肝纤维化诊治进展课件

1、肝纤维化诊治进展 肝纤维化诊治进展肝纤维化诊治进展肝纤维化诊治进展概念肝纤维化可作为病名，但主要是组织病理学概念。肝脏中细胞外基质（ECM）成分增生与降解失衡，导致纤维结缔组织异常沉积，进而导致肝脏结构和（或）功能异常的病理变化。是机体对慢性损伤的修复反应，是一种主动性的基质增生病理过程，是针对任何病因所致的慢性肝脏炎症时的可逆的损伤-修复应答。 “创伤愈合整合反应”肝纤维化诊治进展概念肝纤维化诊治进展肝小叶结构图肝动脉分支门静脉分支解剖基础肝纤维化诊治进展肝小叶结构图肝动脉分支门静脉分支解剖基础肝纤维化诊治进展肝细胞板及肝血窦结构平面图Kuffer cell 枯否细胞星状细胞狄氏隙肝细胞微绒

2、毛内皮细胞解剖基础hepatic sinusoid肝（血）窦肝实质细胞包括肝细胞、内皮细胞、肝星状细胞（HSCs）及枯否细胞（KCs）。肝血窦内部为内皮细胞，与肝细胞之间有小孔及Disse相隔，而HSCs则在Disse中。肝血窦腔内有枯否细胞，具有吞噬功能。相邻两肝细胞之间有胆小管。肝纤维化诊治进展肝细胞板及肝血窦结构平面图Kuffer cell 星状细胞狄解剖基础HSC活化 正常肝细胞板及肝窦 受损肝细胞板及肝窦肝纤维化诊治进展解剖基础HSC活化 正常肝细胞板及肝窦 发病机制1、肝星状细胞（HSC）活化（关键环节）Henderson NC. Iredale JP.Standing down

3、the guard:stellate cells leave quietly. Gastroenterology, 2012, 143:890-892 张梦然,成军. 肝纤维化研究进展. 国际消化病杂志 2014. 34. 6肝纤维化诊治进展发病机制1、肝星状细胞（HSC）活化（关键环节）Hender发病机制 2、免疫调控Virginia Hernandez-Gea and Scott L. Friedman Pathogenesis of Liver Fibrosis Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease Vol. 6: 425-

4、456 (Volume publication date February 2011)肝纤维化诊治进展发病机制 2、免疫调控Virginia Hernandez-发病机制肝纤维化过程中的细胞因子通路3、参与肝纤维化的细胞因子Virginia Hernandez-Gea and Scott L. Friedman Pathogenesis of Liver FibrosisAnnual Review of Pathology: Mechanisms of DiseaseVol. 6: 425-456 (Volume publication date February 2011)肝纤维化诊治进展发

5、病机制肝纤维化过程中的细胞因子通路3、参与肝纤维化的细胞因发病机制4、血管活性调节物 在肝受损过程中，HSC能够上调肝内部血流。 体内外的实验表明，在各种血管活性调节物质的作用下（内皮素等），HSC能够收缩，并且由HSC收缩产生的实际作用力能够压缩狄氏隙，进而增加肝内血流阻力。肝纤维化诊治进展发病机制4、血管活性调节物肝纤维化诊治进展诊断要点肝纤维化诊治进展诊断要点肝纤维化诊治进展血清学指标反映ECM增生的指标反映ECM降解的指标联合评分指标透明质酸（HA）基质金属蛋白酶（MMPs）FIB-4指数（2006年）型胶原（C） 基质金属蛋白酶组织抑制因子（TIMPs）APRI评分（2003年）层黏

6、蛋白（LN）脯氨酸肽酶（PLD）Forns 指数（2002年）血清型前胶原（PC）FibroTest 指数（2001年）肝纤维化诊治进展血清学指标反映ECM增生的指标反映ECM降解的指标联合评分指FIB-4指数1.301.452.673.25非酒精性脂肪肝慢性乙肝丙肝2级3级注意：需要在未服降酶药的情况下计算FIB-4指数。肝纤维化诊治进展FIB-4指数1.301.452.673.25非酒精性脂肪肝APRI评分APRI是美国Wai等于2003年提出的用于慢性HCV患者肝纤维化无创诊断的模型。后来发现，它对HBV感染者也具有较好的准确性。如果APRI评分2，则预示患者已经发生了肝硬化。肝纤维化诊

7、治进展APRI评分APRI是美国Wai等于2003年提出的用于慢性Forns指数Forns 指数是西班牙Forns等于2002年提出的包括年龄、GGT、TCH和PLT等4个指标的肝纤维化无创诊断模型。Forns指数=7.811-3.131lnPLT（109/L）+0.781logeGGT（U/L)+3.467ln年龄（岁)-0.014Tch（mmol/L)对预测有无显著的肝纤维化（Scheuer病理分期：S0-S1和S2-S4）确定了2个临界值：4.2和6.9。肝纤维化诊治进展Forns指数Forns 指数是西班牙Forns等于2002影像学检查1、超声检查特点： 最常用。 仅能做定性诊断。通

8、过超声直接观察肝的结构及血流，直接判断肝纤维化的程度。通过超声观察胆囊、脾及血流动力学改变，辅助肝纤维化的诊断。肝纤维化诊治进展影像学检查1、超声检查肝纤维化诊治进展影像学检查2、基于肝脏瞬时弹性成像技术（TE）的肝切变弹性探测仪（Fibroscan） 瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见 2013年 中华肝脏病杂志肝纤维化诊治进展影像学检查肝纤维化诊治进展瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见肝纤维化诊治进展瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见肝纤维化诊治进展瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见肝纤维化诊治进展瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见肝纤维化诊治进展瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家

9、意见6、7、8慢性乙型病毒性肝炎诊断界值肝纤维化诊治进展瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见6、7、8慢性乙型瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见9慢性丙型病毒性肝炎界值 10、11非酒精性脂肪性肝病界值及建议肝纤维化诊治进展瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化专家意见9慢性丙型病毒性肝瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化分期慢性乙型肝炎慢性丙肝非酒精性 脂肪肝ALT正常胆红素正常胆红素异常 肝硬化12.0 17.5 29.2 14.6 进展性肝纤维化 9.012.012.417.517.029.29.314.69.8 显著性肝纤维化9.412.4待胆红素正常后再判断7.39.3活检决定6.09.07.49.

10、47.99.8定期随访6.07.47.9程度LSM kPa疾病肝纤维化诊治进展瞬时弹性成像技术诊断肝纤维化分期慢性乙型肝炎慢性丙肝非酒精性治疗病因治疗、抗炎保肝治疗、中医药治疗等仍是目前抗纤维化治疗的主要策略。特异性抗纤维化治疗（下调HSC活化、促进HSC凋亡、增加细胞外基质降解）的药物还处于研发阶段。肝纤维化诊治进展治疗病因治疗、抗炎保肝治疗、中医药治疗等仍是目前抗纤维化治疗治疗肝纤维化诊治进展治疗肝纤维化诊治进展治疗针对HSC为靶标的治疗策略新近的究表明, 肝纤维化的发生发展与细胞自噬密切相关, 这为肝纤维化治疗提供了新思路.Hidvegi等研究表明, 卡马西平通过细胞自噬方式促进胰蛋白酶

11、变异体降解, 减少肝纤维化发生。激活HSC的病因复杂, 无论是病毒感染、免疫损伤, 还是毒物作用、淤胆刺激, 往往难以彻底或快速消除。通过针对关键性信号靶点以控制HSC纤维化激活仍无实质性突破。肝纤维化诊治进展治疗针对HSC为靶标的治疗策略肝纤维化诊治进展治疗临床试验阶段既往报道氯沙坦、罗格列酮、吡格列酮、奥贝胆酸、腺苷蛋氨酸、维生素E等对于非酒精性脂肪性肝炎治疗有效, 他们进一步用到了改善肝纤维化的临床试验观察。 F-351是一种非甾体类小分子抗纤维化药物, 动物实验显示其能显著减少肝纤维化, 目前正在进行b/期临床试验。肝纤维化诊治进展治疗临床试验阶段既往报道氯沙坦、罗格列酮、吡格列酮、奥贝胆PPAR激动剂ZYH-1、细胞凋亡信号Caspase广谱抑制物IDN-6556、组织蛋白酶B抑制剂VBY-376、线粒体抗氧化剂MitoQ及FXR激动剂PX20606等新型化合物用于治疗非酒精性脂肪性肝病、肝纤维化的临床试验也在开展当中。还有以CCR5、CCR2、RHO激酶等肝纤维化通路中分子为靶点的小分子物质用于与改善肝纤维化的研究。治疗临床试验阶段肝纤维化诊治进展PPAR激动剂ZYH-1、细胞凋亡信号Caspase广谱抑制展望目前肝纤维化的诊断