医学课件新药设计和开发的基本途径和方法先导化合物的发现

1、内 容 引言 Introduction 先导化合物的发现 Lead discovery 先导化合物的优化 Lead optimization内 容 引言Lead discovery天然生物活性物质以生物化学为基础发现先导物基于临床副作用观察产生先导物基于生物转化发现先导物药物合成的中间体作为先导物组合化学的方法产生先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物反义核苷酸幸运及筛选发现的先导物Lead discovery天然生物活性物质天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛从中药青蒿中分离出的抗疟

2、有效成分青蒿素，为新型结构的倍半萜过氧化物，对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。口服活性低，溶解小，复发率高。后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚和青蒿素琥珀酸酯，疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。青蒿素青蒿天然生物活性物质作为先导物从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素，为新型结构的倍半萜过屠呦呦获2011年拉斯克奖获奖理由是发现青蒿素2011年拉斯克奖日前揭晓，中国科学家屠呦呦获得其中的临床医学奖。获奖理由是“因为发现青蒿素一种用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别是发展中国家的数百万人的生命。”屠呦呦获2011年拉斯克奖获奖理由是发现青蒿素2011年拉天然生物活性物质作为先导物羟

3、基喜树碱:水溶性较差，毒性大喜树Camptotheca acuminata羟基喜树碱Hydroxycamptothecin托泊替康（抗肿瘤药）Topotecan果实、叶 托泊替康天然生物活性物质作为先导物羟基喜树碱:喜树羟基喜树碱托泊替康天然生物活性物质作为先导物紫杉醇紫杉醇Taxol红豆杉Taxus紫杉特尔Taxotere（抗肿瘤药）根、枝叶以及树皮 紫杉特尔天然生物活性物质作为先导物紫杉醇紫杉醇Taxol红豆杉Tax天然生物活性物质作为先导物南美洲古柯Erythroxylum coca Lam可卡因Cocaine普鲁卡因Procaine（局麻药）可卡因普鲁卡因叶 天然生物活性物质作为先导物

4、南美洲古柯可卡因普鲁卡因ProcaLead discovery天然生物活性物质以生物化学为基础发现先导物基于临床副作用观察产生先导物基于生物转化发现先导物药物合成的中间体作为先导物组合化学的方法产生先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物反义核苷酸幸运及筛选发现的先导物Lead discovery天然生物活性物质以生物化学为基础发现先导物 以生物大分子或复合物为靶点酶：酶抑制剂受体：激动剂、拮抗剂离子通道：阻断剂、开放剂核酸：反义药物从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗剂）；生化级联反应过程等出发以生物化学为基础发现先导物 以生物大分子或复

5、合物为靶点H2受体拮抗剂类抗溃疡药选定靶点组胺H2受体，胃壁细胞中存在刺激胃酸分泌的组胺H2受体 确立研发目标抑制胃酸分泌药物，得到拮抗H2受体的抗胃溃疡新药建立动物筛选模型麻醉兔灌胃从H2受体天然激动剂组胺入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化H2受体拮抗剂类抗溃疡药选定靶点组胺H2受体，胃壁细胞中存发现组胺的作用在20世纪40年代，发现涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节 发现组胺的作用抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应 抗过敏疾病 (现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂) 但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用 抗组胺药物有效地减弱组胺的许多反应 H1和H2受体人们猜想：存

6、在组胺受体的两个亚型 H2受体可能在胃壁细胞存在与胃酸分泌有关H1和H2受体人们猜想：开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组，开始 H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的药物抗胃溃疡开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为组胺的结构改造 从组胺的结构改造出发因H1受体拮抗剂 无 抑制胃酸分泌的作用不变部分改变部分组胺的结构改造 从组胺的结构改造出发不变部分改变部分组胺激活受体受体结合点额外功能基拮抗受体假想的H2受体拮抗剂组胺激活受体受体结合点额外功能基拮抗受体假想的H2受体拮抗发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物 发现N

7、-胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物 第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲，得到咪丁硫脲 拮抗作用较N-胍基组胺强100倍，且选择性好 口服无效 第一个H2受体拮抗剂侧链增长为四碳原子动态构效分析方法+动态构效分析方法+咪丁硫脲的构效分析组胺 1，4互变异构体（近80%）阳离子只占少部分（约3%） 咪丁硫脲 阳离子(分子数为40%)1，4互变异构体最少 两者占优势的质点各不相同咪丁硫脲的构效分析组胺 两者占优势的质点各不相同研究方向假设：如果拮抗剂的优势质点 与组胺的相同，则拮抗作用可能增强 1，4互变异构体为组胺的优

8、势质点 明确研究方向 通过基的变化，增加1，4互变异构体的量 研究方向假设：得到甲硫咪脲侧链 次甲基 换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链 环的5 位接上的甲基使环上电子云密度增加甲硫咪脲咪丁硫脲得到甲硫咪脲侧链 次甲基 换成硫原子甲硫咪脲咪丁硫脲甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的1，4异构体占优势体外试验：拮抗活性比咪丁硫脲强8-9倍 体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强 5倍 活性和安全性 都达到临床试验的要求甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的1，4异构体占优甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，

9、观察到研究功亏一篑“我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为生怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”研究功亏一篑“我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之后，得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求甲硫咪脲西咪替丁得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基甲硫咪脲西咪替丁西咪替丁上市第一个H2受体拮抗剂药物 1976年在英国率先上市 西咪替丁上市第一个H2受体拮抗剂药物 西咪替丁的发现历程1964 1966 1968 1970 1972 1974 1976 1978西咪替丁的发

10、现历程1964 196项目负责人的感受“最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。” 派杰 （西咪替丁研究负责人）项目负责人的感受“最好的研究都是那些能真正高度投入的人所西咪替丁在治疗上的成功改变 传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法 胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命 西咪替丁在治疗上的成功改变 传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗西咪替丁在商业上的成功上市时 20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物西咪替丁在商业上的成功上市时 20美元100粒1988年的诺贝尔生理医学奖1988年的诺贝尔生理医学

11、奖诺贝尔奖摘录However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products, they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochem

12、ical and physiological processes. 诺贝尔奖摘录However, the research wo传统的筛选方法西咪替丁可能的原子组合达三百亿种！如全部合成，需一千八百万化学家工作四年传统的筛选方法西咪替丁可能的原子组合达三百亿种！合理药物设计Rational Drug Design在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设计药物的化学结构 合理药物设计Rational Drug Design药物和靶药物和靶雷尼替丁的发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的 me-too H2受体拮抗剂药物 开始时研究四唑衍生物，未能成功 雷尼替丁的发现Glax

13、o公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究雷尼替丁的发现选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的碱性终于得到了成功 雷尼替丁西咪替丁雷尼替丁的发现选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑侧链与咪丁硫脲相同雷尼替丁的发现为什么用呋喃环作母体？估计与主研人员的个人经验有关 博士工作为呋喃衍生物的研究 侧链与咪丁硫脲相同雷尼替丁的发现为什么用呋喃环作母体？其它H2受体拮抗剂其它H2受体拮抗剂H2受体拮抗剂的构效关系脒脲基团芳环部分四原子链H2受体拮抗剂的构效关系脒脲基团芳环部分四原子链5羟色胺受体激动剂脑内5-HT水平降低会引起偏头痛变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动活性5-HT1激动

14、剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛5羟色胺受体激动剂脑内5-HT水平降低会引起偏头痛变换结构Lead discovery天然生物活性物质以生物化学为基础发现先导物基于临床副作用观察产生先导物基于生物转化发现先导物药物合成的中间体作为先导物组合化学的方法产生先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物反义核苷酸幸运及筛选发现的先导物Lead discovery天然生物活性物质药物对机体有多种药理作用 用于治疗的称治疗作用 其他的作用通常称为毒副作用在某些情况下，一药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用。 可从已知药物的毒副作用出发找到新药 或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药基

15、于临床副作用观察产生的先导物药物对机体有多种药理作用基于临床副作用观察产生的先导物例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的镇静副作用发展而来的。 例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物，是由结构类似的抗组Lead discovery天然生物活性物质以生物化学为基础发现先导物基于临床副作用观察产生先导物基于生物转化发现先导物药物合成的中间体作为先导物组合化学的方法产生先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物反义核苷酸幸运及筛选发现的先导物Lead discovery天然生物活性物质基于生物转化发现先导物药物通过体内代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化

16、成有毒的化合物。采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大，甚至直接得到比原来药物更好的药物。基于生物转化发现先导物药物通过体内代谢过程，可能被活化，也可例如，抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原药强，且有副作用小、生效快的优点。 例如，抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替保泰松的代谢活化（抗炎药）（抗炎药）保泰松的代谢活化（抗炎药）（抗炎药）Lead discovery天然生物活性物质以生物化学为基础发现先导物基于临床副作用观察产生先导物基于生物转化发现先导物药物合成的中间体作为先导物组合化学的方法产生先导物基于生物大分子结构和作用机理设

17、计先导物反义核苷酸幸运及筛选发现的先导物Lead discovery天然生物活性物质联苯双酯Bifendate我国创制的肝炎治疗的降酶药物联苯双酯Bifendate发现现代药学方法研究中药五味子的基础上得到治疗肝炎的药物工程院士五味子发现现代药学方法工程院士五味子五味子蜜丸和粉剂中医常用的滋补强壮药 在20世纪70年代初，发现五味子蜜丸和粉剂有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶（SGPT）的作用能改善患者的症状 五味子蜜丸和粉剂中医常用的滋补强壮药 “五仁醇”水煎剂无效 果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用，其他部分均无效 “五仁醇”片剂上市 五味子仁的乙醇提取物制成用于临床治疗慢性肝炎确有降谷

18、丙转氨酶的作用 “五仁醇”水煎剂无效 寻找五味子的有效成分五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分均为木脂素类似物甲素乙素丙素醇甲寻找五味子的有效成分五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分甲素五味子的有效成分五味子甲素无效其它都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙转氨酶降低 五味子乙素含量最高 五味子的有效成分五味子甲素无效有效成分-先导化合物7例慢性肝炎的试验，疗效较好 为开发合成新的抗肝炎药物提供了先导化合物 有效成分-先导化合物7例慢性肝炎的试验，疗效较好 五味子丙素在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降谷丙转氨酶作用含量仅占0.08% 五味子丙素在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体

19、，有较好的五味子丙素的全合成为确证其化学结构确证了五味子丙素的结构为五味子丙素体不是最初认定的结构后命名为五味子丙素体的结构 进行药理研究 五味子丙素的全合成为确证其化学结构初步的药理研究五味子丙素的全合成难度大，不能提供样品作药理研究（10步）把全合成中得到的中间体和类似物共31个，进行初步的药理研究 初步的药理研究五味子丙素的全合成难度大，不能提供样品作药理研药物合成的中间体作为先导物体体药物合成的中间体作为先导物体体次甲二氧基与降酶作用有关有16个化合物表现出肯定的降酶活性苯环上有次甲二氧基的有效物质占15个 次甲二氧基与降酶作用有关有16个化合物表现出肯定的降酶活性进一步的研究选择五味

20、子丙素体的中间体联苯双酯及二苯乙烯作了进一步的研究通过临床比较，放弃了二苯乙烯进一步的研究选择五味子丙素体的中间体联苯双酯及二苯乙烯作了得到新药联苯双酯，发展为保肝药物化学结构较简单，合成易，利于生产，几无毒性尽管生物活性不是最高 于八十年代初在我国上市，供临床使用 得到新药联苯双酯，发展为保肝药物研究开发历程197019751980198519901995载入中国药典开始研究五味子临床试用合成联苯双酯并发现该化合物的保肝作用研制滴丸成功上市研究开发历程197019751980198519901995Lead discovery天然生物活性物质以生物化学为基础发现先导物基于临床副作用观察产生先

21、导物基于生物转化发现先导物药物合成的中间体作为先导物组合化学的方法产生先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物反义核苷酸幸运及筛选发现的先导物Lead discovery天然生物活性物质组合化学（Combinatorial chemistry）的方法产生先导物在上世纪八十年代初，科学家提出一种新药研究的新思路，即对含有数十万乃至数百万个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选，这一方法现叫做组合化学(Combinational Chemistry)。组合化学化合物库的构建是将一些基本小分子如氨基酸、核苷酸、单糖等通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合，由此得到大量具有结构多样性的化合物分子。

22、组合化学（Combinatorial chemistry）组合化学（Combinatorial Chemistry）传统化学合成组合化学合成组合化学（Combinatorial Chemistry）苯并二氮卓类化合物组合化学合成苯并二氮卓类化合物组合化学合成Lead discovery天然生物活性物质以生物化学为基础发现先导物基于临床副作用观察产生先导物基于生物转化发现先导物药物合成的中间体作为先导物组合化学的方法产生先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物反义核苷酸幸运及筛选发现的先导物Lead discovery天然生物活性物质基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 合理药物设计（Ra

23、tional drug design）合理药物设计是依据生命科学研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶点，再参考其内源性配基或天然底物的化学结构特征来量体裁衣的设计药物分子，以发现选择性作用于靶点的新药，这样设计出来的药物往往具有活性强、选择性高和副作用小等特点。Structure-based drug designMechanism-based drug design基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 合理药物设计（RaStructure-based drug design了解生物大分子（受体）的三维结构，特别是与配体分子形成的复合物的三维结构，是前提大分子与小分子

24、的结合模式是基础多种方法并用数据库搜寻分子碎片连接从头构建Structure-based drug design了解生Mechanism-based drug designGABA转氨酶抑制剂氨己烯酸（Vigabatrin）蛋白酶的过渡态类似物抑制剂Mechanism-based drug designGABGABA aminotransferase inhibitor-Vigabatrin（氨己烯酸，抗癫痫药）-氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统内的主要抑制性递质。GABA的降解主要由GABA转氨酶(GABA-T)催化，脱氨基生成琥珀酸半醛，再经琥珀酸半醛脱氢酶(SSADH)催化生成

25、琥珀酸，进入三羧酸循环。GABA aminotransferase inhibito-氨基丁酸(GABA)的降解-氨基丁酸琥珀酸半醛琥珀酸半醛脱氢酶琥珀酸GABA转氨酶L-谷氨酸L-谷氨酸脱羧酶-氨基丁酸(GABA)的降解-氨基丁酸琥珀酸半醛琥珀酸半增加脑内-氨基丁酸(GABA)浓度可以提高GABA能系统的神经抑制作用，进而可用于治疗多种神经系统疾病如癫痫/帕金森病/亨廷顿舞蹈症/Alzheimer病等，最近发现增加脑内GABA浓度还有阻断药物依赖的作用。一种增加GABA浓度的方法是设计可通过血脑屏障并选择性抑制GABA转氨酶(GABA-T)的化合物。因此GABA转氨酶(GABA-T)已经被确

26、认为中枢神经系统药物的靶点。 增加脑内-氨基丁酸(GABA)浓度可以提高GABA能系统的氨己烯酸为-氨基丁酸(GABA)类似物，具有抗癫痫作用，其作用机制为，不可逆地抑制GABA转氨酶(GABA-T)，提高脑内GABA浓度而发挥作用。临床研究结果表明，氨已烯酸为治疗严重癫痫患儿有效而安全的一种抗癫痫药，并对智力障碍的癫痫患者亦有效。氨己烯酸为-氨基丁酸(GABA)类似物，具有抗癫痫作用，其Lead discovery天然生物活性物质以生物化学为基础发现先导物基于临床副作用观察产生先导物基于生物转化发现先导物药物合成的中间体作为先导物组合化学的方法产生先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物

27、反义核苷酸幸运及筛选发现的先导物Lead discovery天然生物活性物质反义技术作为分子生物学的新型抗基因技术，目前不仅广泛应用于生理学、病理学、药理学的基础研究，而且已成为药物发展的新兴策略。利用这一技术开发的药物称为反义药物，通常是指反义寡核苷酸，即人工合成的DNA或RNA单链片段。专门设计的反义寡核苷酸能与特异mRNA的特定序列相杂交，在基因水平阻止致病蛋白质的产生，从而发挥治疗作用。与传统药物相比，反义药物具有更高的特异性、更优的疗效和更低的毒性。因此，反义药物越来越成为人们研究和开发的热点。反义技术作为分子生物学的新型抗基因技术，目前不仅广泛应用于生反义核苷酸Antisense

28、oligonucleotides能够与DNA或信使RNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种可与DNA或信使RNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。所以认为这类药物从根本上干预了遗传信息的复制，转录或翻译，理论上应为治本药物。反义核苷酸Antisense oligonucleotid反义核苷酸Antisense oligonucleotides反义核苷酸主要用于基因治疗，如由基因组的缺陷或在转录或翻译过程中的失常而发生的疾病，如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。碱基配对是反义核酸作用的基础。mRNA反义核酸反义核苷酸Antisense olig

29、onucleotid反义核苷酸Antisense oligonucleotides反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节1225范围，1520较佳反义核苷酸的类似物局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）骨架类似物（肽核酸等）反义核苷酸Antisense oligonucleotid局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）骨架类似物肽核酸 Peptide Nucleic Acids (PNA)1991年丹麦Nielsen发现肽核酸(PNA)是一类以多肽骨架取代糖磷酸主链的DNA类似物，能特异性、高亲和力的与单、双股DNA和RNA结合，形成用途广泛的二聚体

30、和三聚体。骨架类似物肽核酸 Peptide Nucleic AciPNA以化学性质与核糖磷酸结构完全不同的（2-氨基乙基）甘氨酸结构单元作为骨架，碱基部分通过亚甲基羰基连接于主骨架。PNA在结构上很好的模拟了DNA，碱基与骨架间隔3个键，相邻碱基间隔6个键，空间大小与天然核酸相近，加上结构上其它一些特性，使得PNA保持了对核酸的特异性识别能力。PNA以化学性质与核糖磷酸结构完全不同的（2-氨基乙基）甘氨肽核酸的特点将核酸分子中带电荷的磷酸戊糖骨架置换成电中性、非手性、类似多肽的骨架，整个分子不带电荷，这样就避免了与核酸杂交时的静电排斥。结构不同于核酸又区别于多肽，生物稳定性极高，不易被核酸酶、

31、多肽酶及蛋白酶降解。具有相当高的热稳定性以及独特的耐离子强度变化性质。肽核酸的特点将核酸分子中带电荷的磷酸戊糖骨架置换成电中性、非根据PNA的代谢稳定性，主要将其用于抑制基因表达的反义药物研究领域，国外几家制药及生物技术公司，ISIS、PE等公司均投入大量精力从事开发研究。根据PNA的代谢稳定性，主要将其用于抑制基因表达的反义药物研第一个反义药物福米韦生Fomivirsen福米韦生(fomivirsen)是FDA批准上市的第一个反义药物，由21个硫代脱氧核苷酸组成，核苷酸序列为5- GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG-3。lowercase, deoxyribose (DNA); s,

32、 phosphorothioate linkage第一个反义药物福米韦生Fomivirsen福米韦生(f通过与人类巨细胞病毒(CMV)mRNA互补碱基系列相结合，产生反义抑制，从而抑制CMV的复制，发挥特异而强大的抗病毒作用。用于局部治疗艾滋病(AIDS)病人并发的CMV视网膜炎。疗效维持久，给药次数少，不良反应轻。对CMV不产生耐药性。通过与人类巨细胞病毒(CMV)mRNA互补碱基系列相结合，产福米韦生作为第一个批准上市的反义药物，其意义不仅仅为传统概念上的新药上市，更深远的是反义技术作为药物发展的新兴策略已结出果实。它将作为药物发展的一个里程碑，促使更多的反义药物诞生。许多反义药物正在研究

33、和开发中。随着反义技术在药物发展中的不断应用，研究的不断进展，必将导致一大批反义药物用于临床，造福人类。福米韦生作为第一个批准上市的反义药物，其意义不仅仅为传统概念Lead discovery天然生物活性物质以生物化学为基础发现先导物基于临床副作用观察产生先导物基于生物转化发现先导物药物合成的中间体作为先导物组合化学的方法产生先导物基于生物大分子结构和作用机理设计先导物反义核苷酸幸运及筛选发现的先导物Lead discovery天然生物活性物质幸运发现的先导物抓住意外机遇青霉素的发现苯二氮卓的发现顺铂的发现幸运发现的先导物抓住意外机遇青霉素的发现英国圣玛利学院的细菌学家亚历山大弗莱明一九二八年

34、开始研究葡萄球菌，观察在不同条件下各种葡萄球菌的生长状况。有一次，他发现在一只培养球菌的碟子上原来生长得很好的葡萄球菌忽然消失了。这一偶然现象引起了弗莱明的深思。这是什么原因呢？他经过仔细观察后发现，原来是一些偶然落到培养基上的青霉菌在葡萄球菌的培养碟内生长起来了。碟内葡萄球菌的消失，说明青霉菌具有杀死葡萄球菌的能力。这正是弗莱明所期待已久的。青霉素的发现英国圣玛利学院的细菌学家亚历山大弗莱明一九二八青霉素的发现他从青霉菌中提炼出了一小瓶透明的液体，并将这种液体滴到长满葡萄球菌的培养碟内。几小时后，培养碟内的葡萄球菌全部溶化了。他又将这种液体注射到兔子身上，兔子照样生活得很好，证明这种液体对动

35、物和人没有毒性。这种能够杀菌的物质被命名为“青霉素”。弗莱明和他的助手把这些极有价值的发现写成科学论文，发表在一九二九年英国的一本医学杂志上。弗莱明指出，青霉素在治疗一些由细菌引起的疾病方面是很有作用的。青霉素的发现他从青霉菌中提炼出了一小瓶透明的液体，并将这种液弗莱明的偶然发现导致了青霉素的诞生，但是要把它实际应用于医疗上却还有一段艰难的路程。因为这种绿色霉菌所分泌的青霉素毕竟太少，而且提纯的手续又非常麻烦，大量生产时有许多困难都难以克服。所以在当时弗莱明还没有办法来解决这些实际问题。尽管这是一项十分有意义的工作，他也不得不停顿下来。青霉素在弗莱明实验室的试管里沉睡了十年之久。弗莱明的遗憾弗

36、莱明的偶然发现导致了青霉素的诞生，但是要把它实际应用于医疗11年后的重新发现11年过去了，牛津大学的病理学家霍华施弗洛里教授从书堆里找到了弗莱明11年前写成的论文，对这种能够杀死多种病菌的青霉素产生了浓厚兴趣。他认为当时青霉素未能投入生产的原因是没有依靠集体的力量。于是，在一次科学家的集会上，他将自己的想法告诉了大家，会上除了生物学家外，还有化学家恩斯特钱。科学家们怀着对病人深切的同情开始了对青霉素的联合实验研究工作。化学家恩斯特钱用化学方法从培养液的滤液里提炼青霉素。11年后的重新发现11年过去了，牛津大学的病理学家霍华施弗经过几十个昼夜的奋战，一种纯度很高的青霉素终于诞生了。经过实验效果很

37、好。但是为了提高青霉素的产量，还必须找到更好的菌种。他们分离出了几百种霉菌，最后终于从垃圾堆里的一块西瓜皮上分离出了第832号留菌苗株，这种霉菌不仅能在培养液的表面上繁殖，而且还能深入到培养液里生长。所以它的产量提高了两倍。他们还动员了许多义务劳动者，搜集了一切可以利用的材料，采用了营养丰富的培养液，开始了大规模生产，使产量提高到十倍以上。短短的两年时间，青霉素就已经能普遍用于医疗上了。经过几十个昼夜的奋战，一种纯度很高的青霉素终于诞生了。经过实1945年诺贝尔医学奖如果说，原子弹是第二次世界大战中杀伤力量最强的武器，那么，青霉素就是从这个战场拯救生命最多的药物。难怪有人把原子弹、雷达和青霉素

38、并列为第二次世界大战期间的三大科学发明。为了表彰这一造福人类的贡献，弗莱明、钱、弗洛里于1945年，共同获得诺贝尔医学奖。Sir Alexander Fleming Ernst Boris Chain Sir Howard Walter Florey 1945年诺贝尔医学奖如果说，原子弹是第二次世界大战中杀伤力筛选发现先导物随机与非随机筛选 Random/nonrandom screening高通量筛选 High-throughput screening (HTS)虚拟筛选 Virtual screening筛选发现先导物随机与非随机筛选 Random/nonrandVirtual screening用计算机筛选的方法称为虚拟筛选，或称in silico筛选，成为in silico in vitro in vivo模式。Virtual screening用计算机筛选的方法称为虚拟Virtual screening用一系列“基于知识的滤片”对虚拟库“筛选”，以“浓缩”出能够满足预定标准的化合物。这些滤片包括类