活性氧与肿瘤研究进展

1、学号：20145071235基因组学论文学 院 生命科学学院 专 业 生物科学 年 级 生科2班 姓 名 方海燕 论文题目 活性氧与肿瘤研究进展 指导教师 陈磊 职称 讲师 2017 年 5 月 3 日目 录 TOC o 1-3 h z u HYPERLINK l _Toc481595595 【摘要】 PAGEREF _Toc481595595 h 3 HYPERLINK l _Toc481595596 Abstract PAGEREF _Toc481595596 h 3 HYPERLINK l _Toc481595597 Keywords: PAGEREF _Toc481595597 h 4

2、 HYPERLINK l _Toc481595598 1概述 PAGEREF _Toc481595598 h 4 HYPERLINK l _Toc481595599 2肿瘤患者氧化还原状态改变 PAGEREF _Toc481595599 h 4 HYPERLINK l _Toc481595600 3肿瘤患者ROS增多机制 PAGEREF _Toc481595600 h 5 HYPERLINK l _Toc481595601 3.1遗传分子生物学改变 PAGEREF _Toc481595601 h 5 HYPERLINK l _Toc481595602 3.2能量代谢改变 PAGEREF _To

3、c481595602 h 5 HYPERLINK l _Toc481595603 3.3炎性因子参与 PAGEREF _Toc481595603 h 5 HYPERLINK l _Toc481595604 3.4杭肿瘤药物使用 PAGEREF _Toc481595604 h 5 HYPERLINK l _Toc481595605 4 ROS与肿瘤生物学特性关系 PAGEREF _Toc481595605 h 5 HYPERLINK l _Toc481595606 4. 1与肿瘤形成研究发现 PAGEREF _Toc481595606 h 5 HYPERLINK l _Toc481595607

4、4.1.1脂质过氧化生物膜磷脂中的多不饱和脂肪酸 PAGEREF _Toc481595607 h 5 HYPERLINK l _Toc481595608 4.1.2 DNA损伤ROS通过诱导核DNA ( nDNA ) PAGEREF _Toc481595608 h 6 HYPERLINK l _Toc481595609 4.1.3蛋白质破坏 PAGEREF _Toc481595609 h 6 HYPERLINK l _Toc481595610 4.2 ROS与肿瘤转移 PAGEREF _Toc481595610 h 6 HYPERLINK l _Toc481595611 5 ROS与肿瘤治疗

5、PAGEREF _Toc481595611 h 6 HYPERLINK l _Toc481595612 6结语 PAGEREF _Toc481595612 h 7 HYPERLINK l _Toc481595613 参考文献 PAGEREF _Toc481595613 h 7活性氧与肿瘤研究进展姓名：方海燕 学号：20145071235学院：生命科学学院 指导老师：陈磊 职称：讲师【摘要】目的：探讨活性氧与肿瘤的发生、发展和治疗之间的关系。方法：应用 和 期刊全文数据库检索系统，以“活性氧和肿瘤”为关键词，检索的相关文献。共检索到英文文献条，中文文献条，纳入标准：）活性氧与肿瘤发生；）活性氧与

6、肿瘤转移；）活性氧与肿瘤治疗。根据纳入的标准，最后分析文献篇。结果：肿瘤患者体内氧化还原失衡，表现为氧化应激水平增高，国内外在胃肠道肿瘤、舌癌和乳腺癌等的研究中均发现了氧化应激状态改变。肿瘤患者 活 性 氧 增 多 的 机 制 主 要 集 中 在 如 下 几 个 方 面：）遗 传 分 子 生 物 学 的 改 变，包 括 转 入 因 子及其抑制蛋白 、途径的相关突变，癌基因蛋白（比如 、 和 ）的过度表达，抑癌基因（如）的沉默；）肿瘤细胞处于高代谢状态，患者正常营养素摄取减少，引起活性氧的堆积；）免疫系统非特异性的慢性激活，产生过多的前炎性因子；）抗肿瘤药物特别是多柔比星和顺铂等的使用。活性氧与

7、肿瘤生物学特性密切相关。一方面，它通过脂质过氧化、 损伤和蛋白质破坏等参与肿瘤的形成；另一方面，活性氧也参与肿瘤的转移，这不仅表现在其清除剂可以降低细胞转移能力，也包括其可以调节肿瘤细胞迁移和侵袭；再者，活性氧和转录因子 相互作用可以诱导上皮细胞间充质转化的产生。活性氧的作用与其浓度有关，高浓度的活性氧可能导致细胞凋亡，而低浓度可致细胞增殖和癌变，国内外研究发现许多抗肿瘤药物通过增加细胞内活性氧的产生来诱导肿瘤细胞凋亡，如乙烷硒啉、三氧化二砷、顺铂、柔红霉素和 等。结论：活性氧不仅影响肿瘤的生物学特性，而且与肿瘤的治疗有密切关系，寻找合适的活性氧浓度，将为肿瘤的防治提供帮助。【关键词】肿瘤；活

8、性氧；治疗；综述文献。Abstract：OBJECTIVE; To discuss the relationship between reactive oxygen species (ROS) and tumor, including the development，metastasis and treatment of tumor. METHODS; Using reactive oxygen species and tumor as key words to trace related papers from January 2000 to June 2013 in the databas

9、e system of PubMed and CNKI. Thirty-nine literatures were finally selected according to the inclusion criteria as follows; 1) reactive oxygen species and development of tumor;2) reactive oxygen species and metastasis of tumor; 3)reactive oxygen species and treatment of tumor. RESULTS; Tumor patients

10、 suffered from redox imbalance, manifesting as increasing of the oxidative stress level. Domestic and foreign studies of gastrointestinal tumor tonguc carcinoma brcast cancer all found the change of oxidative stress level. The main mechanisms why reactive oxygen species (ROS) arc ample in tumor pati

11、ents arc as follows:1) the change of genetic molecularbiology, including relative mutations of transcription factor Nrf2，its inhibitor protein Kcapl and in RAS pathway, overexpression of oncogene protein(such as Raf, Mos, MEK and Myc) and silence of tumor suppressor gene(such as p53);2) tumor cells

12、arc in high metabolic state, thus patients obtain inadequate nutrition and result to the accumulation of ROS;3) chronic and nonspecific activation of immune system gives birth to abundant prion flam matory cytokines;1)the use ofantitumor drugs, especially doxorubicin and cisplatin. ROS arc closely r

13、elated to tumor biological characteristics. On the one hand ROS involved in the development of tumor by mechanisms of lipid peroxidation, DNA damage and protein injury. On the other hand they also participated in the metastasis of tumor. For instance，its scavenger could decrease the metastasis of tu

14、mor. Besides, ROS can regulate migration and invasion of tumor. Whats more, the interaction of ROS and transcription factor Snail can induce the production of epithelial mesenchymal transition (EM丁).It is noticeable that the action of ROS is related to their concentration, In other words, high conce

15、ntration may lead to cell apoptosis, while low one can induce cell proliferation and carcinogenesis. Many antincoplastic drugs killed tumor cells by facilitating the production of ROS, uch as ethasclen,arsenic trioxide,cisplatin,rubidomycin and 5-FU. CONCLUSIONS; ROS not only affects biological prop

16、erties of tumor, but exists intimate relationship with tumor therapy. Seeking appropriate ROS concentration offers prodigious help for prevention and treatment of tumor.Keywords: ncoplasms; reactive oxygen specics; therapy; revicw literature肿瘤是临床的常见病与多发病，严重威胁着人类的健康。目前，致力于肿瘤防治的研究很多，学者们发现，自由基与肿瘤之间的关系密

17、切，特别是活性氧(reactive oxygen species, ROS)。随着现代科学技术的发展，学者们突破了自由基测定的屏障，从分子水平观察半衰期极短ROS在生物细胞内的变化情况。同时，逐步研究发现，ROS不仅与肿瘤的发生和发展有关，还和肿瘤的治疗有着密切联系。1概述ROS形式多样，有自氧化过程形成的单电子态，如超氧阴离子(superoxide anion, O2 )，也有双电子还原状态，如过氧化氢(hydrogen peroxide, H2O2)，三电子态，如轻自由基(hydroxyl radical, HO )，亦有初级激发态，如单线态氧(ringlet oxygen)等。正常生物体

18、在新陈代谢过程中，不断生成ROS，与此同时，对抗ROS的机制也孕育而生，它们相互作用，维持机体氧化与抗氧化的一个相对平衡状态。这些对抗ROS的物质包括2大类:一类是抗氧化酶，如超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、过氧化氢酶( cata-1ase, CAT)和谷肤甘肤过如维生素A、维生素C和还原型谷肤甘肤(reduced glutathione，USH)等1。2肿瘤患者氧化还原状态改变 研究显示，肿瘤患者处于一个低抗氧化状态，并且氧化应激水平增高团。张众等2采用紫外分光光度仪检测胃肠道肿瘤患者血清中氧、总抗氧化能力SOD和CAT的水平，结果与对照组比较，胃癌、肠

19、癌组血清中O活力明显升高(PG0. 05 ) ; T-AOC SOD, UPX和CAT明显降低PGO.05)。提示胃肠道肿瘤患者体内ROS成分增高，抗氧化水平降低，氧化还原状态的失衡可能参与胃肠道肿瘤的发生。Sharma等Cn7研究发现，治疗前舌癌患者的脂质过氧化水平明显高于对照组(P=0. 001),而谷肤甘肤、UPX 、SOD、维生素C和维生素E水平明显下降。这项研究表明，氧化应激在舌癌的发生发展中也发挥重要作用。Kumaraguruparan等.2也探讨了乳腺癌组织氧化应激反应指标的变化，发现乳腺癌组织与癌旁组织相比，活性氧与丙二醛的含量明显升高(PGO. 05)，谷肤甘肤含量、谷肤甘肤

20、过氧化物酶活性以及超氧歧化酶活性也明显升高(PGO. 05)。由此可看出，乳腺癌组织处于较强的氧化应激状态，其抗氧化能力也明显增强。3肿瘤患者ROS增多机制3.1遗传分子生物学改变 遗传学的改变直接或间接影响ROS。有研究提示，转录因子Nrf2通过调节抗氧化酶来抑制ROS的产生，在肿瘤患者中发现Nrf2和其抑制蛋白Keapl存在基因突变Col。另一途是Ras途径，肿瘤患者Ras的活化存在点突变，Rai等川指出突变的RAS导致ROS水平升高，进而引起DNA损伤和转化。癌基因蛋白过度表达(包括Raf Mos MEK和Myc等)和抑癌基因沉默(如p53)也将导致ROS的增多。3.2能量代谢改变 肿瘤

21、细胞具有很高的代谢率，患者往往伴随有厌食、恶心和呕吐等症状，这些症状的发生妨碍了正常营养素如糖、蛋白质和维生素等的摄取，导致营养缺乏，引起体内ROS的堆积。这些堆积的ROS能够在肿瘤患者中达到新的氧化还原平衡状态，避免肿瘤细胞的破坏。3.3炎性因子参与肿瘤患者体内免疫系统非特异性的慢性激活，产生过多的前炎性因子，这些前炎性因子可以增加ROS的产生3。3.4杭肿瘤药物使用抗肿瘤药物特别是多柔比星和顺铂等，这些药物能产生过多的ROS，因而导致氧化应激。4 ROS与肿瘤生物学特性关系4. 1与肿瘤形成研究发现自由基一ROS通过以下的氧化过程参与肿瘤形成44.1.1脂质过氧化生物膜磷脂中的多不饱和脂肪

22、酸因含多个双键而化学性质活泼，容易受到ROS的攻击而发生脂类氧化反应。经过自由基连锁反应，形成一系列脂质中间产物及终产物，如脂氧自由基、脂过氧自由基、氢过氧化脂、丙二醛及4-轻基烯醛等，进而改变生物细胞的功能5。4.1.2 DNA损伤ROS通过诱导核DNA ( nDNA )单链或者双链的断裂或交联，引起A吟、pw A/及脱氧核糖发生nDNA突变。另一方面，线粒体DNA ( mtD-NA)也会受到R()S的攻击，影响氧化磷酸化过程。目前，肿瘤细胞内mtDNA突变的位点、程度及机制尚不清楚，但大部分肿瘤组织如肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、膀胱癌和淋巴瘤等，都发现mtDNA突变Ciz7。4.1.3蛋白质

23、破坏ROS能攻击蛋白质形成拨基衍生物，后者能够改变蛋白质三级结构，导致蛋白质部分或全部伸展，尤其易于形成潜在有害交联物。严重的氧化应激亦可诱导二硫键介导的蛋白交联、蛋白质过氧化物、脂质过氧化物及糖基化产物之间加合物的形成，并且能够进一步抑制20S和26S多催化活性蛋白酶，这必将引起生化改变，对生物学功能也将产生很大的影响。4.2 ROS与肿瘤转移ROS参与肿瘤的产生己被肯定，越来越多的学者将目光转移到另一领域，发现ROS在肿瘤转移方面也发挥着非常重要的作用。Ishikawa6研究发现，细胞线粒体DNA损伤将会导致线粒体复合体I的功能低下，产生ROS增多，此种肿瘤细胞具有高转移能力，ROS清除剂

24、可降低细胞转移能力;如果采用胞质融合技术将此种DNA突变线粒体转移到低转移潜能的细胞株，可以使细胞株获得高转移能力。提示线粒体的ROS与肿瘤转移有关。Hyoudou等7采用小鼠自发肺转移模型研究发现，尾静脉注射SOD和CAT后的小鼠肺部肿瘤转移结节明显减少，再次为ROS促进肿瘤转移提供有力的证据。 肿瘤细胞迁移和侵袭是肿瘤转移的起始步骤，它涉及生物细胞的一系列变化，包括黏附分子的表达、伪足的形成、细胞骨架的改造、相关信号通路的活化、降解基膜和细胞外基质8。ROS通过增强FAKp130Cas和桩蛋白的磷酸化来调节肿瘤细胞的黏附过程C1%7。另外，伪足的成分Nox可以产生ROS，有研究表明，ROS

25、在伪足的功能中充当重要角色Cla7。再者，ROS参与MMPs uPA和组织蛋白酶的异常活化，而这些蛋白酶在降解细胞外基质和肿瘤迁移过程中发挥重要的作用。另一研究方向是上皮细胞间充质转化(epithelial mesenchymal transition, EMT)，它伴随着多种类型肿瘤细胞的侵袭和转移行为15。5 ROS与肿瘤治疗 ROS对细胞的作用与其浓度有关。研究表明，急性、高浓度的ROS能够损伤DNA、蛋白质及脂质，引起细胞凋亡和坏死;中等浓度的ROS引起细胞周期暂时性或永久性阻滞，并可能诱导细胞分化;慢性和低水平的ROS促进细胞有丝分裂与细胞增殖，并且增加基因组不稳定性而诱导肿瘤的发生

26、及进展。这一研究结论需要引起学者们的重视，肿瘤细胞对于R()S清除效率减低，它们表现出对ROS的敏感性高于正常组织，即ROS对于癌细胞有选择性杀伤力。利用这一点，通过提高肿瘤细胞内的R0S含量，可以起到对肿瘤细胞的损伤和抑制作用，“促氧化疗法”的概念也由此产生。目前，许多抗肿瘤药物通过改变氧化应激水平而诱导肿瘤细胞的凋亡。王立辉等9，研究了以硫氧还蛋白还原酶为靶点的创新抗肿瘤药物一乙烷硒琳，在不同剂量下对小鼠H22肝癌肿瘤组织中氧化还原状态的影响，发现USH含量、硫氧还蛋白还原酶和SOD活性的降低以及丙二醛含量的升高，都和肿瘤生长的抑制及乙烷硒琳剂量密切相关。该项研究结果提示，乙烷硒琳可能通过

27、诱导氧化应激水平抑制小鼠体内H22肿瘤细胞的生长。刘母佩等10研究青蒿素及其衍生物抗肿瘤作用机制，发现其细胞毒性效应主要与ROS的产生有关。易静等11。研究发现，肿瘤细胞对三氧化二砷、顺铂和柔红霉素等促凋亡药物的易感性，与细胞固有ROS水平正相关，用大黄素等化合物或强制表达Nox质粒等手段提高ROS水平，造成重度氧化应激，可以增强白血病和实体瘤细胞对药物促凋亡的易感性。Afzal等14研究也发现，抗肿瘤药物5-FU和奥沙利铂的细胞毒性与ROS生成相关。近几年人们还在不断开发利用ROS诱导肿瘤细胞凋亡的抗肿瘤新药。6结语综上所述，肿瘤患者体内存在氧化还原失衡，表现出ROS水平的升高和抗氧化酶活性

28、的降低。ROS通过脂质过氧化、DNA损伤和蛋白质破坏等过程介入肿瘤的形成，并且在肿瘤的转移方面发挥重要的作用。同时还与肿瘤的治疗密切相关，并由此形成了“促氧化疗法”的概念。ROS对于细胞的作用具有浓度相关性，高浓度可以诱导细胞凋亡，而低浓度会促进细胞增殖，甚至癌变。目前，人们不断地在开发利用ROS诱导肿瘤细胞凋亡的新药，但是如何掌握ROS的浓度，如何调节机体抗氧化酶的活性，使抗肿瘤药物的疗效最佳，同时毒副作用最小，依然是一个棘手的问题。期望以后能够寻找新的突破口，积极利用ROS有利的一面，为肿瘤防治提供新的方向。参考文献1 孙士勇，韩锐.活性氧与肿瘤发生J7.国外医学肿瘤学分册，1990，17

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