静脉血栓部分版课件

1、静脉血栓形成 低流速 对血小板依赖程度很低静脉 T MPGI2预防和治疗静脉系统血栓抗凝治疗为主静脉血栓形成 低流速 对血小板依赖程度很低静脉 T M2传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径 内源性途径外源性途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-2372传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径 内源性途径3对传统凝血模式的质疑 内源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVaVIIa纤维蛋白原纤维蛋白组织因子Davie EW. THE JOURNAL

2、OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832XII因子缺乏患者无出血倾向?3对传统凝血模式的质疑 内源性凝血途径外源性凝血途径4 修订的凝血模式自身凝血途径XIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白血小板激活VIIa组织因子Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-484 修订的凝血模式自身凝血途径XI5XIaXIIaIXa

3、XaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径XIIa因子参与接触性血栓形成VIIa组织因子Renne T, et al. JEM. 2005 (202)2: 271-281Davie EW, et al. Biochemistry. 1991(30)43: 10363-10370自身凝血途径5XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维6XIaXIIaIXaVIIa - III组织因子途径抑制物抗凝血酶IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白蛋白C/蛋白SXaVIIIaVa内源性凝血系统外源性凝血系统凝血与抗凝系统6XIaXIIaIXaVIIa - III组织因子途径抑制物7研

4、发中的抗凝药物TFPI (tifacogin)FondaparinuxIdraparinuxRivaroxabanApixabanLY517717YM150DU-176bPRT-054021XimelagatranDabigatran口服制剂静脉制剂DX-9065aOtamixabanATAPC sTM (ART-123)Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005TTP889Hirudin Bivalirudin ArgatrabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaIIFibrinFibrinogen7研发中的抗凝药物T

5、FPI (tifacogin)Fonda以抑制凝血酶生成和血栓形成肝素类药物抗IIa活性差异IIa生成速度或IIa生成总量可以反映药物抑制组织因子途径血栓的能力猝死患者，若经尸检鉴定为肺栓塞深静脉血栓 (DVT)10,348,2762II, VII, IX, X(Protein C,S)传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径Ann Pharmacotherap 2002;36:104257普通肝素、低分子肝素、戊糖VTE* TreatmentATIII + Xa + IIa（8）超声心动图提示肺动脉高压和右心室负荷增加表现，但无右心室肥厚，尤其是当左心室功能正常时。J Thromb Haemo

6、st 2005;3:51421.理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。平均终末半衰期 711小时（60岁老年人：1113小时）ATIII + Xa + IIaJ Thromb Haemost 2005;3:51421.The New England Journal of Medicine.8XIaIXaVIIa - IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白Xa 内源性凝血系统 外源性凝血系统 肝素、低分子肝素、戊糖的抗凝机制XIIa抗凝血酶III以抑制凝血酶生成和血栓形成8XIaIXaVIIa - III9肝素的制备Combine 5,000 lbs. intestines, 200 g

7、allons water, 10 gallons chloroform, and 5 gallons toluene. Hold at 90F for 17 hours.Add 30 gallons acetic acid, 35 gallons ammonia, sodium hydroxide to adjust pH, and 235 gallons water. Bring to a boil; then filter.Add 200 gallons hot water to filtrate and allow to stand overnight, then skim off th

8、e fat.Keep pancreatic extract at 100F for three days, then bring to boil.Filter solids and assay for heparin content. Courtesy of Neil Kleiman9肝素的制备Combine 5,000 lbs. intes10普通肝素与低分子肝素10普通肝素与低分子肝素只有抗IIa活性普通肝素：有较强的抗IIa活性2003;278;51:5081950832未采取预防措施情况下，创伤科、外科、以及内科患者中深静脉血栓（DVT）的发生率202 收住RICU和EICU 患者80

9、年代低分子肝素进入临床普通肝素：有较强的抗IIa活性只有抗Xa活性只具有抗IIa活性的水蛭素可明显延长ACT与食物、药物相互作用小95 0.（1）双侧下肢不对称性肿胀；快速起效（给药后24小时血药浓度达峰值）传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径60 无从理论上讲，抑制凝血酶比抑制Xa因子对凝血过程有更多不确定的多效性作用。Anti-IIa activity抗凝药物的发展简史普通肝素、低分子肝素、戊糖只有抗IIa活性静脉血栓形成 低流速 对血小板依赖程度很低DVT的总体检出率为21.11低分子肝素的制备方法低分子肝素 制备方法速碧林 亚硝酸解聚法 法安明 亚硝酸解聚法 +Ultimol提纯依诺

10、肝素 苄基化后进行碱解聚 Ardeparin (Normiflo) 过氧化解聚法 Tinzaparin (Innohep) 使用肝素酶进行酶法解聚 只有抗IIa活性11低分子肝素的制备方法低分子肝素 12戊糖12戊糖13普通肝素和低分子肝素与戊糖的差异戊糖13普通肝素和低分子肝素与戊糖的差异戊糖14肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 与 抗IIa 活性肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变Anti-Xa activityAnti-IIa activity.5,00010,00015,00020,0002001000MWAcivity(U/mg)14肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 与 抗

11、IIa 活性肝素抗X15肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 与 抗IIa 活性肝素单糖 分子量 抗-Xa 抗-a 8 2400 1.30 无 12 3600 2.58 无 16 4800 1.60 无 18 5400 0.95 0.51 24 7200 1.30 1.2115肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 与 抗IIa 活性肝素单糖16普通肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 与 抗IIa 活性普通肝素平均分子量15000有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素平均分子量4500 抗Xa大于IIa活性戊糖平均分子量1728只有抗Xa活性16普通肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 与 抗IIa 活性普通17常用抗凝药物抗

12、凝特性普通肝素： 有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性戊糖：磺达肝素钠 只有抗Xa活性水蛭素类：比伐卢丁 只有抗IIa活性口服：华发林 抑制II VII IX X 因子生成17常用抗凝药物抗凝特性普通肝素：自身性/接触性血栓与抗凝药物自身性/接触性血栓与抗凝药物血栓自身性血栓 - 包括生理性止血血栓以及动脉、静脉系统的病理性血栓 接触性血栓- 血液与身体以外异物接触所形成的血栓血栓自身性血栓 XIaIXaVIIa - IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa 接触性途径 （接触性血栓 ）组织因子途径 （自身性血栓）新的血栓分类XIIa血小板激

13、活XIaIXaVIIa - IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白Xa两类血栓的特点有很大区别接触性血栓自身性血栓两类血栓的特点有很大区别接触性血栓自身性血栓Enoxaparin：依诺肝素有相似的抗Xa与IIa活性PE cases recruited by the National PE-DVT collaborating groupATIII + Xa + IIaXII因子缺乏患者无出血倾向发生率65，不符合以上情况者为非大面积肺栓塞。2007;27:282-289.2008;14: 1152-1175有相似的抗Xa与IIa活性THR：全髋关节置换术ACS（急性冠脉综合症）的二级预防未采取预防措施情

14、况下，创伤科、外科、以及内科患者中深静脉血栓（DVT）的发生率Eur J Clin Invest 2005美国：VTE年发病例数约63万，其中DVT占70，PE（伴或不伴DVT）占30；磁共振静脉造影（MRV)利伐沙班 直接Xa因子抑制剂Perzborn E, et al.发绀：伴患肢浅静脉扩张。1,065,070,672戊糖：磺达肝素钠Turpie AG, et al.非大面积PE（non-massive PTE）XII因子缺乏接触性血栓自身性血栓Enoxaparin：依诺肝素XII因子缺乏接触性血栓自身性VII因子缺乏自身性血栓接触性血栓VII因子缺乏自身性血栓接触性血栓常用抗凝药物抗凝特

15、性普通肝素： 有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性戊糖：磺达肝素钠 只有抗Xa活性水蛭素类：比伐卢丁 只有抗IIa活性常用抗凝药物抗凝特性普通肝素：XIaIXaVIIa - IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa 内源性凝血系统 （接触性血栓途径） 外源性凝血系统 （自身血栓途径）ACT可以反映药物抑制接触性血栓的能力XIIaACT：白陶土+全血XIaIXaVIIa - IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白Xa 不同抗凝药物抑制接触性血栓的能力 不同抗凝药物抑制接触性血栓的能力只具有抗IIa活性的水蛭素可明显延长ACT只具有抗IIa活性的水蛭素可

16、明显延长ACT只具有抗Xa活性的戊糖几乎不延长ACT只具有抗Xa活性的戊糖几乎不延长ACT低分子肝素可轻度延长ACT低分子肝素可轻度延长ACT同时具有抗Xa与IIa活性的肝素可明显延长ACT同时具有抗Xa与IIa活性的肝素可明显延长ACTACT的延长与肝素类药物的抗IIa活性相关ACT的延长与肝素类药物的抗IIa活性相关达肝素对ACT地影响达肝素对ACT地影响肝素类药物延长ACT/APTT主要依赖抗IIa活性肝素类药物延长ACT/APTT主要依赖抗IIa活性Arterioscler Thromb Vasc Biol.水蛭素类：比伐卢丁(1:1 ratio)对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过

17、程对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程住院病死率5-10。低分子肝素并非临床的最佳选择与食物、药物相互作用小Morrell MT and Dunnill MS, Br.Keep pancreatic extract at 100F for three days, then bring to boil.中国骨科大手术后DVT发生率高内源性凝血系统首诊漏诊或误诊后, 多次复诊仍误诊2003;278;51:5081950832(1:1 ratio)Arch Intern Med.与食物、药物相互作用小2/3 以无活性代谢物从肝脏代谢（利伐沙班为CYP3A4 及Pgp的底物）动脉血气分析(ABG)

18、ATIII + Xa + IIa有相似的抗Xa与IIa活性II, VII, IX, X(Protein C,S)肝素类药物抗IIa活性差异 产品平均分子量（D）抗Xa/抗IIa比例 UFH: 普通肝素15000100：100 Dalteparin：达肝素5000100：40 Nadroparin：那屈肝素3600100：30 Enoxaparin：依诺肝素3200100：25 Fondparinux：磺达肝睽钠1728100：0Arterioscler Thromb Vasc Biol.常用抗凝药物预防接触性血栓的能力普通肝素：有较强的抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力很强低分子肝素：有较弱的

19、抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力较弱戊糖：无抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力极弱水蛭素类：有较强抗IIa活性 抑制接触性血栓的能力很强常用抗凝药物预防接触性血栓的能力普通肝素：有较强的抗IIa活 不同抗凝药物抑制自身性血栓的能力 不同抗凝药物抑制自身性血栓的能力XIaIXaVIIa - IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白XaVIIIaVa 内源性凝血系统 （接触性血栓途径） 外源性凝血系统 （自身血栓途径）PT不能完全反映药物抑制自身性血栓的能力XIIaACT：白陶土+全血PT：组织因子+全血XIaIXaVIIa - IIIIIa纤维蛋白原纤维蛋白Xa延长PT可抑制自身性血栓血栓延长PT可抑制

20、自身性血栓血栓39血栓大小血栓形成与血栓溶解39血栓大小血栓形成与血栓溶解血栓形成的起始和放大阶段血栓形成的起始和放大阶段中国骨科大手术后DVT发生率高80年代磺达肝癸钠发现ATIII + Xa + IIa猝死患者，若经尸检鉴定为肺栓塞只有抗IIa活性戊糖：磺达肝素钠发生率65，不符合以上情况者为非大面积肺栓塞。低分子肝素 制备方法(1:1 ratio)胸痛：胸膜炎性胸痛（45.Arch Intern Med.快速起效（给药后24小时血药浓度达峰值）2007;27:282-289.平均分子量4000-5000dVKAs: 多个作用靶点，口服(1:1 ratio)J Thromb Haemost

21、 2005;3:51421.144,396“金标准”，适用于无创检查不能明确诊断者THR：全髋关节置换术不同抗凝药物抑制自身性血栓的能力RivaroxabanIIa生成速度或IIa生成总量可以反映药物抑制组织因子途径血栓的能力中国骨科大手术后DVT发生率高IIa生成速度或IIa生成总量常用抗凝药物抗凝特性普通肝素： 有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性戊糖：磺达肝素钠 只有抗Xa活性水蛭素类：比伐卢丁 只有抗IIa活性常用抗凝药物抗凝特性普通肝素：水蛭素可抑制IIa生成速度或IIa生成总量水蛭素可抑制IIa生成速度或IIa生成总量普通肝素、低分子肝素

22、、戊糖明显抑制凝血酶生成速率和总量普通肝素、低分子肝素、戊糖常用抗凝药物抗凝特性普通肝素： 有相似的抗Xa与IIa活性低分子肝素：法安明 克塞 速碧林 抗Xa大于IIa活性戊糖：磺达肝素钠 只有抗Xa活性水蛭素类：比伐卢丁 只有抗IIa活性常用抗凝药物抗凝特性普通肝素：46静脉血栓栓塞的防治 46静脉血栓栓塞的防治 47静脉血栓形成 : 血液凝块形成静脉内的缓慢湍流诱导血液淤滞、促进凝血。1.纤维蛋白聚合加固血液凝块。2.血凝块增长。3.47静脉血栓形成 : 血液凝块形成静脉内的缓慢湍流诱导血液淤VTE: DVT & PEVTE: Venous ThromboEmbolism, 静脉血栓栓塞症

23、血液在静脉内不正常地凝结，使血管完全或不完全阻塞，属静脉回流障碍性疾病。包括两种临床表现形式：DVT: Deep Vein Thrombosis，深静脉血栓形成90的肺栓塞栓子来源于下肢深静脉血栓形成。PE: Pulmonary embolism, 肺栓塞是骨科围手术期死亡的重要原因之一。VTE: DVT & PEVTE: Venous Throm494950下肢DVT临床表现患肢肿胀,周径增粗,疼痛或压痛 注意测量双侧大小腿周径浅静脉扩张皮肤色素沉着行走后患肢易疲劳或肿胀加重20%有症状DVT50下肢DVT临床表现患肢肿胀,周径增粗,疼痛或压痛20%有51上肢DVT临床表现疼痛：范围与受累血

24、管有关。 腋静脉：患侧上肢前臂和手； 腋-锁骨下静脉:患侧上肢、肩和前胸壁。肿胀：发绀：伴患肢浅静脉扩张。51上肢DVT临床表现疼痛：范围与受累血管有关。52下腔静脉或上腔静脉血栓形成下腔静脉血栓形成 对称性水肿和躯干浅静脉扩张 。上腔静脉血栓形成 双上肢静脉回流障碍表现头颈部肿胀、颈前胸壁和肩部浅静脉扩张。52下腔静脉或上腔静脉血栓形成下腔静脉血栓形成60 无邱贵兴等，中华骨科杂志 2006;26;819-822.吕厚山等，中华骨科杂志 1999;19:155-156.196,970肝素类药物抗IIa活性差异Perzborn E, et al.低分子肝素：法安明 克塞 速碧林邱贵兴等，中华骨

25、科杂志 2006;26;819-822.理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。戊糖：磺达肝素钠有相似的抗Xa与IIa活性两类血栓的特点有很大区别肝素、低分子肝素、戊糖抗Xa 与 抗IIa 活性不同抗凝药物抑制自身性血栓的能力2/3 以无活性代谢物从肝脏代谢（利伐沙班为CYP3A4 及Pgp的底物）DX-9065aOtamixaban1/3以原型从肾脏排泄II, VII, IX, X(Protein C,S)普通肝素：有较强的抗IIa活性sTM (ART-123)快速起效（给药后24小时血药浓度达峰值）不同抗凝药物抑制自身性血栓的能力53静脉血栓形成最严重临床后果：血栓脱落深静脉

26、血栓形成血栓沿着静脉向近端生展肺栓塞 (PE)静脉损伤 (PTS)Prandoni P, et al. Haematologica 1997; 82:423428.60 无53静脉血栓形成肺栓塞 (PE)血块在静脉内破裂及脱离，经血液流经心脏再进入肺部的血管中，会导致肺栓塞。假如因而导致肺部大部分面积阻塞，便有致命之虞。肺栓塞(PE)迁移栓子Tapson, N Engl J Med 2008; Anderson & Audet, 深静脉血栓 (DVT)肺栓塞 (PE)血块在静脉内破裂及脱离，经血液流经心脏再进入55PE临床表现表现多样(症状轻重不一)，无特异性呼吸困难（88.6%）：最常见，活

27、动后明显。胸痛：胸膜炎性胸痛（45.2%） 心绞痛样疼痛（30%）咳嗽（56.2）咯血（26）：提示肺梗死（和充血性肺不张）心悸（32.9）晕厥（13%）：常见于急性大面积PTE和次大面积PTE烦躁不安、惊恐、濒死感（15.3）传统“三联征”（呼吸困难、胸痛、咯血）不足20。 注：516例国人急性PTE分析55PE临床表现表现多样(症状轻重不一)，无特异性56PE临床表现体征：呼吸急促（70）心动过速（30%40）血压变化，重者可出现血压下降、休克颈静脉充盈或异常搏动（1220.3%）细湿罗音（18%51%）、哮鸣音（58.5%）、呼吸音减低紫绀 (34.5%)三尖瓣区收缩期杂音（41.9%）

28、发热（43）：如高热，应警惕感染或血栓性静脉炎。胸腔积液的相应体征（24%30%）注：516例国人急性PTE分析56PE临床表现体征：57急性PE的临床类型大面积PE（massive PE） 发生率5，临床以休克和低血压（SBP90mmHg 或 较患者血压基础 值下降40mmHg，持续时间15min，除外新发生的心律失常、低血容量、感染中毒等原因所致血压下降）为主，或多器官衰竭组织灌注差，或表现心跳呼吸骤停。住院病死率30。次大面积PE（submassive PE） 发生率30，不符合大面积肺栓塞的诊断标准，但超声心动图有右心室功能障碍表现（右室壁运动幅度5mm，RV径/LV径0.6）或右室横

29、径/左室横径1.0；或临床出现右心功能不全表现。住院病死率5-10。非大面积PE（non-massive PTE） 发生率65，不符合以上情况者为非大面积肺栓塞。住院病死率 IIa)低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂200830年代普通肝素进入临床应用IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990sATIII + Xa + IIa普通肝素1930sATIII普通肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIa肝素组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径普通肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXa

30、IIa纤维蛋白82普通肝素并非临床的最佳选择82普通肝素并非临床的最佳选择ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂200840年代华法林进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990sATIII + Xa + IIa普通肝素1930sATIIIII, VII, IX, X(Protein C,S)Morrell MT and D

31、unnill MS, Br.LMWHs: 多个作用靶点，皮下注射- 包括生理性止血血栓以及动脉、静脉系统的病理性血栓(1:1 ratio)传统“三联征”（呼吸困难、胸痛、咯血）不足20。肝素单糖 分子量 抗-Xa 抗-a理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。VKAs: 多个作用靶点，口服余楠生等，中国骨科 2005; 1: 44-48急性VTE的治疗及其二级预防Collins R et al, N Eng J Med, 1988;318:1162-1173对称性水肿和躯干浅静脉扩张 。202 收住RICU和EICU 患者80年代低分子肝素进入临床80年代磺达肝癸钠发现30 无晕

32、厥（13%）：常见于急性大面积PTE和次大面积PTE中国骨科大手术后DVT发生率高2007;27:282-289.与食物、药物相互作用小ACS（急性冠脉综合症）的二级预防 华法林并非临床的最佳选择II, VII, IX, X(Protein C,S) ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂200880年代低分子肝素进入临床

33、IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990sATIII + Xa + IIa普通肝素1930sATIII低分子肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIa肝素/LMWH组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径低分子肝素抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋普通肝素平均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性(抗Xa：抗IIa=24:1)低分子量肝素抗凝机制ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol

34、 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175普通肝素低分子肝素低分子量肝素抗凝机制ACCP7. Ches88低分子肝素并非临床的最佳选择临床急需新型、口服抗凝药物88低分子肝素并非临床的最佳选择临床急需新型、口服抗凝药物理想抗凝药物的特点口服疗效可预测治疗窗宽固定剂量无需监测与食物、药物相互作用小新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸

35、多不足理想抗凝药物的特点口服新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的新型抗凝药物的研发外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIa组织因子内源性凝血途径新型抗凝药物的研发外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋 Xa因子理想的作用靶点Xa因子抑制剂只是减少凝血酶（IIa因子）的产生，而不会影响已经生成的凝血酶，因此不会影响初级止血功能。一分子Xa因子会催化产生1000分子的凝血酶。理论上讲，抑制Xa因子比抑制凝血酶具有更强的抗凝作用。Xa因子作用单一（促凝和促炎），而凝血酶作用复杂（促凝、抗凝、致炎、血小板激活等等）。从理论上讲，抑制凝血酶比抑制Xa因子对凝血过程有更

36、多不确定的多效性作用。Xa因子抑制剂有更宽的治疗窗。020406080100120050100150200250凝固时间 (s)凝血酶Xa因子酶稀释（Enzyme dilution）McCart. Ann Pharmacotherap 2002;36:104257 Esmon, ISTH 2005 Ieko et al. J Thromb Haemost 2004;2:612 Xa因子理想的作用靶点Xa因子抑制80年代磺达肝癸钠发现1981-82 特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点80年代磺达肝癸钠发现1981-82 ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素1930sA

37、TIII + Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂20082002年磺达肝癸钠进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s磺达肝癸钠：间接Xa因子抑制剂ATIII + Xa + IIa普通肝素1930sATIII磺达肝癸钠抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIa戊糖组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径磺达肝癸钠抗凝机制外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋普通肝素平

38、均分子量15000d有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素平均分子量4000-5000d 抗Xa大于抗IIa活性戊糖分子量1728d只有抗Xa活性磺达肝癸钠作用机制示意图ACCP7. Chest.2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152

39、-1175普通肝素低分子肝素戊糖磺达肝癸钠作用机制示意图ACCP7. 磺达肝癸钠借助抗凝血酶间接抑制Xa因子 只抑制游离的Xa因子皮下注射临床试验中,血小板减少症发生率与依诺肝素相当(24.9% vs. 35.3%)无需进行凝血功能监测与依诺肝素相比：磺达肝癸钠预防骨科大手术后VTE的疗效优于依诺肝素或与依诺肝素相当可能增加出血风险在单个研究中，磺达肝癸钠组的出血事件发生率有增加趋势，但未达到统计学显著性差异在荟萃分析中，磺达肝癸钠组大出血事件发生率要高于依诺肝素组 (1.Arixtra. Summary of product characteristics2.Turpie AG, et al

40、. Arch Intern Med. 2002;162:1833-1840.3.Drugs 2004;64(14):1575-1596.磺达肝癸钠1.Arixtra. Summary of prATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂20082004年希美加群进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s2006年因为肝脏毒性

41、而撤市ATIII + Xa + IIa普通肝素1930sATIII2008年达比加群 - 直接IIa抑制剂达比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原2008年达比加群 - 直接IIa抑制剂达比加群Dabig达比加群与依诺肝素相比预防VTE的疗效及安全性均相似达比加群III期临床试验的汇集分析RE-MODEL: 全膝关节置换术; 40 mg 依诺肝素 一日一次RE-MOBILIZE: 全膝关节置换术: 依诺肝素 30 mg 一日两次 RE-NOVATE: 全髋关节置换术; 40 mg 依诺肝素 一日一次依诺肝素方案达比加群(220 mg)

42、相对危险,*(95% CI)总VTE , %20.321.3 1.05(0.871.26)重大VTE, % 3.3 3.0 0.94(0.611.44)大出血, % 1.4 1.4 0.94(0.511.75)Data from Wolowacz SE et al. Thromb Haemost 2009;101:7785. *Random effects analysis达比加群与依诺肝素相比预防VTE的疗效及安全性均相似达比加ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素1930sATIII + Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII +

43、 Xa + IIa(Xa IIa)低分子量肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂20082008年利伐沙班进入临床IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990sATIII + Xa + IIa普通肝素1930sATIII利伐沙班 直接Xa因子抑制剂利伐沙班RivaroxabanXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原利伐沙班 直接Xa因子抑制剂利伐沙班XaIIaTF/VII利伐沙班： 第一个口服直接Xa因子抑制剂商品名：拜瑞妥（Xarelto) 通用名：利伐沙班（Rivaroxaban) 特异性、竞争性直

44、接抑制Xa因子 以抑制凝血酶生成和血栓形成抑制游离的、纤维蛋白结合的Xa因子以及凝血酶原酶复合物的Xa因子对血小板聚集无直接作用，不会影响止血过程Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:59008; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:51421.噁唑烷酮(母核）5-氯-氮-(5S)-2-氧-3-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺人Xa因子与利伐沙班的复合物利伐沙班： 第一个口服直接Xa因子抑制剂商品名：拜瑞妥（Xa利伐沙班具有可预测的药代动力学性质生物利用度高 (10mg，接近100%)快速起效（给药后24小时血药浓度达峰值）平均终末半衰期 711小时（60岁老年人：1113小时）与药物之间相互作用小双通道排泄1/3以原型从肾脏排泄 2/3 以无活性代谢物从肝脏代谢（利伐沙班为CYP3A4 及Pgp的底物）多次给药后无蓄积 无主要或活性代谢物不受食物影响无需凝血功能监测Kubitza et al. Eur J Clin Pha