脂质体阿霉素为主方案治疗高龄非霍奇金淋巴瘤临床研究

1、脂质体阿霉素为主方案治疗高龄非霍奇金淋巴瘤临床研究研究背景近几十年来淋巴瘤发病呈上升趋势，其中主要是NHL的增加，NHL发病率一般每年升高约3%4%，在老年组的升高更显著。NHL发病率从儿童至80岁一直随年龄增加而稳定升高，每年上升2.65.8例/10万，在80岁时发病率接近40/10万。老年界定 老年期可区分为初老期或老年前期、老年期和长寿期三个 阶段 北美和多数欧洲国家以65岁为界 亚太地区把60岁以上定为老年人我国划分标准老年前期或初老期 45-59岁老年期 60-89岁长寿期 90岁以上老年期免疫功能特点 胸腺 胸腺重量下降、退化是老年免疫功能减退的主要原因脾脏和扁桃体的重量下降，全身

2、淋巴结中淋巴滤泡也减少细胞学改变 包括淋巴细胞分布异常，少部分归于感染、抗原抗体复合物、激素等改变免疫活性细胞表面结构和表面受体，从而导致免疫功能减退,是老年免疫功能减退的基础老年期免疫功能特点老年人的免疫器官及其活性都趋向衰退T、B淋巴细胞发生功能变化抗原刺激下免疫球蛋白产生明显减少可能导致老年人免疫功能减低易发生各种感染或肿瘤老年期疾病的特点 多病性不典型性发病快、病程短易有意识障碍容易引起水、电解质紊乱容易发生全身衰竭容易发生后遗症和并发症对治疗的反应不同老年淋巴瘤特点不同的NHL组织表型在各个年龄组有不同的发病趋势低度恶性NHL随年龄增长，发生率增高，在15-34岁组和65-74岁组分

3、别为16.6%和32.4%，而在75岁时其发病率又随之下降为23.2%中度恶性NHL在老年人更易发生，65-74岁组和75岁时分别为46.6%和49.4%高度恶性淋巴瘤发生率随年龄增加较低中度恶性淋巴瘤明显下降，B细胞淋巴瘤随年龄增加比例显著增大好发于老年的淋巴肿瘤 T淋巴细胞肿瘤 T-CLL、T-Cell 大颗粒淋巴性白血病，T细胞型 侵袭性NK细胞白血病 成人T细胞淋巴瘤白血病 肠病型T细胞淋巴瘤 蕈样莓菌病 外周T细胞淋巴瘤（非典型性） 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 间变性大细胞性淋巴瘤 B淋巴细胞肿瘤 CLL/SLL B-PLL HCL 套细胞淋巴瘤 结外边缘带淋巴瘤黏膜相关组织型 结

4、型边缘区B细胞淋巴瘤 脾的边缘带B细胞淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 弥漫性大B细胞淋巴瘤 老年淋巴瘤特点更易发生结外病变常伴随较高的治疗毒性死亡率老年患者显示很高的淋巴瘤相关死亡率联合化疗方案反应延续时间短研究背景WHO/IARC：恶性淋巴瘤流行病学统计中国30440例世界300571例世界171820例中国10406例恶性淋巴瘤发病率恶性淋巴瘤死亡率10.1310.71呈显著上升趋势淋巴瘤研究进展和现状2001年WHO最新淋巴组织肿瘤分类法的提出：形态学、免疫表型、细胞遗传学和临床特点相结合分类；强调疾病发生部位，同种细胞类型淋巴瘤在不同部位其生物学特性不一。恶性淋巴瘤的病因和发病机理不清；侵袭和转

5、移机制未阐明；长期存活率至今尚未得到彻底解决。25341一般状态差基础疾病多主要脏器功能差分期晚细胞类型高度恶性多易出现结外淋巴瘤 复发率较高 高龄NHL生物学特点治疗难度较大高龄恶性淋巴瘤生物学特征老年淋巴瘤治疗原则目前普遍认为，在NHL患者70岁以内时，能够耐受标准剂量的CHOP化疗NHL的预后及化疗疗效取决于病理组织类型老年患者的生存期与获得CR有关化疗强度对老年进展期淋巴瘤获得持久的CR和治愈十分重要，但老年患者常因其全身状况而不能接受全量化疗，所以加强支持治疗十分重要个体化治疗研究背景阿霉素作为CHOP方案的基本用药，是治疗NHL等淋巴造血系统疾病的一线药物。毒副反应较大，特别是心脏

6、和肾脏毒性，可引起心律失常、甚至诱发心力衰竭及心肌梗死。脂质体阿霉素的出现减轻了脏器毒性并保持药物抗肿瘤活性。 研究背景脂质体阿霉素成年人疗效和安全性已得到肯定高龄患者一般状态较差心、肺、肾等基础疾病？本研究34例高龄NHL11例32.420例58.8%3例8.880-89岁70-79岁90-99岁病理类型20例1例7例4例1例1例年龄结构（中位年龄84岁）DLBCLCLL/SLLMALTDLBCL伴T表达FLT-NHL病例资料主要脏器慢性疾病情况B组症状的占61.8 %(21/34) IPI指标35分的为14例，占41.2 % 治疗方案盐酸多柔比星脂质体注射液 20mg/m2静脉输注监测心电

7、、血压、呼吸，观察患者皮肤、神志等情况 单药治疗2-3次/w联合治疗1次/w4 or 1次/3w治疗方案浅表淋巴结情况血常规、生化、骨髓涂片心电、胸片胸、腹部CT等影像学情况心脏功能、心电图、心肌酶学情况治疗前后常规检查疗效评价 采用UICC疗效判断标准：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）四个等级。治疗4疗程后评估。不良反应 按照WHO评价标准：0级(无)、级(轻度)、级(中度)、级(重度)和级(威胁患者生命)。化疗1个疗程以上可评价不良反应。 疗效和不良反应评价分别考察患者1年、3年、5年的无病生存率和总生存率。 生存情况 Responsecaseproporti

8、onCR2470.6%PR617.7%SD12.9% 结果（疗效评价）PD38.8% 全组34例患者共接受176疗程化疗, 平均5.2个疗程,平均每个患者累计应用剂量127.0mg。总有效率(CR+PR)为88.3%结果 PD的3例患者均在确诊时即为IIIIV期，同时都具有B组症状，且体质较差，存在不同程度心、肺肾等多脏器功能不全以及明确的肺部感染，治疗后可有不同程度缓解，但由于基础疾病多，脏器功能差不能进行后续治疗，又多次复发，疾病进展。疗效评价23例患者应用过程中及其后未出现任何不适，为0级(67.6%)，4例患者为I级不良反应(11.8%)4例患者为II级不良反应(11.8%)，其中1例

9、患者出现脱发以及皮肤花斑样改变，无感觉障碍，无溃疡等情况。3例为出现IIIIV级不良反应，主要为骨髓抑制,表现为粒细胞、血小板和血红蛋白减少。2例23例4例不良反应1例4例心脏毒性均出现在化疗前已有轻度心电图异常的病例中，表现为心电图异常较前加重,发生率14.7%(5/34),其中主要包括ST-T波段下降、T波低平3例,窦性心动过速1例,慢性房颤3例,室性早搏1例,右束支传导阻滞2例复查心动超声左心射血分数没有比治疗前下降10%以上经观察或硝酸甘油等对症治疗后均获得缓解,均未因此而中断治疗，无发生充血性心力衰竭及急性心梗病例。无化疗相关死亡。 不良反应目前中位随访时间57.4个月(8106个月

10、),随访患者目前1年, 3年和5年生存率分别为88.2%, 64.7%和52.9%,总生存率62.2%，中位生存期26个月。生存情况 阿霉素作为蒽环类药物的代表, 可迅速进入肿瘤细胞内,阻碍核酸合成,使肿瘤细胞G2期中止增殖而死亡，广泛用于各系统肿瘤的治疗，尤其对于NHL有较高的缓解率。但其毒副作用较明显，主要是心脏和肾脏毒性，而且随着给药时间的延长和剂量的增加，毒性作用会逐渐积累，造成不可逆的损伤，甚至成为心、肾基础普遍较差的高龄患者禁忌。讨 论 脂质体是一种由磷脂双分子层构成的，作为药物载体，可以改变被包封药物的体内分布，减少给药剂量和降低药物毒性，已广泛用作包载各类药物尤其是抗肿瘤药物的

11、载体。讨 论 50000电镜下脂质体包被药物呈球形老年人是NHL、MM等淋巴系统疾病的高发人群，对于老年患者，造血干细胞移植风险大，一般不宜采用，而足剂量化疗又难以耐受，因而治疗风险大，疗效相对较差。而高龄患者心、肺、肾等基础疾病多，耐受性更差，一般化疗药物均存在不同程度心、肝、肾毒性，常常因为与治疗相关的感染、心功、肾功衰竭、肝脏损害等情况被迫终止治疗，甚至可以引发死亡等严重后果有报道称应用该方案治疗相关死亡率接近6，此外还有近20的心脏相关不良反应出现。 讨 论 N Engl J Med 2002; 346:235-242. 一组意大利学者的研究中共有13例6075岁弥漫大B细胞性NHL患

12、者进行了R-CHOP治疗，同样以脂质体阿霉素替代传统阿霉素，总有效率为76，其中CR占59，并应用心动超声以及血清心肌酶等指标对心脏毒性进行了评估，发现治疗前后心脏情况无明显差异。 讨 论 讨 论 本研究的病例为平均年龄80岁以上的高龄NHL患者，可以看出，高龄非霍奇金淋巴瘤患者,患者普遍一般状态偏差，多数患者确诊时即为III或IV期，61.8%的患者存在B组症状，IPI评分在3分以上的患者达41.2%，90以上的患者具有冠心病等慢性基础疾病，因而治疗上难度较其它患者大，很多患者不能耐受常规剂量的CHOP方案以及放疗。讨 论 例4患者诊断为胃MALT淋巴瘤，当时患者存在消化道出血，心肺功能很差

13、，同时有冠心病、不稳定心绞痛、陈旧性心梗病史，不能耐受半量COP化疗，在支持治疗下间断给予干扰素联合单药序贯治疗，一直带瘤生存，03年疾病进展造成梗阻美罗华治疗后缓解，05年再次复发梗阻，单用美罗华效果差，联合脂质体阿霉素治疗，同时给予保护心肌等对症支持的情况下，患者化疗顺利完成，再次CR，存活9年余。 讨 论 例10为90岁高龄，确诊时即为淋巴瘤白血病，基础疾病多，为冠心病、心绞痛、陈旧心梗病窦综合征起搏器安置术后患者，体质极差，不能耐受放疗及小剂量CHOP，后经过美罗华联合COP方案治疗后CR期持续1年左右，但又复发，表现为多部位肿块压迫致肩背部疼痛，不能进食，并反复出现肺部细菌、霉菌混合

14、感染，多次心衰，心绞痛发作，不能耐受局部姑息性放疗。 讨 论 给予美罗华联合脂质体阿霉素等治疗病情得到部分缓解,生活质量明显提高，可以正常活动，自理，但由于患者高龄基础疾病多，最终在确诊2年后因多器官衰竭死亡。 讨 论 图1 心脏起搏器旁巨大的肿瘤 图2 肾脏标本讨 论 图3 心脏解剖过程 图4大血管内瘤栓讨 论 例14患者确诊时即为弥漫大B细胞性III期A，心、肺基础差，不能耐受常规化疗，治疗过程中反复出现不稳定性心绞痛发作，间断给予小剂量化疗，带瘤生存03年病情进展，表现为浅表淋巴结、纵隔及腹腔内淋巴结进行性肿大，并出现下肢静脉血栓讨 论 治疗上在给予脏器保护的基础上开始美罗华治疗，达到部

15、分缓解，可维持4-6个月，但此后单用美罗华效果欠佳，局部姑息性放疗患者不能耐受，04年中期后联合脂质体阿霉素治疗，患者顺利完成治疗，治疗过程中无心脏事件发生，复查纵隔、腋下、腹股沟浅表淋巴结均明显缩小。目前患者已存活12年，停止治疗近2年，病情稳定。 讨 论 我们的研究中90%的高龄患者有心脏病史，心脏毒性主要表现为轻度心电图异常,包括异位心律、传导异常、ST-T段改变,总发生率14.7% ,与表阿霉素的心脏毒性发生率略低,比一般阿霉素类急性心脏毒性发生率10%15%接近.讨 论 Cancer, 2004, 100: 350-355. 对心脏功能、心电图、心肌酶学以及肾功的监测情况表明未出现的

16、心力衰竭及急性心梗等严重并发症，说明患者对脂质体阿霉素的心脏耐受性是良好的。 而骨髓抑制等化疗相关的贫血、白细胞及血小板减少在对症予以GCS-F等治疗后均未出现严重感染、出血等并发症，血液学不良反应可以耐受。 讨 论 本研究应用脂质体阿霉素为主的治疗，总有效率达88.3。随访中患者目前1年, 3年和5年生存率分别为88.2%, 64.7%和52.9%,中位生存期26个月，这与国外的相关研究结论是基本一致的。 讨 论 25341一般状态差基础疾病多心脏功能差分期晚细胞类型高度恶性多易出现结外淋巴瘤 复发率较高 高龄NHL病例特点因而，治疗难度较大讨 论 本研究的高龄患者均具有多系统的慢性疾病，其中主要是心、脑血管疾病，还有个别患者病变严重病变，甚至合并其它恶性肿瘤，因而，在这样的情况下，如何保证楷莱使用中的安全是一个关键。根据我们经验，预先的防范措施非常重要，特别是治疗前，进行详细的各项检查，明确心、肺、肝、肾等重要脏器的功能水平，并予以针对性的治疗，使其达到一定程度的稳定。 讨 论 对于心脏基础差，存在不稳定性心绞痛的患者，提前要给予相应的扩冠治疗，并给予心肌保护药物，一旦出现心律失常，则立即停止输注，予以吸氧及地塞米松25mg静滴，必要时可予