抗菌后效应课件

1、抗菌后效应 (post-antibiotic effect,PAE ） Department of pharmacology 一、抗菌后效应（post-antibiotic effect，PAE）20世纪70年代概念正式提出目前PAE已成为抗菌药物药效学的新理论评价新抗菌药物设计给药方案重要参数之一为抗生素更合理用药提供新的科学依据。1940年首次被描述体外实验中 是细茵对抗微生物药敏感性的结构特征性指标抗菌后效应(post-antibiotic effect,PAE ）概念（掌握）PAE的研究方法 （了解）常用药物的抗菌后效应 （掌握）抗菌后效应的作用机制 （熟悉）影响抗菌药PAE的因素 （

2、掌握）抗菌后效应的临床意义 （掌握）PAE与合理用药 （熟悉）指细菌与抗菌药短暂接触，当药物浓度下降到低于最低抑菌浓度（MIC）或消除后，细菌的生长仍受到持续抑制的效应。 1.PAE的概念()2.分类体内PAE体外PAEPAE二、PAE的研究方法菌落计数法 细菌形态判断法 CO2产生法 光密度法 细菌ATP法体外研究方法（多） 体内研究方法（少）利用细菌建立感染动物模型监测药物浓度变化定时取感染组织或体液菌落计数 常用的模型小鼠股部感染模型 兔脑膜炎模型 兔心内膜炎模型 豚鼠肺感染模型动物组织支架模型1.-内酰胺类药物 特点： PAE因菌种不同而不同对G球菌(个别G杆菌)对G杆菌PAE明显，呈

3、浓度依赖性或剂量依赖性。高浓度，PAE明显低浓度，PAE很短或为负值部分剂量依赖性产生PAE的机制与-内酰胺类药物的抗菌作用机制有关四 . 常用药物的抗菌后效应（）头孢孟多头孢唑啉头孢哌酮萘夫西林青霉素3.9h1.2-4.5h4.6h3.0h1.4hPAE金葡菌 4倍MIC粪肠球菌PAE较长 MIC/MBC，接触时间1.1-3.8h青霉素类头孢菌素类PAE很短粪肠球菌铜绿假单胞菌PAE较短最长仅达1h左右G球菌 合成PBPs慢，故PAE较长 已被结合的PBPs功能替代清除药物后G杆菌PAE较短，甚至没有细菌变形，形成丝状体PAE可出现负值形成数十个菌体迅速裂解-内酰胺类短暂接触后G杆菌迅速重新

4、合成PBPs每个丝状体内含几十个菌体产生PAE的机制2.氨基糖苷类 特点对G菌、G菌均有较明显的PAE （16h） ， 呈浓度依赖性。体内PAE体外PAE（多数情况）庆大霉素 药物浓度 MIC接触时间：1.1-3.8h 金葡菌 G菌PAE3.4h肺炎克雷白杆菌 G杆菌PAE 3.5-4h3.大环内酯类 特点：对G菌、G菌均有较明显的 PAE，呈时间浓度依赖性 抗菌药浓度接触时间细菌PAE红霉素MIC1.5 3h金葡菌5.4 5.6h红霉素0.51MIC16h金葡菌1.5 2.5h作用机制：与敏感细菌核糖体50s亚基结合，干扰细菌蛋白质的合成。产生PAE的机制PAE表示药物从结合部位解离，细菌恢

5、复核 糖体合成蛋白能力所需的时间大环内酯类核糖体50亚基恢复核糖体功能及蛋白质合成时间较长PAE较长作用机制：与细菌的DNA回旋酶A亚基结合，抑 制酶的切割与连接功能，阻止DNA的复制PAE反映了药物-酶复合物解离或新的DNA回旋酶 合成所需的时间产生PAE的机制细菌氟喹诺酮类短暂接触药物-DNA回旋酶复合物迟迟不能合成新DNA回旋酶复合物持续存在有关长的PAE青霉素类第一、二、三代头孢菌类几乎没有PAE G菌氨基糖甙类氟喹诺酮类较满意的PAEG球菌各种抗菌药物程度不同的PAEG杆菌中等程度的PAE碳青霉烯类第四代头孢菌素注意：不同抗菌药物对同类细菌也具有不同的PAE抗菌后促白细胞活性效应（p

6、ost-antibobioticleucoyte enhancement,PALE）抗菌后效应期的亚抑菌浓度作用（post-antibiotic sub-MIC effect,PA-SME） 适应性耐药（adaptive resistance） 溶血素活性（heamolysin activity） 五、 抗菌药物后效应期（PA phase）的作用机制细菌在PA phase的变化菌体内酶与非酶 蛋白活性细菌生理学特性的改变影响细菌与药物、细菌与机体之间的相互作用 菌体表面性质细胞形态学菌体内电荷分布白细胞更易吞噬细菌细菌对药物的敏感性增加或降低细菌溶血素产生减少或活性下降抗菌后促白细胞效应sub

7、-MIC effect和适应性耐药溶血素活性1.抗菌后促白细胞活性效应细菌抗菌药接触菌体表面变形吞噬细胞更易识别和杀伤协同杀菌效应细菌恢复再生长时间延长 2.抗菌后效应期亚抑菌浓度作用SUB-MIC青霉素G加入无药培养基肺炎链球菌转移至肺炎链球菌50MIC青霉素G短暂接触后PA phase细菌的对数生长期正常组指抗菌药物给予以超抑制浓度的剂量，随后获得亚抑菌浓度（SUB-MIC)，可使细菌长时间被抑制，使PAE延长。肺炎链球菌定义细菌经与超MIC的药物接触后,细菌的对药物敏感性超抑制浓度 青霉素+细菌细菌代谢酶被抑制结合青霉素+ PBPsPBPs的合成仍在进行细菌(新生PBPs)去掉原浓度药物

8、后少量SUB-MIC 青霉素+细菌生长被持续抑制产生SUB-MIC效应的机制以氨基糖苷类药物为例初始阶段 浓度依赖的快速杀菌效应在PA phase的细菌中药物转运被向下调节杀菌作用暂时被抑制非浓度依赖的慢速杀菌效应适应性耐药 药物+菌体胞浆膜膜的离子转运(外漏)吸附作用4.溶血素活性在PA phase中，细菌的侵袭力和毒素的产生都会受到影响大肠杆菌喹诺酮类药物持续2h胞外溶血素活性胞内溶血素活性1h罗红霉素PAE期间化脓性链球菌溶血素的产生PAE后抑制六、影响抗菌药PAE的因素 抗菌药物种类、细菌种类及接种量 抗菌药物浓度和接触时间抗菌药物的联用不同的方法或计算公式测PAE 2 、影响体内PA

9、E的因素1 、影响体外PAE的因素抗菌药物、细菌种类对细菌PAE的影响）G球菌G杆菌最长氨基糖苷类氟喹诺酮类PAE较强-内酰胺类（除亚胺培南外） ：PAE很小PAE较长氨基糖苷类大环内酯类氟喹诺酮类万古霉素四环素类磺胺类 PAE最短-内酰胺类药物中度PAE细菌接种量对PAE的影响 抗菌药物浓度和药物与细菌的接触时间抗菌药物浓度与PAE的关系部分剂量依赖性完全剂量依赖性无明显关系接种量增加，PAE下降氨基糖苷类和氟喹诺酮类氨基糖苷类喹诺酮类PAE与浓度呈线性关系即完全剂量依赖性-内酰胺类对G球菌PAE明显呈浓度依赖性对G 杆菌的PAE属于部分剂量依赖性例:低浓度时PAE极短或呈负值高浓度时则可产

10、生较长PAE头孢噻肟头孢吡肟美西林对大肠杆菌的PAE浓度依赖性 无显著浓度依赖性哌拉西林对大肠杆菌的PAE大环内酯类浓度MIC时才产生PAE在510倍的MIC时PAE最长 抗菌药物与细菌接触时间对PAE的影响浓度MIC时,对G菌、 G菌均有PAE, 且呈时间浓度依赖性浓度MIC时,无明显PAE即：一般来讲，接触时间越长，其PAE也延长PAE与接触时间关系密切的抗菌药 时间依赖性抗菌药物的联用不同类别的抗菌药联用对PAE的影响不一相同联合对不同菌属致病菌PAE也不同时间依赖性， PAE明显时间依赖性，PAE较短林可霉素类 大部分-内酰胺类 部 分大环内酯类肽类抗真菌药大环内酯类阿奇霉素碳青霉烯类

11、糖肽类一般认为：但也有例外头孢他啶庆大霉素联用PAE单用时PAE哌拉西林氧氟沙星联用PAE单用时PAE对大肠b尤为明显-内酰胺类可显著延长PAE氨基糖苷类青霉素类氟喹诺酮类延长PAE2 、影响体内PAE的因素机体的病理、生理状态药物代谢动力学变化免疫功能感染部位测定体内PAE需建立的感染动物模型不同的方法或计算公式测PAE ，所得的PAE不同。七、抗菌后效应的临床意义评价药效动力学的指标之一（MIC、MBC）临床医生设计最佳治疗方案的依据之一1.评价药效动力学的指标之一以前抗生素的药效学评价指标MICMBC目前抗生素的药效学指标MICMBCPAE2.临床医生设计最佳治疗方案的依据之一从前忽视了

12、药物对细菌生长繁殖规律的影响现在认为：指导临床用药的药效学参数药物浓度MIC的时间给药间期100%TMIC%受此参数制约的抗生素-内酰胺类大环内酯类血药浓度要维持在稳定的MIC以上，要求每隔一 个t1/2用一次药表示药物维持在MIC以上的时间越短 给药间隔时间越长 比值越小疗效越差给药间隔时间 t1/2，比值100%疗效最好24小时曲线下面积（AUC）MIC100%（24hAUIC）受以上两因素制约的抗菌药（浓度依赖性）氨基苷类氟喹诺酮类表示24小时吸收到体内的药量最大，比值越大100-125疗效越好峰浓度（Peak）MIC100%表示药物的峰值浓度越高，比值越大疗效越好（8-10）抗菌后效应

13、（PAE）间隔时间 血药浓度MIC或MBC时间+PAE的持续时间两种抗菌药联合用药时，可延长给药间隔。（PAE具有一定的相加性 ，即PAE比单独使用时间 更长）免疫功能正常改进治疗方法(1)适当延长给药间隔时间以前为了维持稳定的血药浓度持续静脉给药一日多次现在减少不良反应持续静脉给药改为间歇静脉滴注给药或大剂量冲击疗法 一日多次改为一日一次优点增强组织穿透力提高感染组织抗菌药的浓度和药效3、不同抗菌药，因PAE的不同，其治疗方案不同(1)氨基糖苷类抗生素对G及G 菌的PAE为1-6小时最佳杀菌活性取决于Cmax， 且具有明显的浓度依赖性引起体内较长的PAE用较大剂量/较高血药浓度给药方案每日总

14、剂量不变一日2次或3次改为1日1次给药毒性反应较小体内外杀菌活性及疗效均优于多次给药1次/日谷浓度3次/日谷浓度1次/日谷浓度维持时间3次/日氨基苷类的毒性取决于肾皮质及耳内淋巴液中药物浓度停留时间有利于药物返回至血液中可提高峰浓度，又可显著降低谷浓度及其在体内的蓄积 3次/日次/日(2)大环内酯类如：红霉素按1日2次静脉点滴 新型大环内酯类可1日1次静脉点滴最佳治疗方案：组织中药物浓度MIC或MBC新型大环内酯类PAE较长 其给药方案：血药浓度MIC或MBC的时间PAE(3)氟哇诺酮类药物 广谱、高效、速效具有长的半衰期和PAE明显浓度依赖性优越的药代动力学特征无明显毒性1日1次或1日2次给药方案能维持疗效，减轻不良反应和耐药性八、 PAE与合理用药 传统的给药方案设计的依据是： 血药浓度 消除速率 组织分布等目的：使体内药物获得稳态且MIC的剂量优点：对大多数感染的治疗是成功的。缺点：只反映了药物与细菌最终作用结果，忽 视两者之间的作用过程，且在药效、毒性 和价格上并不是合理。PAE成为设计给药方案新的参考依据之一PAE较长的抗菌药，结