复发性流产医学知识培训培训课件

1、复发性流产医学知识培训复发性流产医学知识培训自然流产：通常是指妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物排出，排出物或胚胎及附属物1000g，孕周28周。复发性流产：指连续发生3次或3次以上自然流产。复发性流产的定义2复发性流产医学知识培训自然流产：通常是指妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物排出，复发性流产发病机制3复发性流产医学知识培训复发性流产发病机制3复发性流产医学知识培训 复发性流产发病机制非免疫相关占40%-50%免疫相关占50%-60% 染色体异常生殖道解剖异常 内分泌异常 生殖道感染 自身免疫型 同种免疫型（原因不明）4复发性流产医学知识培训 复发性流产发病机制非免疫相关占40%-5

2、0%免疫相关占染色体异常型：指夫妻双方或一方或胚胎染色体异常所致流产。大多数胚胎异常由亲代生殖细胞形成中错误引起；因此其父母染色体检查往往是正常的。 早期自然流产时，染色体异常的胚胎占5060%，多数为染色体数目异常，其次为染色体结构异常。数目异常有三体、三倍体、及X单体等，结构异常有染色体断裂、倒置、缺失和易位。 （一）染色体异常型5复发性流产医学知识培训染色体异常型：指夫妻双方或一方或胚胎染色体异常所致流产。大多 生殖道解剖异常型：指子宫解剖异常所致流产，子宫解剖异常包括先天性发育异常和/或后天性子宫疾病所致解剖异常。（1）先天性发育异常子宫畸形：单角子宫、双角子宫、双子宫、子宫纵隔等可影

3、响子宫血供和宫腔内环境，造成流产。宫颈机能不全：宫颈机能不全在解剖上表现为宫颈管过短或宫颈内口松弛，是导致晚期习惯性流产的主要原因。（二）生殖道解剖异常型6复发性流产医学知识培训 生殖道解剖异常型：指子宫解剖异常所致（2）后天性子宫疾病 Asherman 综合征：由宫腔创伤(如刮宫过深) 、感染或胎盘残留等引起的宫腔粘连和纤维化等可影响胚胎种植。 其他:子宫肿瘤可影响子宫内环境。（二）生殖道解剖异常型7复发性流产医学知识培训（2）后天性子宫疾病（二）生殖道解剖异常型7复发性流产医学知 主要指由于内分泌功能失调所致流产。(1)黄体功能不全：黄体中期孕酮峰值低于28. 62nmol/ L ，或子宫

4、内膜活检与月经周期时间不同步，相差2 天以上，即可诊断为黄体功能不全。黄体功能不全在习惯性流产中发生率为23 %60 %。孕酮分泌不足，可引起妊娠蜕膜反应不良，影响孕卵着床和发育，导致流产。（三）内分泌异常8复发性流产医学知识培训 主要指由于内分泌功能失调所致流产。（三）内分泌异常8复(2)多囊卵巢综合征在习惯性流产中，多囊卵巢综合征的发生率高达58 %，而且其中有56 %的患者LH 呈高分泌状态。现认为，多囊卵巢综合征高浓度的LH 可能导致卵细胞第二次减数分裂过早完成、卵母细胞过早成熟，排卵时已是“老龄卵”，从而影响受精和着床过程。(3)高催乳素血症高水平的催乳素可直接抑制黄体颗粒细胞增生及

5、功能。高催乳素血症的临床主要表现为闭经和溢乳，当催乳素处于正常值上限时则可表现为黄体功能不全。（三）内分泌异常9复发性流产医学知识培训(2)多囊卵巢综合征在习惯性流产中，多囊卵巢综合征的发生率(4) 糖尿病妊娠早期(21 天内) ，血糖控制良好的糖尿病患者，流产的发生率与非糖尿病组无差异，但血糖控制不良者流产发生率可高达15 %30 %。另外，妊娠早期高血糖是造成胚胎畸形的危险因素。(5)甲状腺功能异常有研究表明，甲状腺功能减退或亢进与流产有关；甲状腺自身抗体阳性者可伴有甲状腺功能异常，并见流产发生率显著升高。（三）内分泌异常10复发性流产医学知识培训(4) 糖尿病妊娠早期(21 天内) ，血

6、糖控制良好的糖尿 有一些生殖道慢性感染被认为是早期流产的原因之一。能引起反复流产的病原体往往是持续存在于生殖道而母体很少产生症状，而且此病原体能直接或间接导致胚胎死亡。生殖道逆行感染一般发生在妊娠12周以前，过此时期，胎盘与蜕膜融合，构成机械屏障，而且随着妊娠进程，羊水抗感染力也逐步增加，感染的机会减少。 （四）生殖道感染型11复发性流产医学知识培训 有一些生殖道慢性感染被认为是早期流产的原因自身免疫型习惯性流产抗磷脂抗体综合征、抗磷脂抗体APA系统性红斑狼疮、抗核抗体（ANA）干燥综合征 抗可抽提的核抗原抗体（ENA）（五）自身免疫型12复发性流产医学知识培训（五）自身免疫型12复发性流产医

7、学知识培训（五）自身免疫型 抗磷脂抗体阳性者复发性流产发生率高达66%-89%，抗磷脂抗体综合症的诊断标准至少有以下一项临床症状（复发性流产或血栓栓塞）和一项抗磷脂抗体阳性实验室指标。 目前的抗磷脂抗体检测指标为： 抗心磷脂抗体（ACL）；抗2GPl抗体；狼疮抗凝因子（LAC）。阳性诊断标准是指出现2次以上抗磷脂抗体阳性，其间隔时间6周或以上。血栓前状态相关指标阳性。13复发性流产医学知识培训（五）自身免疫型 抗磷脂抗体阳性者复发性流产发生APA引起复发性流产的机制： （1）APA抑制血管内皮前列环素的产生，导致血管收缩和血检形成。（2）APA损伤血小板，使血小板易与血管内皮结合，发生凝集和血

8、栓形成。（3）APA通过干扰内源性抗凝剂C蛋白的激活而降低纤溶活性。（4）APA可影响血栓调节因子内具有负电荷的磷脂的功能，而致血栓形成。 （5）干扰胎盘抗凝蛋白-I的功能。 APA的上述作用最终导致胎盘梗塞，血流减少，而发生流产。（五）自身免疫型14复发性流产医学知识培训APA引起复发性流产的机制：（五）自身免疫型14复发性流产医自身免疫型抗磷脂抗体激活血小板自身抗体损伤血管内皮高凝状态子宫胎盘血管床微血栓形成易感基因：（DQB1*0303等位基因）滋养细胞和胚胎受损（五）自身免疫型15复发性流产医学知识培训自身免疫型抗激活血小板自身抗体损伤血管内皮高凝状态子宫胎盘 该型流产的诊断是排除性诊

9、断，即排除染色体异常、解剖结构异常、内分泌失调、生殖道感染以及自身免疫疾病方面的病因，未能发现其他导致流产的原因，称之为同种免疫型，也可称为原因不明复发性流产。（六）同种免疫型16复发性流产医学知识培训 （六）同种免疫型16复发性流产医学主要发病机理：（1）组织相容性抗原系统（HLA）与复发性流产1、夫妻间HLA-位点共容性增大，导致母体免疫系统对胚胎抗原无法识别。 研究发现：I类分子A、B，II类分子DR，DQ共容性增大与复发性流产有关。 2、HLA中存在易感基因单元型和易感基因，导致母体对胚胎抗原反应不足或产生不适当的免疫反应。 研究发现：HLA-DQB1*0604，0605等位基因与DQ

10、A1*01- DQB1*0604，0605单元型可能是该病的感基因单元型和易感基因。（六）同种免疫型17复发性流产医学知识培训主要发病机理：（六）同种免疫型17复发性流产医学知识培训 3、胚胎滋养细胞表达HLA-G异常 滋养细胞膜上存在的HLA-G抗原，通过与NK细胞和T 细胞上的抑制性受体结合，传导抑制信号， 阻抑细胞毒效应，保护或阻抑细胞免受蜕膜NK细胞和CD+8 T 细胞杀伤。如果HLA-G表达异常或在接触HLA-G时释放细胞因子异常，则会对滋养层产生免疫攻击，导致流产。 国外研究发现，在原因不明复发性流产患者的绒毛滋养细胞上，HLA-G表达水平明显降低。4 、ABO血型和Rh血型抗原（

11、六）同种免疫型18复发性流产医学知识培训 3、胚胎滋养细胞表达HLA-G异常（六）同种免疫型18复发（2）保护性抗体和(或) 封闭抗体异常与复发性流产 封闭抗体可通过与母体反应性淋巴细胞结合，或通过与抗原结合，达到阻断细胞免疫反应的目的。这类抗体产生将取决于对胎儿抗原的识别。妊娠妇女血清中存在的封闭抗体有以下几种：非特异性封闭抗体、特异性细胞毒抗体、特异性非细胞毒抗体、抗独特型抗体。国内有研究提示，父母HLA位点频率高、使母体封闭抗体不足而导致RSA。 （六）同种免疫型19复发性流产医学知识培训（2）保护性抗体和(或) 封闭抗体异常与复发性流产（六）同种（3）细胞免疫与复发性流产 1、NK细胞

12、与复发性流产 NK细胞根据膜表面标记，可分为，CD56+ CD16+和 CD56+ CD16-两个亚群。 前者对胚胎起免疫杀伤和排斥作用，后者对胚胎起免疫防护和营养作用。 研究发现，原因不明难免流产患者与正常妊娠妇女相比，原因不明难免流产患者蜕膜中CD56+ CD16+大颗粒淋巴细胞明显增多， 而CD56+ CD16-大颗粒淋巴细胞明显降低。（六）同种免疫型20复发性流产医学知识培训（3）细胞免疫与复发性流产（六）同种免疫型20复发性流产医学 2、巨噬细胞分泌细胞因子异常与复发性流产 巨噬细胞在母胎界面的免疫耐受形成中起枢轴作用。妊娠期巨噬细胞能产生一系列细胞因子: IL-1、IL-6、TNF

13、-a 、转化生长因子(TGF-) 、前列腺素E2 (PGE2) 、一氧化氮(NO) 以及吲哚胺2 ,3 二氧化酶( IDO) ，参与妊娠子宫细胞因子网络系统，调节细胞的生长、分化，抑制局部免疫反应，松弛平滑肌，在保持子宫处于安静状态中起重要作用。巨噬细胞活性异常可导致流产的发生。 （六）同种免疫型21复发性流产医学知识培训 （六）同种免疫型21复发性流产医学知识培训3、Th1/ Th2 平衡失调与复发性流产：CD4+ T 细胞根据其分泌的细胞因子和功能不同，可分为Th1 和Th2 两个亚群，Th1 细胞分泌IL-2、 IFN- 及TNF- ，有免疫杀伤作用，可抑制胚胎着床、滋养细胞生长和胚胎发

14、育，对妊娠有害。Th2 细胞分泌IL-4、IL-5、IL-10 等，主要介导B 细胞增殖，抗体产生和同种排斥反应的免疫耐受，有利于妊娠。同时，Th2 的免疫营养作用,对正常妊娠胎盘的生长也是必要的。研究表明：正常妊娠时，Th1/ Th2 比值的变化向以Th2 型细胞因子为主的模式转化。当Th1/ Th2 比值的变化向Th1 型细胞因子偏离时，则可能会损伤胎盘滋养细胞和胎儿，导致复发性流产的发生。对原因不明复发性流产患者进行主动免疫治疗，可促使Th1/ Th2 平衡向Th2 型细胞因子为主的模式转化，从而有利于妊娠获得成功。（六）同种免疫型22复发性流产医学知识培训3、Th1/ Th2 平衡失调

15、与复发性流产：CD4+ T 细(4)共刺激途径异常：抗原提呈细胞表面的B7 分子(CD80 、CD86 ) 和T 细胞表面的共刺激分子受体CD28及CTLA-4 是体内重要的共刺激途径。研究发现CD28 / B7 可促使Th1/Th2 平衡向Th2 为主转化，而CTLA-4/ B7 可诱导这一平衡向Th1 为主偏离。原因不明复发性流产患者蜕膜组织中共刺激分子受体CTLA-4 表达占优势。（六）同种免疫型23复发性流产医学知识培训(4)共刺激途径异常：抗原提呈细胞表面的B7 分子(CD80同种免疫型免疫耐受失调生理性抑制反应减弱T细胞：CD4/CD8比值异常； TH1/TH2平衡向TH1偏移 C

16、TLA-4第一外显子49位点A/G存在多态性 母胎界面TCR谱BV优势取用存在差异； CD4+CD25+T调节细胞平衡失调NK细胞：CD16+/CD16-比例上升； KIR受体谱表达异常巨噬细胞：共刺激信号CD80/CD86表达异常致死基因：RXR 、TEF-1表达异常易感基因：HLA-DQB1*0604,0605等位基因及 DQA1*01-DQB1*0604,0605单元型（六）同种免疫型24复发性流产医学知识培训同种免疫型免生T细胞：CD4/CD8比值异常；NK细胞：CD复发性流产病因检查方法和注意事项25复发性流产医学知识培训复发性流产病因25复发性流产医学知识培训复发性流产病因检查方法

17、和注意事项1、染色体核型分析不仅要包括夫妇双方，还要注意对每一例妊娠排出物标本的染色体核型分析。 2、子宫解剖畸形首先要采用无创的检查方法，主要是B超方法，了解生殖道是否有解剖异常、子宫肌瘤、内膜息肉、EM及卵巢病变。在B超检查不能确定的情况下，可考虑做宫腔镜和HSG。宫颈机能检查：于妊娠12周和20周分别进行超声检查，阴道内放置水囊200ml，观察宫颈管形态学改变。若宫颈长小于2.6cm，颈管内径等于或大于0.5cm，则可确诊宫颈机能不全，并行宫颈环扎术。 26复发性流产医学知识培训复发性流产病因检查方法和注意事项1、染色体核型分析不仅要包括复发性流产病因检查方法和注意事项3、内分泌异常需查

18、要注意排除黄体功能不全、PCOS、高泌乳素血症、甲状腺功能紊乱和糖尿病。4、感染疾病主要筛查巨细胞病毒、弓形虫和单纯疱疹病毒。5、免疫因素：查抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗心磷脂抗体、封闭抗体。因不明性的复发性流产及免疫性的复发性流产，进一步分析自身免疫型和同种免疫型关键在于：对抗磷脂抗体测定采用双指标多次测定，可提高抗磷脂抗体检测率，以减少复发性流产的漏诊，提高同种免疫型复发性流产诊断的准确性。同时不能忽略血栓前状态相关实验室指标的检测。27复发性流产医学知识培训复发性流产病因检查方法和注意事项3、内分泌异常需查要注意排除复发性流产医学知识培训培训课件尽管有正常妊娠的可能，但再次流产的机率也

19、同时增加。对于染色体异常，目前尚无理想的习惯性流产的治疗方法，其中仅一部分患者可以找到发病原因，如由药物所致、饮食污染、电磁波污染，故应当尽力避免暴露于上述危险因素中。如系男性内分泌异常所致，应进行系统检查，找出具体原因，进行有针对性的习惯性流产的治疗。杜绝近亲结婚。如夫妇双方染色体核型异常，习惯性流产的治疗应采取避孕措施，一旦妊娠，即应进行胎儿检查，如绒毛染色体检查，血AFP检测，或超声及羊水检查，发现异常者应及时终止妊娠。高危染色体异常夫妇，目前习惯性流产的治疗可以采用供体精子或卵子体外受精等辅助生殖技术，并应进行种植前遗传学诊断，如有问题可用捐赠者的配子。（一）染色体异常的生育咨询29复

20、发性流产医学知识培训尽管有正常妊娠的可能，但再次流产的机率也同时增加。对于染色体 主要矫正结构如子宫异常则对子宫纵隔者可行纵隔切除术。子宫粘膜下肌瘤可在宫腔镜下做肌瘤切除术,壁间肌瘤可作经腹肌瘤挖出术。宫腔粘连可在宫腔镜下做粘连分离术,术后放置宫内节育器3个月。宫颈机能不全宫颈环扎术是目前治疗宫颈机能不全的常用方法。（二）母体生殖道解剖结构异常治疗30复发性流产医学知识培训（二）母体生殖道解剖结构异常治疗30复发性流产医学知识培训主要对因治疗如黄体功能不全主要采用孕激素补充疗法。多囊卵巢综合征、高催乳素血症、甲状腺功能异常或糖尿病等,均宜在孕前进行相应的内分泌治疗,并于孕早期加用孕激素。 （三

21、）内分泌异常的治疗31复发性流产医学知识培训 （三）内分泌异常的治疗31复发性流产医学知识培训 感染因素孕前应根据不同的感染原进行相应的抗感染治疗。（四）感染疾病的治疗32复发性流产医学知识培训（四）感染疾病的治疗32复发性流产医学知识培训采用小剂量、短疗程、个体化免疫抑制和抗凝疗法，具体用法如下。（1）免疫抑制疗法采用小剂量泼尼松指征为抗磷脂抗体持续阳性或呈中、高水平药物剂量5mg/d用药时间：确定妊娠开始用药，用药疗程长短根据抗磷脂抗体水平变化：频繁出现阳性或持续阳性者用药至妊娠结束；用药期间抗体水平转阴1-2个月可考虑停药。合并SLE者，泼尼松用药剂量及用法根据SLE治疗方案。（五）自身

22、免疫型的治疗33复发性流产医学知识培训采用小剂量、短疗程、个体化免疫抑制和抗凝疗法，具体用法如下。（2）抗凝疗法采用小剂量阿司匹林和/或低分子肝素。阿司匹林适用于血小板激活状态者（血小板聚集试验和/或GMP-140水平增高）；用药时间：从确定妊娠开始至产前3天。药物起始剂量为25 mg/d，后继用量根据控制血小板聚集试验在35 - 75/ml之间所需要的剂量调节，一般用量在2575 mg/d之间。PAGT 35 %停药（五）自身免疫型的治疗34复发性流产医学知识培训（2）抗凝疗法（五）自身免疫型的治疗34复发性流产医学知识培自身免疫型治疗的改进方案观测指标PagTD-二聚体自身抗体升高正常升高

23、正常ACL/抗2-GP-1/LAC持续阳性、高滴度SLE患者用药情况低剂量阿司匹林（25 mg/日）低分子肝素（5000u/d)小剂量肾上腺皮质激素（强的松5mg/日）肾上腺皮质激素根据病情调整剂量可选方案：1.A 5.A+P2.P 6.L+P3.L 7.A+L+P4.A+L注：A：阿司匹林；L：低分子肝素；P：肾上腺皮质激素（五）自身免疫型的治疗35复发性流产医学知识培训自身免疫型治疗的改进方案观测指标PagTD-二聚体自身抗体升抗心磷脂抗体阳性患者治疗情况及成功率治疗方案总例数成功例数失败例数成功率阿司匹林76185.71%（6/7）泼尼松22085.71%（6/7）阿司匹林+肝素1109

24、0.32%（28/31）纠正成功率：93.33%（28/30）阿司匹林+泼尼松31283*100%（1/1）泼尼松+肝素110100% （1/1）阿司匹林+肝素+泼尼松1312192.31%(12/13)合计5550590.91%(50/55)纠正成功率：92.59%（50/54）*：其中有1例流产胎儿绒毛染色体为非正倍体。（五）自身免疫型的治疗36复发性流产医学知识培训抗心磷脂抗体阳性患者治疗情况及成功率治疗方案总例数成功例数失疗效对比（个体化）治疗方案时间剂量成功率1阿司匹林本组2005-200620-50mg 85.71%（6/7） 国外1993-200275-80mg63.3%（124

25、/196）2强的松本组2005-20065-10mg 100%（2/2） 国外无无无3阿司匹林+肝素本组2005-500620-50mg/5000u 100%（1/1） 国外1992-200580mg/5000-12000u82.1%（334/407）4阿司匹林+强的松本组2005-200620-50mg/5-10mg 93.33%（28/30） 国外1992-199780mg/20-40mg68.5%（50/73）5强的松+肝素本组2005-20065-10mg/5000u 100%（1/1） 国外无无无6阿司匹林+强的松+肝素本组2005-200620-50mg/5-10mg/5000u 92.31%（12/13） 国外无无无参考18篇国外文献（五）自身免疫型的治疗37复发性流产医学知识培训疗效对比（个体化）治疗方案时间剂量成功率1阿司匹林本组20低分子肝素适用于D-二聚体水平等于或大于1.0g/ml的高凝状态者或APTT30秒的高凝状态者。用药时间：从确定妊娠开始至产前3天妊娠期间密切检测D-二聚体水平变化，药物起始剂量为5000U/D，后继剂量为根据D-二聚体水平维持在0.2-0.4g/ml左右，进行剂量调整，一般用量为5000U/D到每8小时一次，皮下注射。D-二聚体水平二聚体水平在0. 2 0. 4g/ ml 或APTT延长1.5倍以