齐鲁医学狂犬病防治和抗血清的应用

1、 武汉生物制品研究所 北京瑞尔盟生物全体员工向广西省、来宾市疾控系统的各位领导问好！祝大家05身体健康！万事如意！2021/9/301精制抗狂犬病血清 （Purified Antirabies Serum）武汉生物制品研究所2004年12月2021/9/302 我国狂犬病防治形势严峻 发病数位居世界第二位 健康报2004年5月在长沙召开的全国狂犬病控制对策研讨会指出，我国当前狂犬病防治形势异常严峻，近几年狂犬病发病数呈持续上升之势，目前发病数已居世界第二位，仅次于印度。 2021/9/303狂犬病100%可防,但100%不可治亦不可消灭。近年来，部分地区疫情上升十分明显，发病和 死亡人数不断增

2、多。2004年月至11月，狂犬病发病人数达到2511人， 死亡数2002人，病死率居首位。全世界每年有6万多人死于狂犬病,其中90%在亚洲！ 现 状2021/9/304中国狂犬病死亡数连续6年明显回升2003年：2037例, 比2002年上升88.6%2021/9/305 近年来随着人民狂犬病防治意识不断增强，我国狂犬病疫苗用量在不断增加的同时，狂犬病发病数却逐年上升的原因2021/9/306 养犬数及宠物数量增加 咬伤后未及时、彻底清创 未按要求注射抗狂犬病血清或人狂犬病免疫球蛋白 使用了低效价人用狂犬病疫苗 未全程、足量、按时接种疫苗只要严格遵守世界卫生组织的咬伤后处理原则, 狂犬病完全可

3、预防 我国狂犬病发病数回升的原因2021/9/307 世界卫生组织狂犬病专家组顾问布雷格博士认为,只要严格遵守世界卫生组织的咬伤后处理原则，狂犬病完全可预防。“局部处理抗血清疫苗”三管齐下的治疗原则处理原则2021/9/308分类III与动物接触类型推荐治疗方法触摸或喂养动物，舔及完整皮肤如果有可靠病史，无需处理无流血多轻度擦伤或抓伤立刻接种疫苗WHO推荐处理原则III一处或多处皮肤穿透性咬伤，唾液污染粘膜立刻使用抗狂犬病血清和接种疫苗2021/9/309暴露情况与暴露后处理 在广西、贵州、江苏三地178个病例中，128例 (72%)为 III 级暴露， 50例 (28%)为 II级暴露；受伤

4、在下肢的49例 (28%)、在上肢的 101例 (57%)、在胸部与背部的5例 (3%)、在头颈部的 23例 (13%)。 118例（66）没有进行任何伤口处理，68例（34）用肥皂水冲洗。 129例（72%）没有接种疫苗，在其余的49例中，分别有2、4、9、15、19例接种1、2、3、4、5（或更多）针次（按时接种的仅35例）。仅2例接种血清。 2021/9/3010单独注射狂犬疫苗何以失效? 一般人认为，一旦被狂犬咬伤，只要注射了狂犬疫苗就万事大吉了。其实，这种过度依赖狂犬疫苗保护作用的认识和做法很不科学，而且是十分危险的！有些被狂犬咬伤的病人虽然用过狂犬疫苗，但仍得了狂犬病，究其原因有如

5、下几点：2021/9/3011伤口没有及时处理。 狂犬病毒是由伤口侵入人体的，据研究，狂犬病毒在伤口处停留时间大约12小时左右，便可侵入机体组织。因此，被咬伤后及时对局部伤口进行冲洗和消毒，把狂犬病毒在尚未侵入机体之前清除掉，对狂犬病的救治效果，有着十分重要的意义。有单位曾对被狂犬咬伤后用过狂犬疫苗仍然死亡的12例患者进行调查,发现他们均未及时合理地处理伤口。2021/9/3012没有及时合理用抗狂犬病血清或人狂犬病免 疫球蛋白。 狂犬病血清或人狂犬病免疫球蛋白是直接中和狂犬病 毒的，故抗狂犬病血清的应用愈早效果愈好。如果被狂犬咬 伤后1周内应用，尚有一定意义，过迟就无效了。2021/9/30

6、13目前普遍存在的认识误区存在普遍的侥幸心理片面的扩大狂犬病疫苗的作用，忽略了伤口处理和注射抗狂犬病被动免疫制剂的作用片面的扩大了异源性抗狂犬病血清的副作用，而缩小了其适应症。2021/9/3014抗狂犬病血清应用的必要性贵州等各地近年来新发狂犬病案例的提示（附后）抗狂犬病血清的作用机理（附后）2021/9/3015患者编号性别年龄职业受伤程度潜伏期（天）病程（天）咬伤部位被伤性质程度出血与否1男31农民手部单浅痕无2942男15学生头面部与胸多深度有1443女7学生头面部单浅表有1334男18农民手部多深度有1055男14学生手部单浅表有3036男30农民手部单浅表有4867男34农民头面部

7、单浅痕无7348女42农民右手拇指与右下肢多浅表有4639男54农民下肢单浅表有11510女31农民头面部多浅表有12511女38农民头面部与下肢多浅表有52512男9学生头面部与躯干部多深度有15413男35农民手部多浅表有32514男6散童头面部与手臂多深度有28215男7散童头面部与下肢多浅表有69416男57农民手臂多浅表有47517女53农民手部单浅痕无59318男49农民手部单浅痕无30219女27农民下肢单深度有89520男60农民手部单深度有30921男29农民手部单浅表有303贵州安龙现 21例狂犬病的暴露与发病情况 2021/9/3016狂犬病致病机理被动物咬伤而感染病毒病

8、毒在伤口周围肌肉细胞中复制通过肌肉周围神经末梢进入神经系统在神经系统中向心性移动进入大脑细胞引起全脑炎通过周围神经进入分泌腺体：在唾液中分离到病毒每小时移动1-3毫米2021/9/3017抗狂犬病血清的使用原理2021/9/3018狂犬病发病与抗体消长趋势疫苗注射0天7天14天180天360天自主抗体低水平期3天28天体内自主抗体水平发病率43天103天体内被动免疫抗体水平被动免疫2021/9/3019 注射抗狂犬血清或免疫球蛋白抗血清或免疫球蛋白的应用对严重受伤者是绝对必要的。 国外有学者作过统计，被动物咬伤严重且免疫失败者中， 有80以上的人是由于没有同时注射抗血清或免疫球蛋白。 的最新规

9、定是：“无论任何部位的破皮咬伤，都要立即（与狂犬病疫苗）合用抗血清。” 2021/9/3020 在1889年Babes和Lepp首先将巴斯德疫苗免疫犬后，采全血输给兔证实能预防狂犬病。以后他们又用注射过巴斯德疫苗者的全血输给12名被狂狼咬者，12人均存活。 20世纪50年代以后，各国学者均证明抗狂犬病血清与疫苗联合使用比单独使用疫苗更有效。 历史2021/9/3021 有学者对被狂犬咬伤后曾用狂犬疫苗治疗无效的22例患者调查，发现所有人均未同时用抗狂犬病血清或人狂犬病免疫球蛋白。流行病学调查2021/9/3022疫苗质量不佳。 目前，世界卫生组织（WHO）规定 狂犬疫苗的效价应为2.5IUml

10、。疫苗效价越高，免疫 效果就越好。如果狂犬疫苗的安瓿出现裂纹，或形成摇 不散的块状物，或注射时没有摇匀，只注射上清液，或 疫苗有效期已过，或疫苗贮藏温度过高或过低，或液体 疫苗发生冻结，均会影响疫苗的质量，使免疫失败。疫苗接种方法不当。 狂犬疫苗的使用方法，应严 格按使用说明书的规定方法进行。有人随意增减接种剂 量和注射时间，违反血清抗体转化规律，必然影响免疫 效果。2021/9/3023其他因素的影响。有人报告，被狂犬咬伤者如有嗜烟、 酗酒或吸毒等不良嗜好，常发生狂犬疫苗免疫失败。此外， 患有恶性肿瘤、肝硬化以及过度疲劳、情绪过于忧虑或亢 奋 等均可使免疫应答不良。据报道，被狂犬咬伤以后，只

11、 要正常处理伤口，及时使用人狂犬病免疫球蛋白 或抗狂犬 病血清和全程足量注射狂犬疫苗，也就是采取“三管齐下” 的办法，99以上的被狂犬咬伤者会平安无事。 2021/9/3024规范的狂犬病防治操作方法2021/9/3025伤口处理 就地、及时（最好是在咬伤后几分钟内）对伤口进 行清洗消毒：-可用3%5%肥皂水或0.1%新洁尔灭或再用清水充分洗涤，-冲洗伤口的时间应在分钟，-较深伤口冲洗时，用注射器伸入伤口深部进行灌注清洗， 做到全面彻底。-再用75%乙醇消毒，继之用浓碘酊涂擦。 推荐的此类局部处理伤口的方法是：“立即用肥皂水、消毒剂或单用清水反复清洗伤口是绝对必须的；这种措施适用于所有的咬伤，

12、包括可能与狂犬病毒感染无关的创伤。” 2021/9/3026局部伤口处理愈早愈好，即使延迟1天甚至3 4天也不应忽视局部处理，此时如果伤口已结痂， 也应将结痂去掉后按上法处理。伤口不止血、不包扎、不缝合，开放性伤口应尽可能 暴露。 如果伤口必须包扎缝合（如侵入大血管），则应保证 伤口已彻底清洗消毒并已使用抗狂犬病血清或免疫球 蛋白对伤口“封闭”后再进行 。2021/9/3027严重咬伤者伤口周围及底部需要注射抗狂犬病血清， 或使用狂犬病免疫球蛋白。如果经济条件允许，或严 重咬伤，建议联合使用干扰素，以增强保护效果。必要时使用抗生素或精制破伤风抗毒素。推荐的预防狂犬病的最佳方案是：局部伤口的及时

13、严格处理被动免疫（注射抗血清或）自动免疫（注射狂犬病疫苗）辅以干扰病毒药物。 2021/9/3028抗狂犬病血清的使用方法及常见反应的处理2021/9/3029适应症的最新规定是：“无论任何部位的破皮咬伤，都要立即（与狂犬病疫苗）合用抗血清。” 目前普遍存在缩小其适应症的问题，据估计目前约80接受狂犬病疫苗者都为度咬伤，因为多种原因都没有接种抗狂犬病血清或免疫球蛋白。2021/9/3030注射前必须做过敏试验 剂量和部位-用氯化钠注射液将抗血清稀释10倍（0.1ml抗血清加0.9ml氯化钠注射液），在前掌侧皮内注射0.05ml，观察30分钟。阳性判定标准： 1、注射部位皮丘小于0.5cm，为阴

14、性，皮丘直径小于1cm且无红晕者为阴性 2、皮丘大于1cm且有红晕、水肿、浸润，特别是形似伪足或用痒感者为阳性 3、皮丘大于1.5cm且有红晕或除局部反应外，伴有全身症状（荨麻疹、鼻咽痒感、喷嚏等）为强阳性 皮试阴性者，也并非没有无过敏史者或过敏反应阴性者，也并非没有发生过敏休克的可能。为慎重起见，可先注射小量于皮下进行试验，观察30分钟，无异常反应，再将全量注射于皮下或肌内。 2021/9/3031脱敏注射法（1）-在一般情况下，用氯化钠注射液将抗血清稀释10倍；-小量数次作皮下注射，每次注射后观察2030分钟；-第1次可注射1ml，观察无紫绀、气喘或显著呼吸短促、 脉搏加速时；-注射第2次

15、2ml；-如注射量达到4 ml仍无反应，可缓慢地将全量注入。 注射过程中，如出现哮喘、呼吸困难或腹痛、脉搏细速、血压下降等严重全身过敏症状，轻者注射肾上腺素、地塞米松，重者输液输氧，如反应轻微等症状消退后，酌情将注射的次数增加，剂量减少，以达到顺利注入所需的剂量 这种注射方法是传统的注射方法，缺点是注射时间长，操作麻烦，病人痛苦。2021/9/3032推荐的脱敏注射（2）实际操作上也可以在皮试5分钟后如不发生超敏，直接按照如下操作方法进行，如发生超敏立即抢救，这样病人痛苦小，安全性大，护理操作抗狂犬病血清生理盐水注射方法0.10.20.30.4余量0.90.80.70.6适量肌肉或皮下肌肉或皮

16、下肌肉或皮下肌肉或皮下肌肉或皮下2021/9/3033 注射时间越早越好，7日内有效 抗狂犬病血清所含的中和抗体不但可以中和游离病毒，也可直接与宿主细胞上的病毒发生作用，使病毒从细胞上脱落；也可直接与宿主细胞发生作用，从而使敏感细胞为抗血清所封闭，阻止病毒吸附在宿主细胞上。但是病毒一旦与神经细胞结合或进入神经细胞，抗血清就无法发挥中和作用。2021/9/3034注射部位尽可能多的在受伤部位进行浸润注射，余下的血清进行肌肉注射。肌肉注射部位选择的原则是尽可能近的接近伤口部位：（下肢咬伤注射于同侧大腿前外测肌群，上体咬伤注射于上臂三角肌，头部咬伤可注射于颈背部肌肉，禁止注射于臀部肌肉 严格按注射量

17、均按体重计算，每1kg体重注射40IU（特别严重可酌情增至80100IU）伤口面积大，血清不足的情况下稀释使用狂犬病疫苗的注射应在身体的其他部位，可能的话在咬伤侧的对侧，以减少与免疫球蛋白的相互作用。不应在同一狂犬病疫苗注射器内使用本血清。2021/9/3035局部浸润注射的具体操作方法在伤口周围45度角进针，注射时先进针到伤口基底部，边注射药液边退针，并转换注射方向头面部伤口浸润注射时应避开神经丰富的部位，实在难以注射的部位给予前层皮下注射和伤口表面的喷洒和冲洗，需要麻醉时可用麻醉剂2021/9/3036注射反应的处理1.过敏休克：可在注射中或注射后数分钟至数十分钟内突然发生。患者突然表现沉

18、郁或烦躁、脸色苍白或潮红、胸闷或气喘、出冷汗、恶心或腹痛、脉搏细速、血压下降、重者神志昏迷虚脱，如不及时抢救可以迅速死亡。轻者注射肾上腺素后即可缓解；重者需输液输氧，使用升压药维持血压，并使用抗过敏药物及肾上皮质腺素等进行抢救。2.血清病：主要症状为荨麻疹、发热、淋巴结肿大、局部浮肿，偶有蛋白尿、呕吐、关节痛，注射部位可出现红斑、瘙痒及水肿。一般系在注射后714天发病，称为延缓型。亦有在注射后24天发病，称为加速型。对血清病应对症疗法，可使用钙剂或抗组织胺药物，一般数日至十数日即可痊愈。2021/9/3037接种抗狂犬病血清后，工作、生活和饮食要注意那些问题? 切忌饮酒、浓茶等刺激性食物及剧烈

19、运动等。 2021/9/3038【妊娠和哺乳】 鉴于同狂犬病相连的死亡危险，妊娠不是暴露后抗狂犬病治疗的禁忌症。 【经血传播疾病的威胁】 由于本品不含任何人血成分，杜绝了经人血传播的疾病如：肝炎、艾滋病的发生，避免了其它潜在性危险2021/9/3039门诊病人注射抗血清后， 须观察30分钟始方可离开。 特别注意2021/9/3040 注射狂犬疫苗使用高质量的疫苗是关键，要求在暴露的第0、3、7、 14、28天各注射1支，共5支，应在上臂三角肌注射，避免臀部肌肉注射。严重暴露者，疫苗剂量可高于正常23倍，在可能的 情况下，检测患者血清抗狂犬病毒中和抗体，以调节 疫苗的剂量。 2021/9/30412021/9/3042 改进后的制造工艺:狂犬病固定毒马血浆免疫采浆胃酶消化硫酸铵盐析法成品柱层析分装提纯2021/9/3043抗狂犬病血清（ERIG）蛋白结构示意图2021/9/3044马抗狂犬病血清生产工艺流程图2021/9/3045精制马抗狂犬血清柱层析纯化示意图引起过敏反应的血清成分具有中和活性的血清成分 注： F（ab）2片段2021/9/30462021/9/3047产品质量指标2021/9/3048我们的服务武汉生物制品研究所生物的精制抗狂犬病血清的市场推广采用全新的营销模式：（附图）我们将