抗凝治疗与出血风险

1、抗凝治疗与出血风险ACS抗凝治疗20年的变化：疗效提高，出血增加16-20%12-15%8-12%6-10%4-8%Death / MI出血1988ASA1992ASA+Heparin1998 ASA+Heparin+Anti-GPIIB/IIIA2003ASA+LMWH +Clopidogrel +InterventionWith permission from Christopher Cannon 1988出血ESC指南中出血分级标准TIMI出血分级标准 大出血颅内出血或临床可见出血(包括影像学)，伴血红蛋白浓度下降5g/dL 小出血临床可见出血(包括影像学)，伴血红蛋白浓度下降3-5g/

2、dL 轻微出血临床可见出血(包括影像学)，伴血红蛋白浓度下降3g/dLGUSTO出血分级标准ESC Guidelines for the Mangement of NSTE-ACS 严重或威胁 生命的出血颅内出血或血流动力学受损且需要干预的出血 中度出血需要输血，但不导致血流动力学受损的出血 轻微出血不符合严重和中度出血标准的出血ACS人群中出血与死亡率的关系ACS患者大出血与院内死亡率增加相关Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-2324,045 ACS 患者参加GRACE注册研究*After adjustment for comorbiditie

3、s, clinical presentation, and hospital therapies*p0.001 for differences in unadjusted death ratesOR (95% CI) 1.64 (1.18 to 2.28)*0所有ACSUANSTEMI STEMI10203040*5.118.63.016.15.315.37.022.8院内死亡率 (%)院内大出血Yes NoACS患者出血与30天的存活率下降相关Rao et al. Am J Cardiol 2005;96:1200-1206N=26,452 ACS患者来自GUSTO IIb, PURSUIT

4、和PARAGON A&B研究Log-rank p values are 0.0001 for all 4 categories, 0.20 for no bleeding vs. mild bleeding, 0.0001 for mild vs. moderate bleeding, and 0.001 for moderate vs. severe bleeding.Adjusted HR (95% CI)% Death2.9%1.03.5%1.6 (1.3-1.9)5.9%2.7 (2.3-3.4)25.7%10.6 (8.3-13.6)GUSTO 出血无轻度中度重度0510152025

5、300.700.750.800.850.900.951.00存活天数累积存活率 (%)合并出血患者群的30天死亡事件Eikelboom Circulation 2006;114: 774 - 782; published online August 14 2006 风险 5倍 02468101214051015202530出血未出血累计事件发生率( % )33676334193315732990328793276932710470459440430420410408天风险患者例数未出血出血OASIS、OASIS-2及CURE注册研究 (n=34 146)UA/NSTEMI患者输血与30天死亡率

6、相关Rao et al. JAMA 2004;292:1555-62N=24,112 ACS患者 来自GUSTO IIb, PURSUIT 和 PARAGON研究*Adjusted for baseline characteristics, bleeding and transfusion propensity and nadir hematocritHR=3.94*; 95%CI: 3.26 to 4.7530天死亡率输血未输血累积死亡率 (%)Log-rank p0.00100.020.040.060.080.1051015202530天8.00%3.08%ACS介入治疗患者出血与30天死

7、亡率相关Rao et al. Am J Cardiol 2005;96:1200-1206PCI GUSTO 出血未PCI GUSTO 出血死亡风险 (Hazard Ratio)无1.0轻度1.3重度16.505201015无1.0轻度2.1中度2.5重度10.9中度3.7N=26,452 ACS患者来自GUSTO IIb, PURSUIT 和PARAGON A&B研究ACS患者出血与6个月死亡率相关Rao et al. Am J Cardiol 2005;96:1200-1206N=26,452 ACS患者来自GUSTO IIb, PURSUIT 和PARAGON A&B研究未调整死亡率 调

8、整的 HR (95% CI)无出血5.2% (983/18,886)1.0轻度出血6.3% (273/4358)1.4 (1.2-1.6)中度出血9.9% (253/2566)2.1 (1.8-2.4)重度出血35.1% (107/305)7.5 (6.1-9.3)Hazard RatioGUSTO 出血-5151510出血事件显著增加患者住院时间及花费住院天数费用(美元)p0.01p0.01无出血轻度出血中度出血大出血无出血轻度出血中度出血大出血Rao SV, et al. Am Heart J. 2008 Feb;155(2):369-74增加住院天数增加医疗花费 院内死亡率增加 30天内

9、死亡率增加 6个月内死亡率增加 住院时间与费用增加ACS患者出血与死亡率增加显著相关院内死亡率(%)Aspirin*THN*(噻吩并吡啶类药物)LMWHUFH*GPIIb/IIIa停止抗凝治疗可导致死亡率明显增加Frederick A. Spencer, et al. Circulation 2007;116:2793-2801* p0.001* *p0.05病例：AMI伴消化道出血病例：AMI伴消化道出血病例：AMI伴消化道出血病例：AMI伴消化道出血病例：AMI伴消化道出血，停用抗凝药病例：AMI伴消化道出血，停用抗凝药出血引起ACS死亡率增加的机制导致血流动力学障碍 激发交感神经兴奋状态

10、 输血诱发的微循环失调、NO耗竭、免疫作用引起炎症反应被迫停用抗血小板和抗凝药物死亡率 = ACS死亡率 + 出血死亡率 + 停药死亡率ACS治疗的新概念出血导致死亡，心梗和脑梗风险增加ACS急性期大出血率与死亡率同样很高预防出血与预防缺血事件同等重要，并且可以明显降低死亡、心肌梗死和脑梗塞的风险出血风险分层是治疗决策的内容之一“不仅仅关注疗效和缺血并发症同时还要注意到出血引发的相关风险”出血的易患因素患者年龄（岁）75输血率抗凝和抗血小板治疗：年龄与输血的关系CRUSADE注册研究(n=2074)(n=2063)(n=714)(n=5879)(n=1955)(n=178)普通肝素 低分子肝素

11、 血小板糖蛋白(GP) IIb/IIIa 拮抗剂治疗:大出血 (%)(n=2073)(n=2327)(n=3998)(n=237)(n=922)Alexander JAMA 2004;294:3108抗凝药物剂量与大出血的关系SYNERGY研究表明从一种抗凝药转换为另一种TIMI大出血风险增加2倍The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90UFH 依诺肝素0全部n=9978未转换抗凝药n=9180转换抗凝药n=798 5101520患者比例

12、 (%)TIMI大出血针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者给予早期侵入治疗的随机开放研究*各类肾功能组间比较 p0.0001J J Santopinto, et al. Heart 2003;89:1003-1008ACS伴肾功不全患者的出血及死亡率显著增加*GRACE (n=11774)患者比例(%)死亡大出血肌酐清除率(ml/min) 大出血501001502000.020.040.060.08依诺肝素磺达肝癸钠OASIS-5研究：肌酐清除率与9天大出血发生率之间的关系ACS患者出血危险因素多变量模型分析变量校正比值比P值年龄（每递增10岁）1.280.000

13、1女性1.430.0001肾功能不全史1.480.0004出血史2.830.0001GP IIb/IIIa拮抗剂1.930.0001PCI1.630.0001Moscucci M , et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23ACS出血的处理出血事件预防和治疗去除危险因素或诱发因素停药或减量确定的减少出血的药物（GI出血史应用PPI）特异性拮抗药物 华法林 维生素K（INR） 肝素 100u 鱼精蛋白1mg 低分子肝素 ? ！低分子肝素的中和治疗鱼精蛋白只中和低分子肝素60的抗因子Xa活性 ACCP7低分子肝素应用8小时出血继续 100抗因子Xa单位 = 0.5mg鱼

14、精蛋白 对于小出血，应在不中断积极治疗前提下加以控制（I-C）对于大出血，必须中断或中和抗凝和抗血小板治疗，除非通过特殊介入治疗能完全控制出血（I-C）由于输血对预后有不良影响，应个体化采用处理对策，禁止给予血流动力学稳定，红细胞压积25%，或血红蛋白 8g/L 的患者输血（I-C）ACS治疗指南对出血风险的评估Jean-Pierre Bassand, et al. Eur Heart J (2007) 28, 15981660出血风险增加的相关因素（I-B）大剂量或过量的抗栓治疗抗栓治疗疗程过长多个抗栓药物联用切换不同的抗栓药物高龄，肾功能减退，低体重，女性低基线血红蛋白介入性治疗对高出血风

15、险的患者，采用已知的可降低出血风险的药物、联合用药和非药物方法（如介入治疗）（I-B）Jean-Pierre Bassand, et al. Eur Heart J (2007) 28, 15981660ACS治疗指南对出血风险的评估止血药物分类促进凝血活性的止血药 维生素K、 醋酸去氨加压素、巴曲酶（立止血）、硫酸鱼精蛋白抗纤溶药 氨基已酸、氨甲苯酸、止血芳酸、氨甲环酸、抑肽酶血管止血药 酚磺乙胺、止血敏 、安洛血（卡络柳钠）、芦丁局部止血药 凝血酶、氧化纤维素、吸收性明胶海绵用于止血的血液制品全血与新鲜冷冻血浆凝血酶原复合物凝血因子血小板浓缩液出血的预防ACS患者出血风险相关危险因素不可变

16、因素可变因素年龄治疗措施特征性别抗栓药物的选择种族抗栓药物的剂量肾功能不全抗栓治疗持续时间贫血ST-抬高心脏标记物升高糖尿病高血压STEVEN V. MANOUKIAN, et al. Clin.Cardiol.30(Suppl.)2007:-24-34减少出血的策略确定每一个体的出血风险 (年龄、性别、体重、肌酐清除率、出血史 ）使用更安全的抗血栓（抗凝、抗血小板）药物使用最低有效剂量（根据年龄、肾功能）除非有确凿的适应证，否则避免联用抗血栓药物介入治疗优先采用桡骨血管通路，其次为股骨血管通路，或使用闭合装置发生出血后，使用确实能减少出血的药物住院期间大出血比例(%)p=0.0006LMWH

17、GRACE：LMWH患者出血发生率显著低于UFH单用药物Jean-Philippe Collet, et al. EHJ 2005;26:2285-2293P=0.0420UFH联合Gpb/a抑制剂住院期间大出血比例(%)LMWHUFH0.010. 101.0010. 00100. 001124那屈肝素 瑞威肝素依诺肝素达肝素Lisa R. Dolovich, et al. Arch Intern Med.2000;160:181-188低分子肝素更好普通肝素更好低分子肝素和普通肝素比较导致大出血的比较研究数量相对风险新型抗凝药物2007 ESC NSTE-ACS指南中，引入了两种新型抗凝药物

18、（增加安全性？）磺达肝癸钠比伐卢定比伐卢定：直接凝血酶抑制剂水蛭素纤维蛋白纤维蛋白结合位置纤维蛋白凝血酶凝血酶凝血酶催化点基底识别点ATIII/肝素Rihal,Flather,Hirsh,Yusuf,1995Acuity研究设计： 随机分组中到高度风险的不稳定心绞痛患者或NSTEMI患者给予介入治疗（N=13,800）中到高度ACS风险UFH 或 依诺肝素 GP IIb/IIa比伐卢定 GP IIb/IIa比伐卢定72小时内冠脉造影PCI保守治疗CABGR*依照临床常规的剂量和次数服用阿司匹林和氯吡格雷*依照血管造影分层Stone GW et al NEJM 2006;355:2203随机后的日期累积事件发生率05101520253035估计值P(log rank)11.7%UFH/依诺肝素