药理学-医学讲座课件

1、本讲内容1.药物剂量与效应关系.40分钟2.药物与受体.40分钟3.影响药物的因素.40分钟2022/10/91泸州医学院药理教研室*本讲内容1.药物剂量与效应关系.40分钟2022/10/3第二节 药物剂量与效应关系（Dose-effect relationship） 2.1 量效关系 药理效应与剂量在一定范围内呈一定的关系。2.2 量效曲线(dose-effect curve) 描述药物剂量与效应关系曲线的图形。 斜率代表药效的剧烈或温和程度。曲线在16%-84%区间大致呈直线，直线与横坐标夹角的正切值称为斜率。斜率大，药量小的变化，引起效应的明显变化。分为量反应曲线和质反应曲线。纵坐标：

2、药理效应的强度横坐标：药物剂量或浓度。2022/10/92泸州医学院药理教研室*第二节 药物剂量与效应关系（Dose-effect reA：剂量或浓度表示药量；B：对数剂量或对数浓度表示药量；E：效应强度(E/Emax)； C：药物浓度图2-1 药物效应量效关系图直方双曲线S型曲线量反应:效应强弱呈连续性量的变化。例子：血压升降。2022/10/93泸州医学院药理教研室*A：剂量或浓度表示药量；B：对数剂量或对数浓度表示药量；图2钟型曲线直方双曲线质反应:药理效应呈反应性质的变化。以阳性和阴性、全或无的方式表现。例子：存活或死亡、惊厥或不惊厥。2022/10/94泸州医学院药理教研室*钟型曲线

3、直方双曲线质反应:药理效应呈反应性质的变化。以阳性和2.半数有效量2.3 量效曲线上应掌握的药理学基本概念1、最小有效量（浓度）或阈剂量3.2022/10/95泸州医学院药理教研室*2.半数有效量2.3 量效曲线上应掌握的药理学基本概念1、最1.最小有效量(minimal effective dose) 最小有效浓度(minimal effective concentration)阈剂量或阈浓度(threshold dose or concentration) 指能够引起效应或阳性反应的最小浓度。2.半数有效量（50% effective dose, ED50) 指能够引起50效应或阳性反应的

4、浓度。 3.半数致死量(50% lethal dose， LD50) 指能够引起50死亡反应的浓度。4.最大效应(maximal effect，Emax)指当药物效应增强到最大程度后虽再增加剂量或浓度，效应也不再继续增强，这一药理效应的极限称为最大效应或效能(efficacy) 反映药物的内在活性:内在活性（intrinsic actityiv)：指药物与受体结合后产生效应的能力。用表示，0 12022/10/96泸州医学院药理教研室*1.最小有效量(minimal effective dose5.效价强度(potency):指能够引起等效反应的相对浓度或剂量。一般以引起50效应为参考指标。反

5、映药物与受体的亲和力 意义：用于作用性质相同的药物之间的比较。值越大，药物产生效应的能力越差，亲和力小。值越小，药物强度越大，亲和力高。亲和力（affinity)：药物与受体结合的能力 2022/10/97泸州医学院药理教研室*5.效价强度(potency):2022/10/37泸州医学效价强度最大效应结论：最大效应高，效价强度不一定强（见图3-2）思考：最大效应高，效价强度是不是一定就高？2022/10/98泸州医学院药理教研室*效价强度最大效应结论：最大效应高，效价强度不一定强思考：最大4、效价强度(potency)能引起等效反应（一般为50%效应量）的相对量或浓度，其值越小强度越大。20

6、22/10/99泸州医学院药理教研室*4、效价强度(potency)2022/10/39泸州医学院质反应（quantal response, all-or-non response）药理效应用全或无、阳性或阴性表示质反应的量效曲线 横:lgD，纵:反应频数常态曲线横:lgD，纵:反应率对称S型曲线 质反应S型曲线可测LD50及ED502022/10/910泸州医学院药理教研室*质反应（quantal response, all-or-n效应强度药物浓度100%50%0ED99ED95如果效应为死亡，LD5 LD1半数有效量(ED50) 引起50%动物出现阳性反应的药物剂量，如果效应为死亡，则为

7、LD50几个特定位点2022/10/911泸州医学院药理教研室*效应强度药物浓度100%50%0ED99如果效应为死亡，LD 1、 LD50：大，毒性小 2、治疗指数(thearpeutic index,TI) ： LD50/ED50， 表示药物安全性的大小 安全性评价指标效应死亡治疗指数意义：反应药物的安全性。大相对安全. 是不是完全依赖此指标来评价？ 当量效曲线与毒性曲线有重叠时,TI不能完全反应药物的安全性。2022/10/912泸州医学院药理教研室* 1、 LD50：大，毒性小 安全性评价指标效应死亡治疗指3、安全范围：ED95LD5的距离4、 安全系数：LD1/ED99特例:青霉素的

8、过敏性休克。2022/10/913泸州医学院药理教研室*特例:青霉素的过敏性休克。2022/10/313泸州医学院药5、治疗窗(Therapeutic Window) 产生治疗效应的药物浓度范围（MEC-MTC）适应多数人，少数可有毒性或无效。2022/10/914泸州医学院药理教研室*5、治疗窗(Therapeutic Window)2022/药物作用机制 药物通过下列方式发挥作用（因药物而异）非特异性药物：理化性质有关 高渗糖脱水， 硫酸镁导泻特异性药物：化学结构有关，作用于蛋白靶点 1. 激动或拮抗受体：胰岛素，阿托品,肾上腺素,吗啡 2. 影响递质释放或激素分泌：麻黄碱， 3. 影响自

9、体活性物质：阿司匹林 4. 影响酶的活性：磺胺，AChE 5. 影响离子通道：局麻药，心律失常药 6.影响免疫功能:免疫增强剂,免疫抑制剂 7.影响核酸代谢:抗肿瘤药,喹诺酮类抗生素.2022/10/915泸州医学院药理教研室*药物作用机制 药物通过下列方式发挥作用（因药物而1、受体理论的发展1878年 Langley 阿托品和毛果芸香碱可拮抗猫唾液分泌 与药物结合的物质1905年 烟碱与箭毒 接受物质（receptive substance）1908年 Ehrlich receptor 受体、配体“锁与钥匙”占领学说、速率学说、二态模型学说 1948年 Ahlquist 提出、受体假说197

10、2年 Sutherland cAMP 第二信使学说 近20年，受体的纯化及分子的克隆，大量受体结构被阐明。第三节 药物和受体-Drug and receptor2022/10/916泸州医学院药理教研室*1、受体理论的发展第三节 药物和受体-Drug anJ .N. Langley（1905）最早提出受体学说。最早发现的N型乙酰胆碱受体就是由2、5个亚单位组成的钠离子通道，在亚单位上各有一个乙酰胆碱结合点。2022/10/917泸州医学院药理教研室*J .N. Langley（1905）最早提出受体学说。20Any large molecule in a cell to which a dru

11、g binds to produce its effect内源性配体信息放大系统生理、药理学反应功能蛋白,细胞膜或细胞内可识别微量化学物质介导细胞信号传导 Receptor 药物2 受体的概念受体(Receptor)：存在于胞膜、胞浆、细胞核的，能够识别并可选择性结合特异性配体的生物大分子。配体(ligand)：与受体特异性结合的生物活性物质称为配体。受体都有内源性配体。2022/10/918泸州医学院药理教研室*Any large molecule in a cell受体的特点：灵敏性：低浓度-显著效应特异性：配体-受体饱和性：受体数目一定，同类配体竞争。可逆性：与配体的复合物可解离多样性：

12、不同亚型，分布在不同组织，不同 功能。如：M受体在不同组织中分布，功能也不同。瞳孔缩小，平滑肌收缩，腺体分泌。ReceptorLigandGTPG-protein2022/10/919泸州医学院药理教研室*受体的特点：ReceptorLigandGTPG-pr（一）. 占领学说 : Clark 1937认为药物作用的强度与药物占领受体数量成正比缺点：1、不能解释拮抗剂占领受体后不产生效应 2、 某些药产生最大效应后尚有大部分受体未被占用1954年修正了占领学说：药物与受体的结合程度决定于亲和力；产生效应的能力决定于内在活性三 受体与药物的相互作用速率学说 药物效应与其占领受体的速率呈正比，即药

13、物分子与受体碰撞的频率。二态模型学说 受体构象为 R*和 R。药物与受体结合取决于亲和力。激动药，拮抗药。2022/10/920泸州医学院药理教研室*（一）. 占领学说 : 1954年修正了占领学说：药物与受3.2 药物受体反应动力学 D+R DR E(质量作用定律) RT=R+DR代入k1k2KD = DRDRKD =D（ RT- DR）DR受体相对结合量（DR / RT）决定效应的相对强弱（E/Emax）2022/10/921泸州医学院药理教研室*k1k2KD = DRDRKD =D（ E DR D Emax RT KD+D=KD值为引起50%最大效应时药物的摩尔浓度，表示药物与受体亲和力

14、的大小。单位是(浓度单位 mol/L)D = 0 效应为0D KD DR / RT = 100%,达最大效应 DR / RT = 50% 即EC50时，KD = D 意义：与药物和受体亲和力成反比。KD越大, 亲和力越小。2022/10/922泸州医学院药理教研室* E DR 药物与受体结合的能力，用KD 、pD2来表示。 KD 平衡解离常数 有单位：摩尔 KD与亲和力成反比 pD2 亲和力指数，是指KD的负对数值 pD2 = - KD 与亲和力成正比亲和力 (Affinity)2022/10/923泸州医学院药理教研室*药物与受体结合的能力，用KD 、pD2来表示。亲和力 (AfDRRTEE

15、max=100% 0内在活性 (Intrinsic activity, )是指药物与受体结合时产生效应的能力，用 ( 01 )表示。2022/10/924泸州医学院药理教研室*DRRTE=100% 0内在活性 (Int思考：1.A、B两种药物，与相同量的受体结合，结合能力一样，产生药物效应是否一样？2. A/B两种药物，产生相同效应，与受体结合能力是否一样？2022/10/925泸州医学院药理教研室*思考：2022/10/325泸州医学院药理教研室*2022/10/926泸州医学院药理教研室*2022/10/326泸州医学院药理教研室*激动药（Agonist） = 100部分激动药 (Part

16、ial agonist) 0% 100% 拮抗药 （Antagonist） = 0 四、作用于受体的药物分类竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 既有亲和力又有内在活性的药物，结合并激动受体而产生效应。2022/10/927泸州医学院药理教研室*激动药（Agonist）四、作用于受体的药物分类竞争性拮抗药【特点】KD值不小， 0100%，具有激动药和拮抗药的双重特性。单用表现激动作用与完全激动药合用，可拮抗激动药部分效应完全激动药(full agonist) ：亲和力，内在活性（）=1，E大 部分激动药(partial agonist)：亲和力，内在活性 01，E不大2022/10/928泸州医学院药理

17、教研室*【特点】完全激动药(full agonist) ：2022/拮抗药(antagonist)： 有较强的亲和力，而无内在活性(= 0)的药物。 少数特殊，有微弱内在活性，如吲哚洛尔。 分为竞争性拮抗药和非竞争性拮抗药2022/10/929泸州医学院药理教研室*拮抗药(antagonist)：2022/10/329泸州医竞争性拮抗药：competitive antagonist可逆性地与激动剂竞争同一受体，其效应决定于两者的浓度和亲和力。 当有竞争性拮抗药时，激动药的量效曲线平行右移，Emax不变。2022/10/930泸州医学院药理教研室*竞争性拮抗药：competitive antag

18、onist 定义：当有一定浓度的拮抗药存在时，激动剂增加2倍时才能达到原来效应，此时拮抗药摩尔浓度的负对数值即拮抗参数,pA2 = -logI拮抗参数(antagonist parameter, pA2, ) 意义反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，拮抗作用越强判断激动药的性质。如两种激动药被同一种拮抗药拮抗，且二者PA2相近，说明两药是激动同一受体。例子：以PA2为例，A药:10mol/l,B药100mol/l A药的PA2为-1，B药PA2为-2，因此A药拮抗性强。2022/10/931泸州医学院药理教研室* 定义：当有一定浓度的拮抗药存在时，激动剂增加2倍时才非竞争性拮抗药 non- co

19、mpetitive ： 与受体发生不可逆性结合 当有非竞争性拮抗药时，亲和力和内在活性均降低，激动药的量效曲线右下移，Emax降低；即虽然增加激动药浓度，也可能达不到原有效应。2022/10/932泸州医学院药理教研室*非竞争性拮抗药 non- competitive ： 10050lgKDlogCE(%)10050 xyzabclogCE(%)非竞争性拮抗（曲线右下移）竞争性拮抗（平行右移）2022/10/933泸州医学院药理教研室*10050lgKDlogCE(%)10050 xyzalogC竞争性拮抗药非竞争性拮抗药问：同一拮抗药，PA2相同，加入高浓度和低浓度的效应怎样改变？2022/

20、10/934泸州医学院药理教研室*竞争性拮抗药非竞争性拮抗药问：同一拮抗药，PA2相同，加入高5.根据跨膜信息传递机制对受体的分类 G-蛋白偶联受体 门控离子通道受体 具有酶活性的受体 细胞内受体 细胞因子受体 其他酶类受体2022/10/935泸州医学院药理教研室*5.根据跨膜信息传递机制对受体的分类2022/10/335泸6 细胞内信号转导第一信使系指多肽类激素、神经递质及细胞因子（包括白细胞介素和生长因子两大类）等细胞外信使物质。第二信使有环核苷酸类(cAMP、cGMP)、细胞膜肌醇磷脂代谢产物（三磷酸肌醇IP3、二酰甘油DG)以及Ca2+。第三信使是指负责细胞核内外信息传递的物质，包括

21、生长因子、转化因子等。参与基因调控，细胞增殖和分化以及肿瘤的形成等过程。 2022/10/936泸州医学院药理教研室*6 细胞内信号转导2022/10/336泸州医学院药理教研室7 受体的调节 遗传获得的固有蛋白，不是不变的，受生理、药理因素影响1.受体脱敏 receptor desensitization 激动药特异性脱敏 激动药非特异性脱敏2.受体增敏 receptor hypersensitization 受体脱敏或增敏仅涉及受体密度改变： 受体数目的下调 down regulation 受体数目的上调 up regulation维持机体内环境稳定2022/10/937泸州医学院药理教研

22、室*7 受体的调节 遗传获得的固有蛋白，不是不变的，受生理脱敏(desensitization)或向下调节 (down-regulation) ： 受体长期反复与激动药接触，产生的对激动药的敏感性（反应性）降低或受体数目减少。非特异性脱敏：对某类激动药 脱敏后，对其它 受体激动药 也反应性下降 特异性脱敏：仅对某类激动药 脱敏增敏（hypersensitization）或向上调节 (up-regulation)：受体长期反复与拮抗药接触，产生的对药物的敏感性升高或受体数目增加。 如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象 2022/10/938泸州医学院药理教研室*脱敏(desensitization)或向下调节 (downSummary药物的基本作用，重点是治疗作用和不良反应的类型及其概念。剂量效应关系及特定位点，重点是量效曲线及效价强度、效能、ED50、LD50、治疗指数的概念。 药物效价、效能和安全性的比较。药物