肝硬化上消化道出血防治对策培训课件

1、肝硬化上消化道出血防治对策肝硬化上消化道出血防治对策肝硬化门脉高压(Portal hypertension，PHT）食道、胃底静脉曲张(esophageal gastric varices，EGV)破裂出血是十分严重的并发症，一次出血死亡约达25%，幸存者中70%以上发生再出血。目前主要方法：内科药物；三腔二囊管；内镜；介入；外科治疗等。肝硬化上消化道出血防治对策2肝硬化门脉高压(Portal hypertension，PH 在早期确诊的肝硬化中，约40代偿期患者存在食道静脉曲张，伴有腹水的患者高达60。肝硬化上消化道出血防治对策3 肝硬化上消化道出血防治对策3 内镜下可视的急性出血、细菌感染

2、和门静脉梯度（HVPG）20mmHg的患者，预示出血难以控制。 (内镜气囊测压法，Miller超声传导气囊导管与压力测定装置联合测定硝酸纤维透析管内的压力) 3040%的曲张静脉出血可自行停止，可能是低血容量状态致脾静脉反射性收缩，使门静脉血流减少、压力降低。肝硬化上消化道出血防治对策4 内镜下可视的急性出血、细菌感染和门静脉梯门脉高压并发症形成的决定因素:门静脉压力升高的程度。HVPG12mmHg，出现门静脉高压的相关并发症。药物治疗或肝病的改善致HVPG低于12mmHg，基本能防治曲张静脉出血，甚至使曲张静脉由大变小。肝硬化上消化道出血防治对策5门脉高压并发症形成的决定因素:门静脉压力升高

3、的程度。肝硬化上曲张静脉破裂的机制“爆裂学说”（explosion hypothesis)（曲张静脉内压力食管腔内压力）半径曲张静脉壁厚度曲张静脉壁张力曲张静脉内压力曲张静脉壁张力半径（R)食管腔内压力曲张静脉壁厚度肝硬化上消化道出血防治对策6曲张静脉破裂的机制“爆裂学说”（explosion hypo门脉高压防治的三个层次一，预防首次出血， 初级预防 （primary prophylaxis)二，控制活动性急性出血三，预防再出血次级预防（secondary prophylaxis)肝硬化上消化道出血防治对策7门脉高压防治的三个层次一，预防首次出血， 初级预防一、预防首次出血 应达到5个目的：

4、防止曲张静脉形成阻止小曲张静脉向大曲张静脉进展预防中大曲张静脉破裂出血(4)乙肝、丙肝肝硬化要进行抗病毒治疗,使HBV DNA、HCV RNA持续阴转(5)防止併发症的发生肝硬化上消化道出血防治对策8一、预防首次出血 应达到5个目的：肝硬化上消化道出血防治对策预防首次出血 防止曲张静脉形成,阻止小曲张静脉向大曲张静脉发展： (1)非选择性受体阻滞剂:能否预防曲张静脉形成及阻止小曲张静脉向大曲张静脉发展，尚有争议。 (2)抗病毒治疗,HBV DNA、HCV RNA持续阴转非常重要. (3) 抗纤维化治疗:鳖甲软肝片,甘草酸苷类,丹参等肝硬化上消化道出血防治对策9预防首次出血 防止曲张静脉形成,阻

5、止小曲张预防首次出血 预防中大曲张静脉破裂出血（1）药物治疗（2）内镜治疗（3）药物与内镜的联合治疗 (4) 抗病毒治疗,HBV DNA、HCV RNA持续阴转 (5) 抗纤维化治疗:鳖甲软肝片,甘草酸苷类,丹参等肝硬化上消化道出血防治对策10预防首次出血 预防中大曲张静脉破裂出血肝硬化上消化道出血1）Child-Pugh B和级，A？2）曲张静脉直径5mm、表面呈红色征、串珠状或扭曲状、伴有重度食管炎（EGV）患者。3）B超门脉主干内径15mm，门脉血流量830ml/min。4）肝静脉压力梯度（HVPG）1.60kPa（12mmHg）。5）预防再次出血。预防出血的药物治疗（一）适应征：肝硬化

6、上消化道出血防治对策111）Child-Pugh B和级，A？预防出血的药物治疗食管静脉曲张患者Child-Pugh分级 计 分 项目 1分 2分 3分 血清胆红素(mg%) 2.02.03.0 3.0胆汁性肝硬变 4.0 4.010.0 10.0血浆白蛋白(g%) 3.52.83.5 2.8凝血酶原时间延长(s) 14 46 6 腹水 无 轻 重 脑病 无 12度 34度 A级56分，B级79分，C级1015分肝硬化上消化道出血防治对策12食管静脉曲张患者Child-Pugh分级 药物治疗 受体阻滞剂者与安慰剂相比,明显降低了出血危险性（分别为08和1230）肝硬化上消化道出血防治对策13药

7、物治疗 受体阻滞剂者与安慰剂相比,明显（二）药物1.心得安：肝功能代偿良好，Child-Pugh A级和B级； 白蛋白30g/L应住院接受治疗； 禁用于1型糖尿病、充血性心力衰竭、肝性脑病、肝肾综合症、慢性肺病等；Child C级应慎用。 肝硬化上消化道出血防治对策14（二）药物肝硬化上消化道出血防治对策142.单硝基异山梨醇酯：适用于心得安有禁忌或不能耐受者，2060mg/d，长期服用。3.硝苯吡啶：1030mg/d。4.萘羟心安（纳多洛尔，Nadolol）：长效非选择性-受体阻滞剂，副作用小，从5mg/d开始，每周递增40mg，最大量160mg/d。肝硬化上消化道出血防治对策152.单硝基

8、异山梨醇酯：适用于心得安有禁忌或不能耐受者，20药物治疗受体阻滞剂临床治疗中的具体问题剂量：小剂量开始，渐增至能耐受的最大剂量。维持量，长期服用。禁忌症：窦性心动过缓、支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、心衰、低血压、房室传导阻滞、胰岛素依赖性糖尿病。应答达标标准：HVPG下降至12mmHg和/或基线水平下调20。若不能测HVPG：静息心率下降到基础心率的75或静息心率达5060次/min。不良反应：低血压、支气管痉挛、心动过缓等肝硬化上消化道出血防治对策16药物治疗受体阻滞剂临床治疗中的具体问题剂量：小剂量开始，防止肝硬化曲张静脉首次出血的基本原则内镜检查中等大静脉曲张有无受体阻滞剂禁忌症？HV

9、PG基线水平内镜随访无或小静脉曲张受体阻滞剂内镜曲张静脉套扎无有能耐受不能耐受1-3月内HVPG是否应答？（HVPG6logP.lampertico,et al. From 2006 AASLD肝硬化上消化道出血防治对策23耐药的定义基因型耐药：ALT正常，HBV DNA在log以病人分组A组：临床耐药，共42例，35例(83)加用ADVB组：基因耐药，28例，均加用ADV其他：54例对拉米夫定持续有效的继续使用LAMP.lampertico,et al. From 2006 AASLD肝硬化上消化道出血防治对策24病人分组A组：临床耐药，共42例，35例(83)加用ADV结果：HBV DNA

10、(-)失代偿HCC死亡或OLTA组：67% 19% 29% 21%B组：100% 0 22% 13%P值：0.001 0.001 NS NSB组有例HBsAg血清转换B组年期间ALT持续正常两组无一例发现对ADVRP.lampertico,et al. From 2006 AASLD肝硬化上消化道出血防治对策25结果：HBV DNA(-)失代偿HCC死亡或OLT研究结论：HBeAg(-)的肝硬化患者发生LAM耐药后，在基因耐药阶段加用ADV联合治疗年，可有效预防临床失代偿的发生，但不能阻断HCC的发生P.lampertico,et al. From 2006 AASLD肝硬化上消化道出血防治对

11、策26研究结论：HBeAg(-)的肝硬化患者发生LAM耐药后，在基ETV关键性研究中肝纤维化患者的疗效3期临床设计ETV 0.5 mg (n=354)ETV 0.5 mg (n=325)ETV 1 mg (n=141)LVD 100 mg (n=355)LVD 100 mg (n=145)LVD 100 mg (n=313)基线肝活检48周肝活检中重度肝纤维化或肝硬化患者数464751572321245初治 HBeAg (+) (022)初治 HBeAg () (027)LVD-失效* HBeAg (+) (026)*LVD-ref = lamivudine refractoryAdvance

12、d Liver Fibrosis defined as Ishak score of 46肝硬化上消化道出血防治对策27ETV关键性研究中肝纤维化患者的疗效3期临床设计ETV 0初治患者肝纤维化改善*48周全部患者及亚组分析 Ishak评分*Improvement = improvement in Ishak score:1-point decrease from baseline; worsening: -1-point increase from baselinePatients with evaluable biopsy at baseline and Week 48改善*无变化*恶化*

13、总病人群肝纤维化和肝硬化病人群总病人群肝纤维化和肝硬化病人群肝硬化上消化道出血防治对策28初治患者肝纤维化改善*48周全部患者及亚组分析 Ishak评LVD失效患者肝纤维化改善*48周全部患者及亚组分析 Ishak评分*Improvement = improvement in Ishak score: 1-point decrease from baseline; worsening: 1-point increase from baselinePatients with evaluable biopsy at baseline and Week 48ETV (全部)LVD (亚组)ETV (

14、亚组)LVD (全部)351119260改善*无变化*变差*482944患者比例肝硬化上消化道出血防治对策29LVD失效患者肝纤维化改善*48周全部患者及亚组分析 Ish恩替卡韦治疗肝纤维化患者: 48周恩替卡韦III期试验: ETV-022, ETV-027, ETV-026Simsek H, et al. EASL 2006. Abstract 513.5749595335283118625817824020406080100ETV(n = 46)数据缺失恶化无变化改善LAM(n = 47)患者比例HBeAg 阴性HBeAg 阳性肝纤维化或肝硬化的初治患者ETV(n = 51)LAM(n

15、= 57)433335290192219ETV(n = 23)LAM(n = 21)020406080100患者比例肝纤维化或肝硬化的拉米夫定失效患者Advanced fibrosis, Ishak fibrosis score of 4, 5 or 6; fibrosis improvement, 1 point decline in Ishak fibrosis score from baseline; fibrosis worsening, 1 point increase in Ishak fibrosis score from baseline. 改善肝硬化上消化道出血防治对策30恩

16、替卡韦治疗肝纤维化患者: 48周恩替卡韦III期试验: E核苷初治, HBeAg阳性的肝硬化患者疗效组织学改善76726762HBV DNA 300 copies/mL96 67 5936ALT 1 x ULN6068 5260 HBeAg 血清学转换3221 3018 比例ETVLVD 48周肝硬化N = 25TotalN = 354肝硬化N = 27TotalN = 355Study 022肝硬化上消化道出血防治对策31核苷初治, HBeAg阳性的肝硬化患者疗效组织学改善76核苷初治, HBeAg阴性肝硬化患者疗效组织学改善74705461HBV DNA 300 copies/mL95 9

17、0 5772ALT 1 x ULN7978 5771 比例ETVLVD48周肝硬化N = 19TotalN = 325肝硬化N = 28TotalN = 313Study 027肝硬化上消化道出血防治对策32核苷初治, HBeAg阴性肝硬化患者疗效组织学改善747LVD失效, HBeAg阳性的肝硬化患者疗效组织学改善50552228HBV DNA 300 copies/mL21 19 01ALT 1 x ULN5061 1115 比例ETVLVD48周肝硬化N = 14TotalN = 141肝硬化N = 9TotalN = 145Study 026肝硬化上消化道出血防治对策33LVD失效,

18、HBeAg阳性的肝硬化患者疗效组织学改善50 乙肝肝硬化甲胎蛋白持续升高者应慎用恩替卡韦 原发性肝癌患者应慎用恩替卡韦肝癌高发人群应慎用恩替卡韦 对HBV合并HIV感染的患者不推荐使用恩替卡韦,否则将引起HIV耐药肝硬化上消化道出血防治对策34 乙肝肝硬化甲胎蛋白持续升高者应慎用恩替卡韦 LDT2年临床结果预测替比夫定24周时HBV DNA PCR检测不到者2年数据分析临床指标 2年时的可能性HBeAg阳性HBeAg血清转换46%ALT复常83%HBV DNA检测不到（PCR方法）82%无耐药96%HBeAg阴性ALT正常83%HBV DNA检测不到（PCR方法）88%无耐药98%肝硬化上消化

19、道出血防治对策35LDT2年临床结果预测替比夫定24周时HBV DNA PCR国际的1年临床研究显示：替比夫定等抑制乙肝病毒的疗效数据源于不同的研究，非直接对照(不同的人群, 基线值, HBV DNA检测方法)1. HEPSERA Prescribing Information 2. ENTECAVIR Prescribing Information 3. TELBIVUDINEe Prescribing Information4. Lau et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-26955. Marcellin et al. N Engl J Med. 2004

20、;351:1206-17.HBV DNA下降值 Log1012234,-3.6-5.4-6.9-6.5-4.5-3.7-4.5-5-5.2-4.1-8-7-6-5-4-3-2-10阿德福韦酯拉米夫定恩替卡韦替比夫定PegIFNHBeAg+阳性HBeAg-阴性肝硬化上消化道出血防治对策36国际的1年临床研究显示：替比夫定等抑制乙肝病毒的疗效数据源中国的1年临床研究显示：替比夫定等抑制乙肝病毒效果数据源于不同的研究，非直接对照(不同的人群, 基线值, HBV DNA检测方法)* 包含HBeAg阳性和阴性患者1. Zeng MD, Mao YM, Yao GB, et al. Hepatology.

21、 2006;44:108-116.2. 博路定说明书（中国的临床试验结果）.3. Hou J-L, et al. Presented at: Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March 25-28, 2006. Poster 180HBV DNA下降的值 Log10123 *2HBeAg阳性和阴性-4.5-5.5-5.9-6.3-4.8-5.5-7-6-5-4-3-2-10阿德福韦酯拉米夫定恩替卡韦替比夫定HBeAg+阳性HBeAg-阴性肝硬化上消化道出血防治对策37中国的1年临床研究显示：替比夫定等抑制乙肝病毒效果数据源于中国

22、的1年临床研究显示：替比夫定等HBeAg血清转换率HBeAg 血清转换, %12,323数据源于不同的研究，非直接对照(不同的人群, 基线值, HBV DNA检测方法)1. Zeng MD et al. Hepatology. 2006;44:108-1162. Yao GB et al. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21(suppl 2):A126. Abstract 174. 3. Hou JL et al. International Liver Congress. 2006. abstract 180. 25%15%18%8%051015202530阿德

23、福韦酯拉米夫定恩替卡韦替比夫定肝硬化上消化道出血防治对策38中国的1年临床研究显示：替比夫定等HBeAg血清转换率HBDNA病毒抑制是慢性乙性肝炎治疗的第一步，HBeAg血清学转换是HBeAg阳性患者停药的重要指征 标志物HBeAg阳性慢乙肝开始治疗Anti-HBe出现HBV DNA下降ALT复常HBeAg 转阴PCR检测不到HBsAg转阴HBeAg阴性慢乙肝开始治疗 HBV DNA下降PCR检测不到HBsAg转阴肝脏炎症反应和纤维化治疗目标预防肝硬化预防肝衰竭预防肝癌提高生存率改善生活质量 Slide presented byProf. N Naoumov, EASL 2006ALT复常肝硬

24、化上消化道出血防治对策39DNA病毒抑制是慢性乙性肝炎治疗的第一步，HBeAg血清学可治疗或观察最好用恩替卡韦或阿德福韦酯替比夫定 恩替卡韦或阿德福韦酯为一线药物替比夫定需长期治疗，可能需要用联合治疗*拉米夫定或恩替卡韦，加阿德福韦酯联合治疗#替比夫定需长期治疗等候肝移植代偿HBV DNA 2,000 IU/mL（ 104拷贝/ml）肝硬化 失代偿 HBV DNA 2,000 IU/mL（ 1 log 下降1 log 下降1 log)乙肝治疗的线路图-范例不改变治疗方案且可延长随访间隔开始治疗加强随访/考虑调整治疗方案联合用药或换药, 并缩短随访间隔肝硬化上消化道出血防治对策43疗效的早期预测

25、指征: 24周时HBV DNA水平完全病毒学应 肝硬化在抗病毒治疗中,虽HBV DNA测不到,ALT等项相对稳定,但反复出现并发症: 出血,感染,腹水,肝性脑病,肝肾综合症等;提示抗病毒疗效不佳。 可试联合抗病毒治疗:L+A, T+A未抗病毒治疗者试用抗病毒治疗肝硬化上消化道出血防治对策44 肝硬化在抗病毒治疗中,虽HBV DNA测不到,ALT抗炎保肝治疗肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的重要因素，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏、延缓肝纤维化的发展。甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善生化学

26、指标 。肝硬化上消化道出血防治对策45抗炎保肝治疗肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的重要因肝硬化患者的治疗期限及治疗时监测肝硬化患者应长期和终身(?)抗病毒治疗选用安全性好的核苷类似物直至患者HBV DNA阴性，HBsAg消失为止治疗时应按1-3个月进行1次监测治疗前和治疗过程中监测肾功能肝硬化上消化道出血防治对策46肝硬化患者的治疗期限及治疗时监测肝硬化患者应长期和终身(?丙肝肝硬化抗病毒治疗代偿期：干扰素+利巴维林失代偿期：利巴维林+金刚乙胺或+甘草甜素类、苦參素类?利巴维林+治疗丙肝的核苷类药物?+ PI?肝硬化上消化道出血防治对策47丙肝肝硬化抗病毒治疗代偿期：干扰素+利巴维林

27、失代偿期：二、控制活动性急性出血及早期再出血药物治疗气囊压迫术（三腔两囊管）内镜治疗抗生素的应用 多首选喹诺酮类，持续7-10天，开始静脉用药后口服维持。介入治疗急症手术肝硬化上消化道出血防治对策48二、控制活动性急性出血及早期再出血药物治疗肝硬化上消化道出血治疗肝硬化急性出血的Meta-分析0.00.100.200.10a)更好b)更好控制24h内急性出血643例患者控制5天内急性出血1273例患者5天内的死亡率843例患者42天内死亡率1085例患者Pooled rate differencea).药物内镜治疗 b).单独内镜治疗肝硬化上消化道出血防治对策49治疗肝硬化急性出血的Meta-

28、分析0.00.100.20急性出血的治疗措施与原则肝硬化消化道出血1.最初评估2.维持血容量稳定（心电监护与复苏）3.开始应用止血药物抗生素EVL或EST继续药物治疗必要时剂量加倍出血控制继续药物治疗5天失败出血控制考虑TIPS或外科分流手术肝移植预防再出血肝硬化上消化道出血防治对策50急性出血的治疗措施与原则肝硬化消化道出血1.最初评估EVL或急性出血期的药物治疗降低PVP、抑制胃酸分泌和改善凝血机制等综合治疗为主。应注意抗感染肝硬化上消化道出血防治对策51急性出血期的药物治疗降低PVP、抑制胃酸分泌和改善凝血机制（一）降低PVP1.血管收缩剂：血管加压素、生长抑素和-受体阻滞剂三种。1）血

29、管加压素（VP）及类似物：垂体后叶素，含VP和催产素，副作用较大，心脑血管疾病或孕妇等慎用。单用或联合用药，0.20.4u/min静滴，1224h奏效后可减半量，再用812h停药，最大剂量0.8u/min。肝硬化上消化道出血防治对策52（一）降低PVP1.血管收缩剂：血管加压素、生长抑素和-受2）生长抑素类生长抑素(Somatostatin)和施他宁(Stilamin)：首剂250ug静注，250ug/h持续滴注，可用注射泵，也可前24h每6h加注250ug。善得定(Sandostatin)：首剂100200ug静推，25ug/h静滴，或每6h静注100ug，出血严重者2h后可加注一次，总量8

30、00ug/d，出血停止后，维持13d，可改100ug皮下注射，每日2次。肝硬化上消化道出血防治对策532）生长抑素类肝硬化上消化道出血防治对策533）-受体阻滞剂：主要预防出血和再出血，不用于急性出血。肝硬化上消化道出血防治对策543）-受体阻滞剂：主要预防出血和再出血，不用于急性出血。肝2.血管扩张剂：急性消化道大出血时，一般不单独使用，和血管收缩剂联合使用，低血容量及所致休克禁用。常用药物：硝酸甘油、消心痛、异山梨醇-5-单硝酸酯、酚妥拉明和硝苯吡啶等。肝硬化上消化道出血防治对策552.血管扩张剂：急性消化道大出血时，一般不单独使用，和血管收肝硬化上消化道出血防治对策培训课件2.质子泵抑制

31、剂（奥美拉唑Omeprazol，洛赛克Losec）2040mg静脉注射，2次/d。 肝硬化上消化道出血防治对策572.质子泵抑制剂（奥美拉唑Omeprazol，洛赛克Lose（三）改善凝血功能1. 促凝血药物：1）维生素k1 10mg，静注或肌注，Bid。2）6-氨基己酸 46g，5%G.S或N.S稀释，1230分钟滴完，血尿、DIC和栓塞性血管疾病禁用。3）止血芳酸 静脉点滴0.40.8。4）立止血 1ku加生理盐水10ml，静注，然后35ku加入葡萄糖500ml，静点，qd。5）凝血酶原复合物 1000u静滴。肝硬化上消化道出血防治对策58（三）改善凝血功能1. 促凝血药物：肝硬化上消化2

32、.输新鲜全血、血浆或血小板。3.抗凝物质处理? 肝硬化常有类肝素样抗凝物质产生，致凝血酶时间延长，可用鱼精蛋白对抗。常用2550mg加入葡萄糖溶液20ml或加入250ml葡萄糖溶液中使用。肝硬化上消化道出血防治对策592.输新鲜全血、血浆或血小板。肝硬化上消化道出血防治对策59(四)局部止血药物1）去甲肾上腺素 以冰生理盐水制成，8mg/100l，每次4060ml口服或胃管。2）凝血酶 10006000IU，口服或内镜局部喷洒。3）孟氏液 5ml加入N.S100ml，胃管内喷洒，每次3050ml，不能口服。可引起胃及下腹部痉挛性疼痛、干呕、呕吐、便意等。肝硬化上消化道出血防治对策60(四)局部

33、止血药物1）去甲肾上腺素 以冰生理盐水制成，8m（五）用药方案（中、大出血）去甲肾上腺素 /垂体后叶素 /6-氨基己酸 /甲氰咪呱 孟氏液 /VitK1 /止血芳酸 /法莫替丁凝血酶 /善得定 /法莫替丁 / VitK1 /凝血酶原复合物 凝血酶 /法莫替丁 /洛塞克 /立止血 /凝血酶原复合物 /全血其他：云南白药等肝硬化上消化道出血防治对策61（五）用药方案（中、大出血）去甲肾上腺素 /垂体后叶素 /6三腔二囊管的应用肝硬化上消化道出血防治对策62三腔二囊管的应用肝硬化上消化道出血防治对策62活动性急性出血期尽量坚持抗病毒治疗如无法继续抗病毒治疗,暂停不要超过4周（可碾成粉状）?如干扰素应更换成核苷类药物?肝硬化上消化道出血防治对策63活动性急性出血期尽量坚持抗病毒治疗如无法继续抗病毒治疗,第二届门脉高压国际会议制定控制出血失败的定义：6小时内：（1）输血4单元以上