急性髓细胞白血病治疗进展课件

1、急性髓细胞白血病治疗进展上海交通大学附属第一人民医院血液科王 椿急性髓细胞白血病治疗进展1急性髓细胞白血病治疗进展上海交通大学附属第一人民医院血液科急Acute Myeloid Leukemia (AML)是一组起源于骨髓细胞的恶性肿瘤。又具有各自的特征：疾病的进展遗传学改变临床表现对治疗的反应预后 急性髓细胞白血病治疗进展2Acute Myeloid Leukemia (AML)是一急性非淋巴细胞白血病(ANLL,AML)M0 Acute myeloblastic leukemia, minimal differentiatedM1 Acute myeloblastic leukemia,

2、without maturationM2 Acute myeloblastic leukemia, with maturation M3 Acute premyelocytic leukemiaM4 Acute myelomonocytic leukemiaM5 Acute monocytic leukemiaM6 Acute erythroleukemiaM7 Acute megakaryoblastic leukemia急性髓细胞白血病治疗进展3急性非淋巴细胞白血病(ANLL,AML)M0 Acut急性髓细胞白血病治疗进展4急性髓细胞白血病治疗进展4根据细胞遗传学改变进行危险度分组和选择治

3、疗预后良好组有染色体t(15;17)、t(8;21)或inv(16)改变复发的危险性约为30%一般认为CR1患者不一定要做alloSCT或autoSCT急性髓细胞白血病治疗进展5根据细胞遗传学改变进行危险度分组和选择治疗预后良好组急性髓根据细胞遗传学改变进行危险度分组和选择治疗预后不良组有染色体5/7/3/(q-)异常或多个染色体异常复发的危险性约为75%多数资料表明alloSCT的疗效较autoSCT或化疗好急性髓细胞白血病治疗进展6根据细胞遗传学改变进行危险度分组和选择治疗急性髓细胞白血病根据细胞遗传学改变进行危险度分组和选择治疗标危组大多数患者不属于上述两组5年总生存率（OS）为43%多

4、数资料证实alloSCT能够降低复发率和延长DFS，但是否能够改善OS目前仍然不清楚。急性髓细胞白血病治疗进展7根据细胞遗传学改变进行危险度分组和选择治疗急性髓细胞白血病AML治疗诱导治疗： 尽快地杀灭白血病细胞，使机体正常造血得以恢复，诱导患者达到完全缓解（CR）。缓解后治疗（巩固治疗）： 为了清除残留病变防止白血病复发，延长患者的缓解期和生存期。急性髓细胞白血病治疗进展8AML治疗诱导治疗：急性髓细胞白血病治疗进展8诱导缓解治疗蒽环类药物联合阿糖胞苷是成人AML诱导缓解治疗的基本方案。蒽环类药物指柔红霉素和去甲氧柔红霉素。可以用米托蒽醌和胺丫啶替代蒽环类药物。60岁以下成人患者的CR率平均

5、为7080。急性髓细胞白血病治疗进展9诱导缓解治疗蒽环类药物联合阿糖胞苷是成人AML诱导缓解治疗的诱导治疗反应的评价急性髓细胞白血病治疗进展10诱导治疗反应的评价急性髓细胞白血病治疗进展10传统的CR标准骨髓增生良好，原始细胞5%;外周血无原始细胞；无髓外白血病的证据；粒细胞（PMN1.5109/L）和血小板（100109/L）恢复。急性髓细胞白血病治疗进展11传统的CR标准骨髓增生良好，原始细胞5%;急性髓细胞白血病CR标准的研究原始细胞5%界线仍然有效，因为，第一个疗程后原始细胞占6、7或610提示有较大的复发危险性。如果骨髓原始细胞5%且无髓外白血病，骨髓增生程度对预后没有影响。血小板不

6、能恢复或恢复较慢则生存期短和复发率增高；粒细胞不能恢复也有类似的趋势。急性髓细胞白血病治疗进展12CR标准的研究原始细胞2106 CD34+细胞/kg脐带血干细胞移植 23107 有核细胞/kg急性髓细胞白血病治疗进展28根据造血干细胞来源的不同，HSCT分为：骨髓移植 异基因造血干细胞移植优势能够明显降低白血病的复发目前最好的抗白血病治疗主要问题缺乏合适的供者高的早期死亡率免疫抑制造成的长期并发症 急性髓细胞白血病治疗进展29异基因造血干细胞移植优势急性髓细胞白血病治疗进展29扩大alloSCT供者来源无关供者脐血HLA半相合急性髓细胞白血病治疗进展30扩大alloSCT供者来源无关供者急性

7、髓细胞白血病治疗进展3降低alloSCT的早期死亡率合理地选择病人确定适当的移植时间改善支持治疗急性髓细胞白血病治疗进展31降低alloSCT的早期死亡率合理地选择病人急性髓细胞白血病合理地选择病人移植相关死亡率主要与患者的年龄有关正在研究和观察减低毒性的alloSCT，是AML治疗中最引人注目的变革。急性髓细胞白血病治疗进展32合理地选择病人移植相关死亡率主要与患者的年龄有关急性髓细胞白移植的时间对alloSCT的结果影响 AML患者接受HLA相合同胞供者的alloSCT， DFS：CR1：4570%早期复发或CR2：2035%难治或晚期患者：1015%诱导治疗失败后直接进行移植：2143%

8、。 急性髓细胞白血病治疗进展33移植的时间对alloSCT的结果影响 AML患者接受HLA无关供者移植分子生物学供者配型的改进有望提高MUD移植的效果MUD移植目前主要用于高危AML患者：预后不良组CR1CR2或CR3早期复发急性髓细胞白血病治疗进展34无关供者移植分子生物学供者配型的改进有望提高MUD移植的效果减低强度预处理移植名称“Mini”-transplants “Micro”-transplants Non-myeloablative transplantsReduced intensity conditioning transplants急性髓细胞白血病治疗进展35减低强度预处理移

9、植名称“Mini”-transplants RIC移植原理目的：不是采用细胞毒性治疗清除肿瘤或破坏宿主的造血，而是通过免疫介导的移植物抗白血病作用。 移植过程中免疫抑制作用： 最初的预处理最为重要移植物中细胞成分移植后排斥的预防供者淋巴细胞输注的应用急性髓细胞白血病治疗进展36RIC移植原理目的：不是采用细胞毒性治疗清除肿瘤或破坏宿主的减低强度预处理移植适应症年龄较大患者 移植相关死亡高危患者 真正意义上的RIC移植仅适用于肿瘤细胞负荷较低的病人经济条件欠佳患者急性髓细胞白血病治疗进展37减低强度预处理移植适应症年龄较大患者 急性髓细胞白血病治疗进自体造血干细胞移植自体移植的死亡率较异基因移植

10、低复发率较高体外净化的作用仍然不是很明确在AML治疗中的作用争论较大 急性髓细胞白血病治疗进展38自体造血干细胞移植自体移植的死亡率较异基因移植低急性髓细胞白病人的选择和移植的时间对autoSCT的结果DFS影响CR1未净化患者：3457%净化患者：为4076%CR2或CR3：2040% 急性髓细胞白血病治疗进展39病人的选择和移植的时间对autoSCT的结果DFS影响CR自体HSCT实施自体移植主要是作为CR1后巩固治疗的手段之一在采集GCSF动员的PBSC前一般给予12个疗程的大剂量Ara-C巩固治疗尽量降低体内白血病细胞的负荷减少PBSC移植物的污染达到体内净化的目的为了能够采集到足够的

11、造血前体细胞，建议在采集PBSC前的巩固治疗不超过2个疗程。急性髓细胞白血病治疗进展40自体HSCT实施自体移植主要是作为CR1后巩固治疗的手段之一上海交通大学附属第一人民医院血液科APBSCT治疗AML步骤和策略“37”方案诱导缓解原方案巩固治疗1次中剂量阿糖胞苷（1.5-2.0g,q12h,qd3天）替尼泊甙（100mg,qd3天）大剂量阿糖胞苷细胞因子进行外周血干细胞动员、采集及冷冻保存。BuCy方案预处理移植后23月应用IL2急性髓细胞白血病治疗进展41上海交通大学附属第一人民医院血液科APBSCT治疗AML步成人急性髓细胞白血病治疗新策略新近研发的特异性靶向治疗药物突变的基因信号转导

12、途径中的重要蛋白细胞表面特异性的抗原急性髓细胞白血病治疗进展42成人急性髓细胞白血病治疗新策略急性髓细胞白血病治疗进展42单克隆抗体吉妥珠-奥唑米星（Gemtuzumab ozogamicin，GO）是抗CD33的单抗与细胞毒药物卡奇霉素（calicheamicin）化学连接而成。在美国FDA已批准在老年AML复发后如不适合行大剂量治疗时可应用，单用治疗老年首次复发的CR率为15% 。Mylotarg单独用于老年性白血病初始诱导治疗的CR率在823%。与大剂量化疗联合应用时年轻患者CR率可达85%。目前有多个协作组正在进行期临床研究，观察在诱导治疗或巩固治疗阶段加用Mylotarg能否提高白血

13、病的疗效，如能得到肯定的结果，将是一个重大的治疗进展，AML诱导治疗方案将在30多年来首次作出调整。急性髓细胞白血病治疗进展43单克隆抗体吉妥珠-奥唑米星（Gemtuzumab ozoga多药耐药抑制剂P-糖蛋白是MDR1基因表达产生的一种细胞膜蛋白，它可将化疗药物从细胞内泵出细胞。该蛋白常表达于老年患者及复发难治的AML患者的白血病细胞，临床表现为多药耐药；尽管多种制剂在体外均可抑制P-糖蛋白，如环孢霉素或PSC-833等，但临床试验均未能改善疗效，部分研究还观察到毒性的增加。第二代P-糖蛋白抑制剂如Zosuquidar （LY335979）目前正在进行临床试验，该药与化疗药物联合应用时不需

14、要降低化疗药物的剂量。急性髓细胞白血病治疗进展44多药耐药抑制剂P-糖蛋白是MDR1基因表达产生的一种细胞膜蛋法尼基转移酶抑制剂RAS基因的突变与白血病的发病有关，法尼基转移酶抑制剂（FTI）通过将法尼基转移到胞浆膜而阻止RAS的法尼基化，从而影响RAS信号转导。FTI对难治的和初发的AML均有效，疗效与是否有RAS基因的突变无关。而且与法尼基转移酶受抑制程度也无关，提示该药可能另有作用靶点。在148例初发的老年（中位年龄73岁）患者，其口服制剂Tipifarnib（Zarnestra）CR率18%，CR+PR率34%。急性髓细胞白血病治疗进展45法尼基转移酶抑制剂RAS基因的突变与白血病的发

15、病有关，法尼基组蛋白去乙酰酶（HDACs）抑制剂白血病融合蛋白导致的核共阻遏复合体的异常招募是AML复发的机理之一。染色质重塑和随后发生转录沉默涉及到组蛋白翻译后的修饰，该修饰是通过组蛋白乙酰基转移酶对组蛋白进行乙酰化完成的。而组蛋白去乙酰基酶（HDACs）的作用与之相反并恢复染色质的结构。HDAC抑制剂可诱导肿瘤细胞的分化，这一类的新药包括SAHA (suberoylanilide hydroxamic acid )、丙戊酸 、缩酚酸肽 及MS-275等，目前正在进行单药或与其它药物合用的临床试验。 急性髓细胞白血病治疗进展46组蛋白去乙酰酶（HDACs）抑制剂白血病融合蛋白导致的核共阻抗新

16、生血管形成药物骨髓活检发现与正常骨髓相比，AML患者的骨髓微小血管密度增高提示新生血管形成明显增多。VEGF刺激的白血病细胞生长和增殖以及内源性的VEGF水平的升高往往提示预后不良，目前正在探索以VEGF受体的酪氨酸激酶抑制剂治疗AML的策略。初步结果提示对VEGF受体1和2、C-KIT、SCF受体、FLT3等分子磷酸化有抑制作用的一种小分子物质SU5416对AML有效。抗VEGF的抗体，Bevacizumab，在AML化疗后给药是安全的。难治或复发的AML大剂量阿糖胞苷2g/m2+米托蒽醌联合化疗后第8天给予Bevacizumab的期临床试验提示，CR率为33%，总有效率48%，诱导化疗的死

17、亡率15%。急性髓细胞白血病治疗进展47抗新生血管形成药物骨髓活检发现与正常骨髓相比，AML患者的骨FLT3及其它酪氨酸激酶抑制剂突变致FLT3受体酪氨酸激酶活化在AML中的发生率为30%，并提示预后不良，这一发现促使研发了FLT3特异性的酪氨酸激酶抑制剂，并在体外观察到对白血病细胞的毒性作用。正在进行临床试验的FLT3抑制剂有四种，包括PKC-412（诺华）、CEP-701（Cephalon）、MLN518(Mellennium)、SU11248(SuGen)。在伴激活突变的复发AML患者有效，但疗效一般。40/57（70%）患者外周血白血病细胞减少50%以上，6例患者骨髓白血病细胞减少50

18、%，目前主要集中于将FLT3抑制剂与化疗联合应用的研究，初步研究发现另一种酪氨酸酶抑制剂格列卫对于C-KIT阳性的AML有效（化疗耐药的21例患者2例CR，轻微反应2例，1例无白血病证据）。急性髓细胞白血病治疗进展48FLT3及其它酪氨酸激酶抑制剂突变致FLT3受体酪氨酸激酶活凋亡抑制因子拮抗剂凋亡抑制蛋白BCL-2的过表达可以阻止肿瘤细胞凋亡，AML患者BCL-2高表达提示预后不良。在体外用反义寡核苷酸降低BCL-2的表达水平可以提高AML细胞系对化疗的敏感性。BCL-2反义寡核苷酸的期临床试验结果表明，20例复发难治的AML8例有效。联合应用了BCL-2反义寡核苷酸和化疗，26例患者中10例（45%）获得CR，无特殊的毒性反应。目前CALGB正在进行临床试验以评价BCL-2反义寡核苷酸在诱导治疗和巩固治疗中的地位。急性髓细胞白血病治疗进展49凋亡抑制因子拮抗剂凋亡抑制蛋白BCL-2的过表达可以阻止肿瘤脱氧核糖核酸类似物为了探索较现有核苷类似物（氟达拉宾和克拉曲滨）更具优越性的药物，研究人员合成了克罗法拉滨。在一