对水敏感药物的制剂开发

1、对水敏感药物的制剂开发药品的不稳定性可能导致货架期过短，甚至是产品召回。科学家们已 经对于原料药和药物的降解机制进行了充分的研究，虽然目前还没能 形成一门成熟的科学，但是已经获得了较为合理的认知。原料药和药 物最为常见的两种降解方式是水解和氧化。止匕外，计算机软件可用于 预测可能的降解方式，预测结果可用于确定最正确的处方、工艺和包装。 例如，水和温度的协同作用可以使用加速稳定性评估程序（ASAP） 来建模，这种模型可以为工艺开发和包装提供有用的参考。由于环境 中普遍存在水，与之相关的水解反响又是两种主要的降解机制中最为 常见的一种。在“质量源于设计（QbD） ”的框架中，控制策略实现的 基础是

2、对产品的关键质量属性（CQA）和关键过程参数（CPP）的 深入理解。控制策略可以细分为（1）控制API, （2）控制辅料，（3） 控制处方，（4）控制工艺和（5）控制包装。（1）控制API对于新分子实体而言，处方前研究中的一个关键工程是测定API从周 围环境中吸收水的能力。在恒定温度下，测定吸水量与相对湿度（RH） 之间的函数关系，即吸湿性。这可以在早期评估水分对API的物理化 学性质的影响。在盐型、多晶型或共晶筛选期过程中，测定吸湿性也 是必要的。有研究者确定了一个决策树，用以决定在不同的吸水量下 的不同选择。他们选择0.5%和2% （w/w）的吸附水作为关键决策 参数。前者（0.5%）对应

3、的状态是典型结晶材料外表上结合约3个 单层的吸附水的量；而2%的吸附水，等同于分子量约为400g/molPH112作为稀释剂。他们还使用胶体二氧化硅作为水分清除剂，他 们也发现制粒过程中内加崩解剂可以增强稳定性而不是外加。3.7多元醇辅料在催化水解中的作用基于对水分吸收的考虑，从逻辑上讲,采用甘露醇和相应的多元醇（低 吸湿性）作为粉末直压处方中的稀释剂可以使水解不稳定性最小化。 然而，有报道显示，这些多元醇辅料可以作为酯水解的亲核催化剂， 即通过烷氧基阴离子途径催化水解。葡萄糖、蔗糖、山梨醇和甘露醇 会促进4-硝基苯基酯的水解。例如，喷雾干燥分散制得的API的固 体分散体，可能由于亲核催化存在

4、而降解增加。尽管HPMC和PVP 均可以用于通过喷雾干燥工艺制备固体分散体，即使HPMC具有更 低的吸湿性，但是采用其制备的固体分散体相对于采用PVP制备的 固体分散体的稳定性更差。HPMC中的羟基可以作为亲核试剂进攻, 这被认为是这种不稳定性的原因。相反，PVP那么没有这种反响机理。 从总体上说，设计物理化学稳定性良好的药物，需要对处方进行多方 面的控制。处方的控制也与辅料的控制有许多重叠的局部。最后，不 应当低估工艺和包装对物理稳定性和/或化学稳定性的影响。（4）控制工艺水分是一个重要的参数，例如可能对混合粉末的压片过程产生影响。 如果混合粉末的水分过低（G.2%）,片子的强度通常会降低。

5、一般 存在优选的水分范围，在这个范围内，可以获得理想的强度，但是水 分继续增加，反而会降低强度。因此，需要小心评估生产车间的环境 湿度。湿度随季节的变化可能对产品的质量造成负面影响，尤其是处 于热带气候地区的夏天的情况。除此之外，对于某些水合物，需要注意保证湿度不能过低，以防止出 现相转变。例如，泡腾片需要在低湿度下生产（通常是10%RH）, 因此需要注意水合物型式的API是否发生脱水。但是，大多数情况都 是考虑，如何在生产过程中保护对水分敏感的APL这需要对压片过 程的影响进行评估。有研究报道，水分仅变化0.3%,将对片重差异, 压片压力，脱模压力和粘冲频率造成负面影响。一些标准固体制剂的生

6、产工艺将使得处方暴露于高温（热熔制粒、流 化床干燥、薄膜包衣）、高湿（湿法制粒、喷雾干燥或高压（直压， 压片）。这些条件可能使敏感API变得不稳定，降解增加。在含有对 水敏感API的制剂生产工艺中最小化水分的水平似乎是符合逻辑的。 这可以通过防止湿法制粒来实现，这种工艺一般需要添加大量的水， 例如2050%。虽然其中大局部的水分可以随后在流化床干燥过程中 除去，但对于任何对湿度敏感的API仍然是一个重大挑战。除了湿法 制粒，流化床干燥和水溶性薄膜包衣过程对水合物/非水合物体系来 说也是重大的挑战。反过来说，采用直接压片、干法制粒或采用更不 常见的热熔制粒可以显著减小水分敏感药物的工艺风险。最为

7、简单和 廉价的方法便是粉末直压，但是许多API的流动性差、堆密度小或者 容易发生别离，使得这种方法不可行。止匕外，粉末直压工艺的处方中 通常只能含有30%40%的可压性差的APL这种情况下通常使用干 法制粒。Gupte等人评估了各种低水分级稀释剂，即甘露醇（Pearlitol 300 DC, Pearlitol 1600 或微晶纤维素（Avicel PH200 LM, AvicelPH112）,在干法制粒压片工艺的使用情况。所采用的API具有高 度结晶性且流动性差。他们发现，甘露醇/Avicel （75/25%w/w）的 混合物显示出最正确的加工性能，并且在长期储存时表现出较低的水分 含量，这

8、可以使对湿度敏感的API具有更好的稳定性。大多数血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂在固态下不稳定，会快速水 解（脱酯化）形成二酮哌嗪（DKP）环化产物。采用这种改进处方后 的片剂制备ACE抑制剂依那普利，可以在相对较低的工艺湿度下生 产。Gu等人证明，另一种ACE抑制剂，盐酸莫昔普利，通过湿法制 粒工艺生产比通过直接压片生产的制剂更加稳定，这与一般的认知截 然相反。作者推测碱性的辅料对降解途径有影响，可以对该API产生 稳定作用。与推测相反，他们发现所有碱性的辅料实际上都加速了干 燥状态的降解。然而，当工艺变更为为湿法制粒时，它们能够显著增 强稳定性。他们认为，在湿法制粒过程中，碱性的辅料中和了

9、颗粒外 外表的酸性API,并可能形成了某种形式的阳离子盐（莫西普利本质 上是两性离子，可以同时形成阴离子和阳离子盐），这些盐与盐酸盐 相比，稳定性更好。从这个例子可以看出，工艺对稳定性的影响可能 相对复杂。研究者必须对稳定性研究中可能出现的意外结果保持开放 态度。对于具有不稳定性风险的药物，在开发过程中投入充足的时间 评估不同的生产工艺进行评价通常是有意义的。热熔造粒是一种无溶剂生产工艺，已开始受到更多关注。其可以作为 对水不稳定API的生产工艺。这些作者提出，热熔造粒过程中API 的稳定性增强，可能是由于熔融的疏水性辅料涂覆在API外表，这可 以使环境水分的渗入最小化。热熔造粒工艺会形成更少

10、的多孔颗粒， 这进一步使水进入的可能性最小化。以依那普利为例，API和酸性辅 料的紧密结合，例如，硬脂酸，可以产生更酸性的环境。从而稳定APIo使用具有防潮性能的聚合物形成功能性的包衣，例如eudragit L30 D-55 （甲基丙烯酸酯-丙烯酸乙酯共聚物），Sepifilm LP014（hypromellulose/微晶纤维素/硬脂酸）或Opadry AMB （聚乙烯醇）, 可以阻止水分进入片核。然而，水吸附的速率和绝对程度受片芯处方 的影响。例如，Opadry AMB形成的薄膜衣显示出最强的吸附和保存 水分的能力，可能对片芯具有保护作用。但即使是这些“保护性”包衣, 也会在2天内与环境的

11、水分到达再平衡。总之，对于水解不稳定的药 物，不同的生产工艺具有改善稳定性的潜力。虽然包装涉及的机理通 常是隔离水分，考虑不同的包装形式更为重要。（5）控制包装包装的主要作用是保护产品免受环境水分的影响。药品的物理化学稳 定性取决于包装内环境的相对湿度。为了在药品的货架期内评估包装 的RH,测定包装过程中的湿度非常重要。这受到药品内的水分和包 装顶空局部中的水分的影响。在包装之前立即控制产品中的水分通常 会对产品的稳定性产生明显的影响。有趣的是，建立药品的含水量的 质量标准似乎作用有限，并且有人要求用水活度控制来取代这种测 试。然而，更为重要的是，要注意药物产品可以迅速地与新环境建立 新的平衡

12、，因此必须在包装之前立即进行测试，这样的测试结果可能 才会对将来的稳定性预测有意义。包装顶空局部内的总水量取决于顶 空体积和顶空中气体的相对湿度/温度。反过来，顶空体积直接取决 于包装尺寸和填充药物的大小。这与处于高度控制状态的的包装车间 的RH/温度形成比照。有趣的是，Waterman和MacDonald认为产 品中的水总量大大超过了顶空中的水分含量。包装的保护能力通常用水分蒸气透过率（MVTR）表示。通常，双铝 泡罩提供最好的保护（0.001毫克/天）,然后是Aclar LHtRx 3000泡 罩（0.018毫克/天），PVDC泡罩（0.230毫克/天），PVC泡罩的 保护效果最差（1.1

13、87毫克/天）。HDPE瓶的MVTR值在0.15mg/ 天（40ml）和0.521mg/天（180ml）之间。然而，任何瓶子都存在 的关键漏洞，即密封处；如果使用螺旋盖顶盖，那么水分渗入可能是 显著的。通常，包装提供的屏障保护越好，那么本钱越高。干燥剂对产品的货架期有积极影响。最普遍的干燥剂是硅胶，矿物粘 土和分子筛，它们都各有利弊。分子筛在低RH环境中具有高容量并 且可以快速降低包装内的水分含量，但是当RH值更高时它们的容量 是有限。因此，它们在渗透性包装中的使用通常受到限制。几种计算 机模拟方法，包括ASAP建模，已被用于模拟干燥剂对药物产品稳 定性的影响。总之，开发不稳定的药物需要严格控

14、制原材料、配方、工艺以及包装。 一个有趣的选择是采用建模来指导和支持药物产品开发实验。的API形成可能的水合物。实际上，吸水量在2%以上的晶体，应评 估潮解的可能性。API出现潮解的临界相对湿度为RHO,在相对湿度 低于该临界相对湿度的环境中，才适合进行该固体的各种处理。在盐 型或共晶筛选时，应评估反离子或构象异构体对RHO的影响。以胆 碱为例，最正确盐型是碘化物，因为它具有最高的RHO（氯化物为19%, 漠化物为42%和碘化物为74%）。固体中存在杂质，可能降低某些 API的RHOo同样重要的是，需要认识到水合物中API分子和水分 子的比例可以是化学计量的（API结合的水不随相对湿度变化，并

15、且 分子的可移动性很低），也可能是非化学计量（API结合的水量随本 身湿度的变化，并且系统中分子的可移动性非常高）。水还可以塑化 无定形药物，降低其玻璃化转变温度，在极端情况下甚至可以导致 API的结晶。这一过程可能是有益的，如在微粉化后药物的退火（隔 离期）；也可能是有害的，例如，某些情况下通过使用无定形API 来提高生物利用度的药物。此外，可以通过改变API的晶型/晶癖，来增强其流动性和可压性。 有研究者报道了对乙酰氨基酚的一种新晶型（晶型II）,其具有斜方 晶体而非单斜晶体结构。晶型II的晶体具有更好的流动和压缩性能， 可以开发采用直压工艺的制剂处方。对于湿气敏感的APL减小降解 风险的

16、一般考虑通常是防止采用标准的湿法制粒工艺。（2）控制辅料辅料和API中都含有水分,这些水可以是结合态,也可以是非结合态。 从化学反响性的角度来看，前者不具有反响性（低分子移动性）且不 能参与水分介导的反响；而后者（非结合水）具有非常高的分子移动 性，且与其他固体组分中的水分和环境中湿气之间存在平衡。自由水 可以与本体和外表结合，也可以通过毛细作用富集在微孔中。常见的 辅料分为4类：（I）非吸湿，（II）轻度吸湿，（III）中度吸湿或（IV） 非常吸湿。水的活度是系统可用的自由流动的水的量化指标，这个值相当于封闭 环境中的相对湿度。然后，可以将系统的固有化学稳定性与水的活度 相关联。常见辅料的吸

17、附/解吸行为已经在很多文献中收录。水在破坏药物的 稳定方面可能扮演多个角色。例如，水可以作为增塑剂来影响水解反 应，通过降低无定形固体的玻璃化转变温度（Tg）来增强分子的移 动性。水也可以作为反响介质。许多药物的化学降解速率很大程度上 取决于周围介质的pH值，在固态下的情况其实和溶液状态是一致的。 有明确证据说明口服固体药物中的微环境的pH也会影响制剂的稳定 性。API的pH稳定性曲线研究应当是处方前研究工作的一局部，通 过这个结果可以选择与最正确pH范围相匹配的辅料。如碱性辅料硬脂 酸镁可以促进碱不稳定的API的降解。例如喳那普利盐酸盐，与碱性 的硬脂酸镁相比，酸性的辅料那么可以增强其稳定性

18、。同样，酸性辅料 如羟丙基甲基纤维素（羟丙基甲基纤维素;HPMC）和醋酸琥珀酸羟 丙基甲基丙烯酸酯（HPMCAS）会使酸不稳定的API降解。此外，辅料的存在可能影响API无水物/水合物的水合/脱水（即物理 稳定性）。吸湿性辅料通常倾向于保护无水API免于水合，即辅料可 以作为牺牲性干燥剂，竞争性地吸收自由水分。例如，聚乙烯毗咯烷 酮（PVP）是一种极易吸湿的辅料，在高RH下吸附水量高达42% W/Wo同时，聚合物的分子量也可以影响水吸收。对于某些辅料而言, 其变异性是由供应商引起的，供应商通常混合不同的分子量的同种辅 料以获得目标分子量的辅料。因此，辅料的来源，即不同的供应商提 供的辅料可能与

19、药物的水合或脱水速率有关。辅料在到达吸湿平衡后的更长时间尺度上，仍然可以继续影响药物水 合物或无水物的形成速率。但是这其中的原因仍然不甚清楚。例如， PVP迅速吸收水分并在几小时后到达平衡，但它可以在几天内延迟 药物水合物形成（例如无水茶碱）。这可能与高分子和固体药物外表 的直接相互作用有关。在高湿条件下，像PVP这样的聚合物被塑化, 获得移动性，即这种高分子在高湿条件下更像液体。不同的分子量的 高分子具有不同的粘度，这将影响其与固体药物外表的相互作用。这 种辅料与固体药物外表的相互作用可能对假多晶相转变具有不同的 影响，因此水合保护只是其中一种可能。辅料和API的紧密接触，同 时可以提供“水

20、源”，进而促进无水物向水合物转化。这种机制可以解 释一些复杂的辅料效应。例如，PVPK12可以促进无水卡马西平向 其二水合物的转变，虽然这种辅料也可以延迟茶碱的水合物的形成。 乳糖可以促进映喃妥因的水合作用，乳糖在高的相对湿度下潮解，从 而为药物的相变提供了液体环境。可以推测，非吸湿性赋形剂要么没 有效果，要么通过“稀释效应”来稳定水合物。但是实际上，它们似乎 会增加外表缺陷的数量并可能使水合物不稳定。甘露醇是一种经典的 非吸湿性赋形剂，实际上可以使水合API变得不稳定。此外，木糖醇 和山梨糖醇可以具有相似的效果，因此这通常与糖分子有关。辅料带 来的局部外表效应对盐型药物的稳定性也很重要。微环

21、境的pH可以 影响盐型API的化学稳定性也可以影响其物理稳定性,这通常取决于 API的最大溶解度的pH (pHmax)和系统的固有pH。如果游离酸或 游离碱形式的化学稳定性低于初始的盐形式(通常是这种情况)，那 么辅料一般会促进降解。最近有研究报道了常见辅料诱导盐酸盐歧化 的相对能力。这与辅料中装酸基团的质子接受能力有关，这些基团通 常具有比盐的pHmax更高的pKa值。在盐酸盐中使用硬脂酸镁可能 观察到不良反响，因为容易形成易潮解盐，氯化镁。从机理的角度看, 另一个复杂性的来源可以是游离型式可能出现某种程度上的挥发，同 时也可能出现局部的升华，例如布洛芬。从上面的例子可以看出， API、辅料

22、和水之间的相互作用通常很复杂。稳定性差可能是由于物 理变化，例如无水物转化为水合物型式，反之亦然。药物辅料可以发 挥稳定或者去稳定作用，这主要取决于API。明确这一点，对于药物 的开发十分关键。对于容易水解的API而言，了解辅料的作用效应也 同样重要。因此，建议通过辅料相容性实验，明智地选择辅料和辅料 的等级。(3)控制处方前面的局部强调了药物和辅料的一般控制策略。本节讨论的处方因素 的主要内容涉及处方组成的浓度效应、辅料的种类、来源和级别的影 响。与所有主要的降解机制一样，水解受药物浓度的影响很大。因此, 在满足流动性、可压性和其他工艺参数的前提下，处方应采用最高的 API载药量。辅料相容性

23、测试通常可以确定对水解不稳定性产生不利 影响的辅料，但是辅料的选择需要在最正确的稳定性、最正确的可生产性 和最正确的生物药剂学性质之间做出平衡。因此，完全防止可能促进水 解的辅料或者生产工艺可能是不现实的。因此，制定处方开发策略是 需要着重考虑这些相互竞争的标准，并追求最终的实用效果。以下部 分包括了可以应用的方法。缓冲盐对于易水解的药物，pH值通常能够起到关键作用，通常在酸性pH 值稳定性更高。对于口服固体制剂，通常需要添加非挥发性的缓冲盐, 这一要求使缓冲盐的选择范围被限制在pKa在35范围内的竣酸。吸湿组分正如前文所述，某些辅料可以强力地吸收“自由”水分，进而清除制剂 中的自由水并降低水

24、的活性，最终可以使对水敏感的API变得稳定。 这样的例子包括胶态二氧化硅。PVP、无水-B乳糖和一些崩解剂。相反地，与水结合较弱的辅料会让敏感的API变得不稳定，例如，在 微晶纤维素（MCC;弱吸水性）或超细纤维素（更强吸水性）存在下, 某些药物呈现出不同的水解稳定性。崩解剂崩解剂尤其是超级崩解剂，即竣甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联竣甲 基纤维素钠，在处方中的角色是迅速吸收胃液中的水分，快速地溶胀, 进而有助于制剂的快速崩解和分散。然而，这些崩解剂在固态下还具 有从环境中快速吸收水分的能力，并且能够很快与所接触的一级环境 中的湿气到达平衡。由于这种膨胀机制，崩解剂可在片剂内产生微裂 纹。从稳定性

25、的角度看，崩解剂的影响通常不是十分清晰。一方面， 其可以作为湿气去除剂，因此可以提供稳定性差的API的稳定性；但 同时其也会对片剂造成物理破坏，形成的裂纹可以成为更多水分深入 的通道，这会降低API的稳定性。现实的情况可能介于这两个极端之 间，必须以个案的方式进行评估。水分介导的辅料变化水分可以引发某些辅料的物理和化学变化，进而从物理性质方面使药 物变得不稳定。例如，引起体外溶出的不良改变。一些喷雾干燥的糖 类，例如Fast FItm孚l糖或MannogemTM,以结晶和无定形（或完全 无定形）材料的混合物形式存在。在这些情况下，水可促使其快速结 晶，这反过来又显著影响辅料的物理性质。止匕外，

26、水分会对高分子类 辅料产生增塑作用，使其Tg降低。辅料的物理性能一般会受到影响, 例如这种影响可能引起制剂的溶出性质的改变。不同来源的辅料关键辅料如果只有单一来源，可能会带来重大的业务挑战（业务连续 性问题）；然而，众所周知，使用不同供应商的辅料可能会增加辅料 性能的变异性。对于特定的辅料，药物的不稳定性通常与其中的残留 物相关。因此，辅料的杂质谱不同，可能引起药物不同的稳定性问题。 然而，杂质引起不稳定，并不是不同来源的辅料影响药物的物理化学 稳定性的唯一方式。特别是在物理性能方面，表征粒径或本体性质的 辅料参数可能存在不同。有研究者使用多变量分析法评估了来自不同 供应商（来自 FMC 的 Avicel PH101 和来自 JRS Pharma K Viv