原发性扩张型心肌病早期诊断以及预防

1、关于原发性扩张型心肌病早期诊断和预防第1页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四研究背景心力衰竭的主要原因病因不明，缺乏早期诊断和预防方法5年病死率50%好发于中青年男性，“和谐家庭和社会”的杀手第2页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四遗传因素所致扩心病发生率：2030已有29个基因被确认：肌营养不良蛋白（dystrophin）心肌肌动蛋白（cardiac actin）结蛋白（desmin）核纤层蛋白（laminA/C）Genetics in Medcine,2010J Am Coll Cardiol,2005.Circulation,2005.第3页，共3

2、2页，2022年，5月20日，2点34分，星期四SCN5A突变可导致各类心律失常：长QT综合征 (LQT3)Brugada综合征病态窦房结综合征传导系统障碍心房静止房颤 Nat Rev Cardiol. 2009 第4页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四SCN5A突变心律失常扩心病？ SCN5A突变与扩心病：扩心病是SCN5A突变的直接结果 还是继发表现？ Mcnair WP, et al. Circulation. 2005Groenewegen WA, et al. Circulation. 2005第5页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四Circ

3、Arrhythmia Electrophysiol, 2008 J Med Genet, 2008广泛收集原发型扩心病家系第6页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四家系患病成员的心电图 III-1, 32岁 AVBII-3, 53岁 AVB，房颤第7页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四家系先证者的超声心动图(II-1, 53岁， 起搏器植入后7年)RALARVLVLVLAParasternal long-axis view Apical view心房、心室扩大第8页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四Circ Arrhythmia Ele

4、ctrophysiol, 2008 J Med Genet, 2008在扩心病家系中发现SCN5A新突变第9页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四 膜片钳技术检测新突变的电生理特性A1180V：晚期钠电流增加失活后恢复延迟Circ Arrhythmia Electrophysiol, 2008 第10页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四发现突变影响钠电流致钠钙交换障碍，钙平衡紊乱引起心肌细胞凋亡改变了扩心病原因的传统认识，对扩心病的诊断和治疗取得突破SCN5A突变心律失常扩心病！第11页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四 携带者静息时Q

5、Tc延长携带者运动后QRS时限延长 提出扩心病早期诊断新策略：运动后心电图改变基因突变携带者尚无症状时出现心电图改变，为扩心病高危人群提供了早期无创的筛查方法。 Circ Arrhythmia Electrophysiol, 2008 J Med Genet, 2008第12页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四控制心率可减轻钙平衡紊乱所致的心肌细胞损伤，指导扩心病治疗，突破了既往扩心病对症处理的局限。提出扩心病治疗新策略：减慢心率Circ Arrhythmia Electrophysiol, 2008 J Med Genet, 2008基因突变导致心率加快时舒张期钙浓度增高

6、。第13页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四附编者按高度评价论著及编者按同时被推荐为网页导读文章 Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology编者按论文第14页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四 Editorial: “该发现引导我们改变最初的观点。心脏结构改变可以是钠通道异常的直接结果，而非长期心律失常的间接后果” Bezzina CR and Remme CA. 2008.荷兰心脏中心Bezzina教授撰写编者按高度评价第15页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四“该研究极有意义，因为即

7、使在缺乏遗传学证据的情况下，也可对扩心病患者进行早期诊断”。国际扩心病领域Olsen教授高度评价第16页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四tissue and of both bundle branches were apparent. Severalgroups have subsequently reported SCN5A mutations inpatients with DCm.53,54 Interestingly, these mutationswere found in families with a heterogeneous phenotypechara

8、cterized by DCM, SSS, and atrial or ventriculararrhythmias. In vitro studies of DCM-related SCN5Amutations showed diverse biophysical abnormalities, butit is still unclear which of these abnormalities is the triggerfor the development of the cardiomyopathy.“他们报道了扩张性心脏病患者SCN5A基因发生突变，有趣的是，这些突变是在以扩张性心肌

9、病、病态窦房结综合症和房性或室性心律失常为特点的家族中发现的。体外研究显示扩张性心肌病相关SCN5A基因突变可表现为很多生物物理学异常。”Priori SG. Nat Rev Cardiol.2009. 被Nature系列杂志引用意大利分子心脏病与电生理室主任Priori教授 第17页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四家系中的研究是否具有普遍性？散发DCM患者中SCN5A的突变发生率如何？突变携带者是否有心电图独特表现？致DCM的SCN5A突变分别有何特点？电生理改变是否有共性？Further questions第18页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四

10、散发DCM患者SCN5A基因筛查90例DCM患者90例心律失常（主要是房颤、房扑和房室传导阻滞）患者195例健康对照第19页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四CharacteristicsIdiopathic DCM (n=90)Arrhythmias (n=90) Normals (n=136)P valueAge, mean (SD) , y50.716.854.114.252.76.6NSMale, No.694655 0.001Smokers, No.2617NANSDrinking, No.208NA0.022Hypertension, No.183900.001

11、Diabetes, No.830NSArrhythmias:Sinus bradycardia, sinus node dysfunctionAtrial fibrillation/flutter or documented SVTfirst-degree heart block or incomplete bundle-branch blocksecond- or third-degree heart block or complete bundle-branch blockWolff-Parkinson-White syndromeVentricular premature beatVen

12、tricular tachycardia0244122181066818471000000000.0290.001NSNsNS0.03NS第20页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四发现3个新的致病突变：R225Q、A226V和I1447N 共在5位DCM患者中出现，未在健康组和心律失常组发现第21页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四第22页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四第23页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四携带者心电图特点：QTc延长Patient groupECG parametersRRPRQRSQTc

13、Carriers,a N=5 862263196461535049336Non-carriers, N=83775200172471304446259P value0.5600.3210.2060.107 Non-carriers,b N=42 740183162401172544746P value0.2290.1170.0930.020, *第24页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四Patient groupArrhythmiasSB, SDAF, AFL, SVTFAPBAVBWPWCLBBBFVPB, VTcCarriers,a N=5 0(0)1(20)1(20)

14、3(60)0(0)1(20)3(60)Non-carriers, N=830(0)27(33)6(7)13(16)2(2)10(12)27(33)P value1.0001.0000.3460.040*1.0000.4960.332Non-carriers,b N=42 0(0)14(33)4(10)6(14)1(2)2(5)11(26)P value1.0001.0000.4450.042*1.0000.2920.148第25页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四突变分布规律从通道结构上看， R225Q、A226V都位于S4片段的DI区 ，是第一电压感受模块的电压感受器；9

15、0名DCM患者中R225Q、A226V合计有4例（4/90），即非同义突变患者5例中有4例（4/5）；第26页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四通道的失活时限延长 突变电生理特性第27页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四负电压时的内向电流增加正电压时的外向电流增加 第28页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四 频率依赖性峰值钠电流减少 第29页，共32页，2022年，5月20日，2点34分，星期四新突变与家系突变的比较A1180V突变携带DCM患者R225Q、A226V突变患者心电图、临床表现相似A1180V突变通道产生的电生理特点与R225Q、A226V突变通道的相似A1180V 和R225Q、A226V突变所引起的表型变化，不是由通道蛋白表达减少或增多引起，而是由通道功能改变引起第30页，共