 首选，最理想治疗方案 术后一周内肾上腺功能减低为手术成功表现 暂时性肾上腺功能不足的处理：手术日静注氢化可的松300mg；术后第1天200mg、第23天各150mg；第45天各100mg；第67天各50mg。一周后, 泼尼松510mg/d维持612个月。术后46个月ACTH分泌功能可恢复治 疗632. 未能摘除垂体微腺瘤或不能手术者，肾上腺一侧全切，另一侧次全切(90%)或全切，垂体放疗(直线加速器)。术后注意防

17、治Nelson综合征(皮肤黏膜色素沉着、ACTH升高、垂体瘤)。激素替代治疗3. 垂体放疗：轻症或儿童。成人有效率 15%20%4. 垂体大腺瘤：开颅手术64 5. 药物治疗 1)溴隐停(bromocriptine)： 多巴胺受体增效剂，抑制ACTH、PRL和GH(生长素) 库欣病泌乳素升高者, 可用溴隐停520mg/d 2)血清素抑制剂 赛庚啶 用法: 24mg/d。作用于垂体以上脑组织, 疗程36月 副作用：嗜睡、体重增加65二、肾上腺腺瘤和肾上腺腺癌：手术治疗切除肿瘤术后6至12个月为肾上腺皮质功能恢复期糖皮质激素替代治疗: 泼尼松2030mg/d,逐步减量, 维持量 2.57.5mg/

18、d,维持时间为6至12个月三、 不依赖ACTH的双侧性肾上腺大小结节性增生 双侧肾上腺切除，糖皮质激素替代治疗66四、 异位ACTH综合征： 治疗原发性肿瘤， 不能根治者，药物治疗，皮质醇合成抑制剂 甲吡酮(metopyronetest, metyrapone) 抑制11-羟化酶，从而抑制皮质醇合成 氨基导眠能(aminoglutethimide) 抑制TC转换成孕烯醇酮，阻止肾上腺皮质激素合成 米托坦(0,p-DDD) 可使束状带和网状带萎缩、出血、细胞坏死67营养饮食原则1、低盐饮食：每日只可用 35 克食盐。日常饮食应选择含钠较低的食物，如豆类及豆制品、蔬菜类、果类等。2、进食含钾高的食

19、物：含钾高的食物有：鲜香菇、黄瓜、柑橘、甜玉米、糯米、马铃薯、桂圆、葡萄、椰子、柿子、西瓜、芒果等。3、多食碱性食品：碱性食品有：豆类、蔬菜、水果、栗子、百合、奶类、藕、蛋清、海带、茶叶等。4、高蛋白饮食：高蛋白食物有：黄豆、蚕豆、豌豆、花生、牛肉、猪肉、鸡肉、鸭肉、内脏、鸡蛋、奶粉等。5、高维生素饮食：葡萄、菠萝、芒果、香瓜、樱桃、绿豆芽、四季豆、青椒、花菜、芹菜、苦瓜、木耳、毛豆、南瓜等。6、低胆固醇食物：米、麦、玉米、米粉、面包、蔬菜、水果、豆类、奶粉、花生等食物的胆固醇含量低。而肉类、蛋类、水产类、蛋类食物胆固醇含量很高，宜少食。7、低糖饮食：远离甜食，避开各种糖类食物。应多食五谷类、

20、根茎类、新鲜蔬菜等，这些食物对血糖转换速度较慢。68复习思考题1. 皮质醇增多症的主要病因、病理生理要点？2. Cushing病的主要诊断和治疗原则？3. Cushing病的实验室检查和特殊影像学检查 的临床意义？691.名词解释:cushing综合征2.下列哪项不是皮质醇增多症的病理改变:A.骨质疏松B肌肉萎缩C动脉硬化D肝脂肪减少E肾上腺腺体肥大3.关于皮质醇增多症的叙述,不正确的是:A.TRH兴奋试验可被兴奋B.长病程者骨质疏松C.血嗜酸细胞减少D.葡萄糖耐量异常E.血压升高.70一、选择题 1、关于正常人皮质醇节律，下列说法哪项最正确：A A、清晨最高，午夜最低 B、午夜最高，下午最低

21、 C、清晨最高，下午最低 D、午夜最高，清晨最低 E、下午最高，午夜最低 2、皮质醇增多症最典型的临床表现哪项是错误的? E A、向心性肥胖,紫纹,多血质 B、皮肤感染 C、血压增高 D、骨质巯松 E、性机能亢进 3、Cushing 病是：B A、肾上腺皮质瘤产生大量糖皮质激素 B、垂体瘤分泌大量的 ACTH ，引起肾上腺皮质增生 C、长期服用大量的糖皮质激素，引起向心性肥胖 D、异位 ACTH 所致肾上腺皮质增生 E、不依赖 ACTH 的肾上腺瘤结节增生 4、Cushing 病的发病情况，正确者为：C A、儿童多于成人 B、男性多于女性 C、ACTH 微腺瘤最多见 D、ACTH 大腺瘤最多见

22、 E、ACTH 细胞增生最多见 715、下述各项 Cushing 综合征肾上腺皮质的病理改变中，最常见者为：A A、腺瘤 B、腺癌 C、双侧增生 D、单侧增生 E、增生伴腺瘤 6、关于 Cushing 综合征下列哪一项是错误的：B A、主要临床表现向心性肥胖，高血压，骨质疏松 B、肾上腺皮质增生少见 C、皮肤可以出现瘀斑和紫纹 D、儿童患者腺癌多见 E、女性男性化明显者提示腺癌 7、指出下列哪项为 Cushing 综合征的并发症：C A、继发性贫血 B、低胆固醇血症 C、类固醇性糖尿病 D、高血钾症、 E、高血钙症 8、怀疑 Cushing 综合征时，最好的激素测定是：C A、血糖测定 B、尿

23、 17- 羟， 17- 酮类固醇测定 C、尿游离皮质醇测定 D、血 ACTH 测定 E、血 CRH 测定 729、下列属于肾上腺功能抑制试验的是：C A、ACTH 试验 B、TRH 试验 C、地塞米松试验 D、LRH 试验 E、苄胺唑啉试验 10、 女性， 35 岁。 肥胖， 紫纹 （） 血浆皮质醇 552nmol/L （正常值 165441 ， nmol/L ），为了明确诊断应首选下列哪项检查：E A、测定血浆 ACTH B、肾上腺 CT 扫描 C、垂体磁共振检查 D、葡萄糖耐量试验 E、小剂量地塞米松抑制试验 11、 女性,24 岁,因肥胖,停经,生须,乏力,一年而就诊。 检查发现尿 17

24、-羟,尿 17酮明显增高,血浆 ACTH 降低,低血钾性碱中毒。 拟诊皮质醇增多症,病因最可能是： C A、两侧肾上腺增生 B、肾皮质瘤 C、肾上腺皮质癌 D、异位 ACTH 综合征 E、单纯性肥胖 12、一个怀疑柯兴病的病人，最有助于与肾上腺腺瘤鉴别的是：C A、血浆皮质醇增高 B、小剂量地塞米松试验被抑制 C、大剂量地塞米松试验被抑制 D、24 小时尿 17 羟皮质醇 E、血糖增高 7313、 皮质醇增多症中,尿,血皮质醇均可被大剂量地塞米松抑制试验所抑制,而不 能被小剂量地塞米松所抑制,病因最可能为：D A、肾上腺皮质腺瘤 B、肾上腺皮质腺癌 C、肾上腺髓质增生 D、肾上腺皮质增生 E、

25、异位 ACTH 综合征 14、男性， 48 岁。近半年咳嗽、反复痰中带血，乏力，皮色变黑，血压 20.1/12.3KPa （ 160/92mmHg ），肺部有阴影 3 4 ，呈分叶及细毛刺， 尿 17-OHCS194.3umol/24h （ 56mg/24h ） , 血浆 ACTH （ 810Am ） 350ng/L （正常值 22ng/L ） , 血钾 2.1mmol/L （ 2.1mEq/L ） , 最可能的诊断是： D A、肾上腺皮质增生 B、肾上腺皮质癌 C、原发性醛固醇增生症 D、异位 ACTH 综合征 E、支气管肺癌+原发性醛固醇增多症 15、异位 ACHT 综合征最具诊断意义的临床表现是：D A、向心性肥胖 B、皮肤紫纹 C、低血钾 D、皮肤色素沉着 E、女性病人男性化 16、异位 ACTH 综合症病人，