抗乙肝病毒核苷类药物完美版课件

1、抗乙肝病毒核苷类药物抗乙肝病毒核苷类药物（优选）抗乙肝病毒核苷类药物（优选）抗乙肝病毒核苷类药物EASL 的意见EASL 的意见APASL与EASL的分歧In patients receiving lamivudine or telbivudine (drugs with a low genetic barrier to resistance) with a partial virological response at week 24 or in patients receiving adefovir (moderately potent drug that engenders relati

2、vely late emergence of resistance) with a partial response at week 48, change to a more potent drug (entecavir or tenofovir), preferentially without cross-resistance, is recommended (A1).无论是LAM/LdT治疗24周时的部分应答，还是ADV治疗48周时的部分应答，EASL 2012指南推荐的A1级方案均为换用更强效的无交叉耐药位点的药物（ETV或TDF）APASL: For primary treatment

3、 failure (mo 3) or suboptimal response (mo 6), stop and switch to a more potent Nuc or add-on a Nuc without cross resistance if LAM, LdT or ADV was used (IIIA) APASL与EASL的分歧In patients recei5初治选择了高耐药或低效核苷类药物LAM是第一个上市的抗乙肝病毒核苷类药物，迄今仍然有大量慢性乙型肝炎患者使用着LAM，中国仍然有大量患者继续初始使用LAM，而欧美和日本肝病学会指南均把LAM和ADV确定为非一线药物。中

4、国现状与发达国家有同亦有别：相同：在没有抑制病毒更强、耐药率更低的药物时使用拉米夫定区别：地区发展不平衡，经济条件决定了必须继续首选拉米夫定患者不知晓，医生主导下单用LAM或ADV很多地区初始联合使用LAM和ADV5初治选择了高耐药或低效核苷类药物LAM是第一个上市的抗乙肝治疗48周病毒学应答不佳率很高Lampertico P. Journal of Hepatology, 2009(50):644-6476治疗48周病毒学应答不佳率很高Lampertico P. 24周HBV DNA3log，2年耐药率依然较高治疗24周时血清 HBV DNA 水平HBeAg(+)HBeAg(-)203 14

5、6 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 24 10 23 n=发生耐药的患者比例（%）4252930212206092441455650560102030405060704 4替比夫定拉米夫定Lai CL, et al. 57th Annual Meeting of AASLD， 2006; Abstract 91. 724周HBV DNA3log，2年耐药率依然较高治疗24周继续LAM治疗组，2年后病毒学突破为6/15（40%），转换为ETV组为0加用另一种更强效的药物，每3个月监测多次或反复出现病毒学或生化学反弹，可导致疾病进展J Hepatology

6、 2010,53:449-454Antivir Ther 2004; 9:679693本研究发生病毒学突破的比例：2011;41:505-511应答不佳(Inadequate)2009;44:861-870两次单药序贯治疗效果远低于初治et al: Liver Int.193(54-256)2010;25:892-8982011:667-675In patients receiving lamivudine or telbivudine (drugs with a low genetic barrier to resistance) with a partial virological res

7、ponse at week 24 or in patients receiving adefovir (moderately potent drug that engenders relatively late emergence of resistance) with a partial response at week 48, change to a more potent drug (entecavir or tenofovir), preferentially without cross-resistance, is recommended (A1).Antivir Ther 2004

8、; 9:679693LAM 100mg/d很多地区初始联合使用LAM和ADV耐药负担不仅仅是经济负担早期应答不佳后续耐药危险很高Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22 8继续LAM治疗组，2年后病毒学突破为6/15（40%），转换Yun Fan LiawReviewAntiviral Therapy.2009 “研究表明，核苷类药物治疗早期应答不佳者，存在潜在的耐药危险，需要在治疗过程中调整治疗方案，这对那些由于经济因素初治患者广泛选择拉米夫定的国家（或地区）来说尤其应如此。”应答不佳者应在治疗中调整治疗方案Yun-Fan Liao:Antiv

9、iral Therapy.2009;14:13-22 9Yun Fan Liaw “研究表明，核苷类药物治疗早耐药可抵消抗病毒治疗的长期获益1013%0 6 12 18 24 30 36月疾病进展发生率(%) 安慰剂(n=215) YMDD变异 (n=209)49% 野生株(n=221)耐药可抵消抗病毒治疗的长期获益1013%0 6本研究发生病毒学突破的比例：发生耐药的患者比例（%）2010;25:892-898ETV-ETV组在所有观察时间段维持疗效，未发生耐药变异应答不佳(Inadequate)继续LAM治疗组，2年后病毒学突破为6/15（40%），转换为ETV组为0推论：LAM治疗后3年

10、，即使没有发生耐药突部分应答的处理步骤APASL与EASL50例患者ETV 0.2011:667-6753年未耐药继续用药至5年时的耐药可能性：推论：LAM治疗后3年，即使没有发生耐药突治疗52周时总治疗失败率，转换LdT组为5%，继续LAM组为20%5mg，33例，治疗至少96周James Fungus,et al: Hepatology.Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600Yun Fan Liaw缪晓辉 中国实用内科杂志 2011, 31(6):424-426应答不佳者应在治疗中调整治疗方案HBV DNA不可测, n/N(%)203

11、 146 57 63 83 79 115 175 178 157 18 20 16 24 10 23本研究发生病毒学突破的比例：耐药负担不仅仅是经济负担治疗相关的交通、误工、误餐等其他费用多次或反复出现病毒学或生化学反弹，可导致疾病进展耐药患者产生的心理负担增加，超过病情长期稳定者除直接经济成本以外的经济负担疾病进展心理负担48. 缪晓辉 中国实用内科杂志 2011, 31(6):424-426 缪晓辉 中国实用内科杂志 2011, 31(6):424-426 11本研究发生病毒学突破的比例：耐药负担不仅仅是经济负担治疗相关12各种核苷类药物可以互换吗？低耐药和高耐药核苷类药物互换？核苷类和核

12、苷酸类互换？Or，随意互换？12各种核苷类药物可以互换吗？低耐药和高耐药核苷类药物互换？ETV治疗有效者转换为LAM？James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-115313ETV治疗有效者转换为LAM？James Fungus,et试验设计：病人流向James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153试验设计：病人特征转换治疗后4、12、24、48、72、96周分别检测HBV DNA和生化指标参数ETV n=25LAM n=25年龄49(23-56)50(22-62)性别(男性%)20(80%)16(

13、64%)肝硬化3(12%)1(4%)HBeAg+5(20%)4(16%)SB（umol/L）9(2-46)10(7-16)ALT(U/L)27(12-45)22(13-38)Alb(g/L)45(40-48)46(42-49)PLT(109/L)187(101-466)193(54-256)HBV DNA(cps/ml)606MALT正常&HBV DNA不可测1：1随机继续ETV 0.5mg/d治疗(n=25)换为LAM 100mg/d(n=25)无反跳继续ETV治疗（n=25）无反跳反跳继续LAM治疗（n=19）继续LAM治疗（n=1）换ETV（n=4）加ADV（n=1)14试验设计：病人流

14、向James Fungus,et al: H结果出乎意料James Fungus,et al: Hepatology. 2011;53:1148-1153ETV-ETV组在所有观察时间段维持疗效，未发生耐药变异ETV-LAM组在12-96周之间，有6例（6/25,34%）发生了病毒反弹，HBV DNA水平大于最低检测限ETV-LAM组发生病毒反弹的6例中,有3例检出耐LAM突变位点，2例为M204I,1例为M204V结论：对ETV的早期理想应答者转换为LAM并不 能减轻经济负担再转换为恩替卡韦？15结果出乎意料James Fungus,et al: HepaLAM应答不佳者转换为LdT？Rif

15、eat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675全球随机、双盲、多中心研究，中国有多家医院参与16LAM应答不佳者转换为LdT？Rifeat Safadi,Q研究背景LdT的期临床研究结果显示了其比LAM更强的抗乙肝病毒效果和更低的耐药发生率本研究为b研究，观察LAM治疗后HBV DNA仍在可检测水平的患者转换为LdT后的疗效Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-67517研究背景LdT的期临床研究结果显示了其比LAM更强的抗乙肝

16、研究设计Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675LAM 100mg/d治疗3-12月继续LAM 100mg/d基线随机（1：1）换LdT 600mg/d24周初始分析52周分析N=122N=12418研究设计Rifeat Safadi,Qing Xie.,Ya19研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-67524W52WLdT N=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（lo

17、g10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)0.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001HBV DNA不可测, n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBV DNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001HBeAg消失 n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg 血清转换 n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.3641

18、2/81(15)8/84(10)0.095ALT复常 n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治疗失败n/N(%)-6/122(5)25/124(20)0.00119研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,20研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-67524W52WLdT N=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)0

19、.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001HBV DNA不可测, n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBV DNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001HBeAg消失 n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg 血清转换 n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT复常 n/N(%)

20、26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)27/53(51)0.001治疗失败n/N(%)-6/122(5)25/124(20)0.00120研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,21研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-67524W52WLdT N=122LAMN=124P值LdTN=122LAMN=124P值HBVDNA（log10cps/ml)(SE)3.8(0.19)5.1(0.26)0.0014.2(0.25)5.9(0.30)0.001HBV DN

21、A不可测, n/N(%)49/121(40)39/124(31)0.09756/121(46)38/124(31)0.005HBV DNA下降值(log10cps/ml)(SE)-1.9(0.18)-0.9(0.27)0.001-1.5(0.28)-0.1(0.31)0.001HBeAg消失 n/N(%)8/81(10)7/81(9)0.56915/81(19)11/84(14)0.277HBeAg 血清转换 n/N(%)8/81(10)6/81(7)0.36412/81(15)8/84(10)0.095ALT复常 n/N(%)26/53(49)36/53(68)0.06732/53(60)2

22、7/53(51)0.001治疗失败n/N(%)-6/122(5)25/124(20)0.00121研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A.Nae-Yun Heoet al.48周若完全应答，继续治疗,Yagang Chen.各种核苷类药物可以互换吗？部分应答的处理步骤APASL与EASLTenney, et al 恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO

23、HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL 2009 annual meeting Abstract #20.耐药负担不仅仅是经济负担观察内容：病毒学突破（VBT）和肝炎突破（breakthrough地区发展不平衡，经济条件决定了必须继续首选拉米夫定,Yagang Chen.耐LAM之后换药，累积耐药率逐年上升ETV 047/060 LAM-ETV本研究发生病毒学突破的比例：治疗52周时总治疗失败率，转换LdT组为5%，继续LAM组为20%LAM治疗后转换为ETV，其HBV DNA达到不可测水平比例以及下降幅度，与ETV初治治疗组

24、相同变，转换为ETV也是有必要的推论：LAM治疗后3年，即使没有发生耐药突2011;53:1148-1153Tenney et al.Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600研究结果Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675转换组HBV DNA不可测率为46%，继续LAM组为31%治疗52周时总治疗失败率，转换LdT组为5%，继续LAM组为20%LdT组发生治疗失败的病例均是使用LAM超过24周的患者治疗失败的原因与“基线”耐药有关(5/6,83%)2

25、2Tatsuya Ide, et al: Hepatol In结 论Rifeat Safadi,Qing Xie.,Yagang Chen.et al: Liver Int. 2011:667-675LAM治疗应答不佳者，在24周前转换为LdT可能改善患者的结局LdT与LAM单药序贯治疗的作用有限，其他联合治疗措施可能是理想选择23结 论Rifeat Safadi,Qing Xie.,YaLAMrADVrETV vs LAM+ADVNae-Yun Heoet al.J Hepatology 2010,53:449-454N=91(LAMr换用ADV后出现ADVr)LAM+ADV:41例ETV(

26、1.0mg/d)：50例治疗时间：12月HBV DNA检测：PCR(Abbott) (LLQ：15 IU/ml)24LAMrADVrETV vs LAM+ADVNae-YuHBV DNA Reduction (log10 cp/ml)Months of TreatmentLAM+ADV（n=41）ETV（n=50）P0.01-1.491.78-3.472.13两次单药序贯治疗效果远低于初治Nae-Yun Heoet al.J Hepatology 2010,53:449-45425HBV DNA Reduction (log10 cp/mlLAM+ADVN=41ETV N=50P值HBV DN

27、A下降M6-1.261.48-3.082.160.01M12-1.491.78-3.472.130.01M6时无病毒学应答21(51.2%)8(16.0%)0.01M6病毒学应答完全应答3(7.3%)7(14.0%)0.01部分应答3(7.3%)18(36.0%)M12病毒学应答完全应答5(12.2%)11(22.0%)0.01部分应答3(7.3%)21(42.0%)M12 ALT正常17(41.5%)29(58.0%)0.12M12 HBeAg消失5/34(14.7%)13/40(32.5%)0.08两次单药序贯治疗效果远低于初治26LAM+ADVETV P值HBV DNA下降M6-1.26

28、27不主张耐药后的单药序贯治疗已有的循证医学证据表明核苷类药物单药序贯并非理想的解决耐药之策略大多数情况下，换药，不是解决耐药问题的理想策略27不主张耐药后的单药序贯治疗已有的循证医学证据表明核苷类药28耐LAM之后换药，累积耐药率逐年上升耐药发生率（%）4301651%！DJ.Tenney,et al. APASL 2008 abstract PL02Colonno,et al AASLD 200628耐LAM之后换药，累积耐药率逐年上升耐药发生率（%）43治治疗失败（Treatment Failure）的三种类型2012EASL 定义治治疗失败（Treatment Failure）的三种类

29、型基于路线图的换药时机Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-41.12周 评估原发性无应答24周 评估早期疗效预测因素完全病毒学应答PCR检测HBV DNA 阴性部分病毒学应答HBV DNA 60 到 2000 IU/mL应答不佳(Inadequate)HBV DNA 2000 IU/mL继续原治疗，每6个月监测低基因屏障药物：增加另一种没有交叉耐药的药物加用另一种更强效的药物，每3个月监测高基因屏障药物：每3个月监测一次，继续到48周以后抗病毒疗效中等：每3个月监测一次，直到48周48周若完全应答，继续治疗48周若不

30、完全应答，加用更强效且无交叉耐药的药物30基于路线图的换药时机Keeffe E, et al. Cli何时换药确定为应答不佳时换药确定为病毒耐药时换药维持疗效的情况下换药根据疗效预测时间换药31何时换药确定为应答不佳时换药31Adapted from: Locarnini S, et al. Antivir Ther 2004; 9:679693病毒学突破血清HBV DNA载量比治疗后最低值回升大于1 log10 确认为耐药导致治疗失败排除依从性差排除检测误差排除药物因素基因耐药位点检测HBV DNA log10最低值核苷类药物治疗1 log10时间病毒学突破一旦确认耐药突变立即更改方案确认了

31、吗？Adapted from: Locarnini S, et 何时换药确定为应答不佳时换药确定为病毒耐药时换药维持疗效的情况下换药根据疗效预测时间换药33何时换药确定为应答不佳时换药33初治选择了高耐药或低效核苷类药物治疗24周时血清 HBV DNA 水平转换为ETV后的疗效(耐药变异)LAM+ADV:41例Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A.各种核苷类药物可以互换吗？Snow-LVDpart A, et al.很多地区初始联合使用LAM和ADVETV-LAM组在12-96周之间，有6例（6/25,34%）发生了病毒反弹，HBV DNA

32、水平大于最低检测限低耐药和高耐药核苷类药物互换？2009;14:13-22J Hepatology 2010,53:449-454换LdT 600mg/d,Yagang Chen.发生耐药的患者比例（%）HBVDNA 4.0logcps/mL,1例耐药Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-87035病毒学应答不佳者发生1例耐ETV(a):7例转换时基线HBV结 论慢性HBV感染者接受LAM治疗6个月以上者，在出现耐药变异之前转换为ETV，疗效显著转换治疗可以减少后续耐药变异对于LAM初治应答不佳的患者，有可能在转换治疗后发生耐ETV

33、推论：由拉米夫定转换为恩替卡韦宜尽早实施Nao Kurashige,et al: J Gastroenterol. 2009;44:861-87036结 论慢性HBV感染者接受LAM治疗6个月以上者，在出现耐Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898回顾性分析，134例患者，来自日本Toranomon医院2006年2008年，从LAM100mg转换为ETV0.5mg，接受ETV治疗至少6个月罗氏Amplico HBV DNA最低检测限：2.6lg cps/mL观察疗效与病毒变异37Fumitaka

34、 Susuki,et al: J Gastr38转换为ETV后的疗效(病毒载量)Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898按基线分组的终点疗程6月1年2年HBV DNALLQ, n/N(%)2.6log10cps/ml90/92(96%)89/89(100%)32/32(100%)LAM治疗史3年45/47(96)45/45(100)13/13(100)2.6-5.0log10cps/ml24/25(96%)23/24(96%)12/13(92%)LAM治疗史3年15/16(94)14/15(93

35、)7/8(88)5.0log10cps/ml5/17(29%)7/17(41%)4/9(44%)LAM治疗史3年1/4(25)1/4(25)0/1(0)38转换为ETV后的疗效(病毒载量)Fumitaka Sus39暴露于拉米夫定的时间越长，耐药变异越高“基线”时病毒载量越高，耐药变异越高Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-898 LAM治疗时间，年11-33所有患者按基线分治疗组5.0log10cps/ml3/6(50%)6/7(86%)4/4(100%)76%所有患者24%29%52%-转换为

36、ETV后的疗效(耐药变异)39暴露于拉米夫定的时间越长，耐药变异越高Fumitaka 结 论基线病毒载量越大，转换为ETV后抑制病毒复制的效果越差，耐药发生率越高使用拉米夫定治疗时间越长，转换为ETV后抑制病毒复制的效果越差，耐药发生率越高转换时不存在LAM相关耐药位点，是ETV治疗有效（6个月内HBV DNA降至不可测）的独立预测因素之一Fumitaka Susuki,et al: J Gastroenterol and Hepatology. 2010;25:892-89840结 论基线病毒载量越大，转换为ETV后抑制病毒复制的效果越加用另一种更强效的药物，每3个月监测6log10cps/

37、ml核苷类和核苷酸类互换？Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600,Yagang Chen.Yun Fan Liaw能减轻经济负担LdT组发生治疗失败的病例均是使用LAM超过24周的患者HBV DNA下降值(log10cps/ml)(SE)早期应答不佳后续耐药危险很高et al: Liver Int.耐药可抵消抗病毒治疗的长期获益Rifeat Safadi,Qing Xie.部分应答的处理步骤APASL与EASL部分核苷类药物的耐药发生率逐年上升Tenney et al.继续LAM 100mg/dALT正常&HBV DNA不可测治疗相关的交

38、通、误工、误餐等其他费用,Yagang Chen.治疗24周时血清 HBV DNA 水平Locarnini S.设计（来自日本ETV 2期临床研究）： ETV-047方案：LAM100mg，34例，治疗24周 ETV-060方案：ETV0.5mg，33例，治疗至少96周Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-60041加用另一种更强效的药物，每3个月监测Tatsuya Ide,42患者基线特征Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600特征ETV 047/060 LAM-ETVN=33年龄42.7

39、男性（%）27(82)日本人，n（%）33(100)ETV治疗时间，均数（范围）(周)105.9(25-141)HBeAg+，n%30(91)HBV DNA (log10cps/ml)(SD)7.9(0.80)ALT(IU/L), 均数(SD)184.8(132.9)42患者基线特征Tatsuya Ide, et al: HeHBV DNA400cps/mL的比例Tatsuya Ide, et al: Hepatol Int, 2010;4:594-600HBVDNA400cps/mlETV 0.5mgLAM 100mg43HBV DNA3年HBV DNA 2.6logcps/ml(n=27)

40、随机对照试验LAM 100mg/d(n=15) ETV 0.5mg/d(n=12) 由于副作用退出(n=1) 终点病毒学突破生化学突破随访时间(243月)46Kentaro Matsuura, et al: Hepat转换为ETV后2年没有病毒学突破Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-51147转换为ETV后2年没有病毒学突破Kentaro Matsuu481. Locarnini S. Hepatol Int. 2008;2:147-51. 2. Lai CL, et al. N Engl J Med, 2007;

41、357:2576-8; 3. Liaw YF, et al. Gastroenterology 2009;136:486-95. 4. Snow-LVDpart A, et al. AASLD Oct 31Nov 4, 2008, San Francisco, USA. Oral Presentation 977 Hepatology 2008;48:745A. 5. D.J. Tenney, et al 恩替卡韦 MAINTAINS A HIGH GENETIC BARRIER TO HBV RESISTANCE THROUGH 6 YEARS IN NAIVE PATIENTS EASL

42、2009 annual meeting Abstract #20. 6. Tenney et al. EASL April 2226, 2009, Copenhagen, Denmark, Oral Presentation 1761.LAM1ETV*5LdT2,3ADV1TDF4 第72周时HBV DNA 400 copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6 * 耐药的累积概率; 初治HBeAg (+) ; 初治 HBeAg(-); N/A 无法获得第3年1.2%55%11%第4年1.2%71%18%第2年1%0%46%

43、3%25%第1年1%0%23%0%5%第5年80%29%1.2%第6年 1.2%部分核苷类药物的耐药发生率逐年上升481. Locarnini S. Hepatol Int.49数学推论使用LAM 3年后不发生耐药的比例： 100%55%=45%3年未耐药继续用药至5年时的耐药可能性： 80%45%=35%本研究发生病毒学突破的比例： 615=40%Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-51149数学推论使用LAM 3年后不发生耐药的比例：Kentar结 论尽管有耐药突变，但是两组均没有发生肝炎突破（break-thr

44、ough hepatitis，BTH）继续LAM治疗组，2年后病毒学突破为6/15（40%），转换为ETV组为0病例数少,需要扩大样本量推论：LAM治疗后3年，即使没有发生耐药突 变，转换为ETV也是有必要的Kentaro Matsuura, et al: Hepatology Research.2011;41:505-51150结 论尽管有耐药突变，但是两组均没有发生肝炎突破（brea何时换药确定为应答不佳时换药确定为病毒耐药时换药维持疗效的情况下换药根据疗效预测时间换药51何时换药确定为应答不佳时换药5124周是预测和调整抗病毒治疗方案的理想时间点Yun-Fan Liao:Antivira

45、l Therapy.2009;14:13-22 5224周是预测和调整抗病毒治疗方案的理想时间点Yun-FanHepatol Int.Snow-LVDpart A, et al.换LdT 600mg/d转换为ETV后的疗效(耐药变异)耐药负担不仅仅是经济负担Rifeat Safadi,Qing Xie.32/32(100%)24周HBV DNA300cps/mL仍有较高耐药Antivir Ther 2004; 9:679693已有的循证医学证据表明核苷类药物单药序贯并非理想的解决耐药之策略5mg，33例，治疗至少96周2011;41:505-51148周若完全应答，继续治疗对于LAM初治应答不

46、佳的患者，有可能在转换治疗后发生耐ETV24周HBV DNA300cps/mL仍有较高耐药中国现状与发达国家有同亦有别：,Yagang Chen.男性28例，女性16例，年龄：33-79岁（平均59岁）For primary treatment failure (mo 3) or suboptimal response (mo 6), stop and switch to a more potent Nuc or add-on a Nuc without cross resistance if LAM, LdT or ADV was used (IIIA)100%55%=45%0log10cps/ml核苷类和核苷酸类互换？24周HBV DNA300cps/mL耐药发生率低53Hepatol Int.24周HBV DNA300cps/24周HBV DNA300cps/mL仍有较高耐药Yun-Fan Liao:Antiviral Therapy.2009;14:13-22 5424周HBV