儿童系统性血管炎的诊治

1、儿童系统性血管炎的诊治演示文稿第一页，共五十一页。优选儿童系统性血管炎的诊治第二页，共五十一页。 第三页，共五十一页。 第四页，共五十一页。 大血管指主动脉及其大分支,如肢体分支、头颈部分支。中等血管指主要的内脏动脉,如肾脏、肝脏、冠脉、肠系膜动脉等。小血管指微静脉、毛细血管、微动脉及实质性器官的末梢动脉与微动脉连接的部位。第五页，共五十一页。大血管炎巨细胞(颞)动脉炎giant cell (temporal) arteritis 主动脉及其分支的肉芽肿性动脉炎,好发于颈动脉的颅外分支。常常累及颞动脉,主要见于50岁以上患者,常伴有风湿性多肌痛大动脉炎Takayasu arteritis 主动

2、脉及其分支的肉芽肿性炎症,主要见于50岁以下的患者孤立中枢神经系统血管炎Isolated CNS Angiitis 局限性中枢神经系统的血管炎，少见，平均发病年龄40岁以上，确诊需行脑血管造影，软脑膜及小楔形脑皮层活检Cogans综合征 非梅毒性角膜炎伴前庭听觉功能障碍，可伴系统损害:发热、体重下降、关节炎、皮疹，神经系统损害第六页，共五十一页。中血管炎 结节性多动脉炎polyarteritis nodosa 中等或小动脉的坏死性炎症,不伴肾小球肾炎或微动脉、毛细血管或微静脉的炎症 川崎病Kawasaki disease 累及大、中、小动脉的动脉炎,并伴有粘膜皮肤淋巴结综合征。常常累及冠状动脉

3、,主动脉和静脉也可受累,常发生于儿童期。第七页，共五十一页。小血管炎韦格内肉芽肿Wegener granulomatosis 肉芽肿性炎症累及呼吸道,坏死性血管炎侵害小中等血管(毛细血管、微静脉、微动脉和动脉)。常常伴有坏死性肾小球肾炎Churg-Strauss综合征 含有大量嗜酸性细胞和肉芽肿性炎症累及呼吸道,坏死性血管炎侵害小中等血管,并伴有哮喘和嗜酸性粒细胞增多症第八页，共五十一页。 显微镜下多血管炎microscopic polyangiitis(显微镜下多动脉炎) (microscopic polyarteritis) 坏死性血管炎,很少或没有免疫复合物沉积,主要侵害小血管(毛细血管

4、、微静脉或微动脉),也可累及小中等动脉。坏死性肾小球肾炎很常见,肺脏的毛细血管炎也常见Degos综合征 是一种系统性坏死性血管炎,表现为血管炎性改变,血栓栓塞性改变,造成皮肤、胃肠道、中枢神经系统等全身多脏器缺血性坏死。皮肤组织病理学特点为:表皮萎缩,真皮下楔形坏死,血管内皮增殖,血管内膜增厚,血管壁纤维素样坏死,血栓形成,管腔狭窄甚至闭塞,血管周围淋巴细胞、中性粒细胞浸润。第九页，共五十一页。 过敏性紫癜Henoch-Schonlein purpura 以IgA为主的免疫复合物沉积的血管炎,主要侵害小血管(毛细血管、微静脉或微动脉)。典型者累及皮肤、肠道和肾小球,并伴有关节痛或关节炎。原发性

5、冷球蛋白血症性血管炎 essential cryoglobulinemic angiitis 以冷球蛋白为主的免疫复合物沉积的血管炎,主要侵害小血管(毛细血管、微静脉或微动脉),并伴有血清冷球蛋白阳性。常累及皮肤和肾小球。 皮肤白细胞破碎性血管炎 cutaneous leukocytoclastic angiitis 局限于皮肤的白细胞破碎的血管炎,不伴系统性血管炎或肾小球肾炎。第十页，共五十一页。其它Burger病,系闭塞性血栓性脉管炎，主要累及四肢中小动静脉,以下肢多见，其临床特点为患肢疼痛,间歇性跛行,受累动脉波动减弱或消失,伴游走性血栓性浅表静脉炎。第十一页，共五十一页。病因与发病机制

6、大多数血管炎的病因至今不明，其发病机理也多不清楚。 血管直接感染所致:如奈瑟菌感染、结核、梅毒、疱疹病毒性血管炎、洛矶山斑疹热等。 免疫性损伤所致 免疫复合物介导的:感染诱发的免疫复合物血管炎(如乙肝、丙肝、链球菌感染);过敏性紫癜;冷球蛋白血症性血管炎;狼疮性血管炎;类风湿性血管炎;血清病血管炎;与恶性肿瘤相关的血管炎;白塞病;持久隆起红斑;药物引起的血管炎,如磺胺药。 由抗体直接攻击介导的血管炎:如肉芽肿病(川崎肉芽肿病)。 与抗中性粒细胞胞质抗体相关的血管炎:肉芽肿;-综合征;显微镜下多血管炎;某些药物所致。 细胞介导的:如同种移植急性细胞性排斥反应。 机制不明的血管炎:如颞动脉炎、动脉

7、炎、结节性多动脉炎。第十二页，共五十一页。临床表现一般症状：发热、体重下降、乏力、 疲倦、厌食。肌肉骨骼：肌痛、关节痛、关节炎、上颌或肢体的间歇性跛行。皮肤：网状青斑、紫癜、结节红斑、荨麻疹等。神经系统：头痛、中风、视力改变、单或多外周神经炎。呼吸系统：副鼻窦炎、咯血、哮喘、肺泡炎、肺内结节、肺侵润病变。第十三页，共五十一页。临床表现肾脏：肾性高血压、蛋白尿、异常尿沉渣、坏死性肾小球肾炎消化系统：腹泻、腹痛、消化道出血、肝酶升高。化验异常：血Cr及BUN升高、贫血、WBC升高、血小板减少、低补体血症、高r-球蛋白、血沉增快、CRP增高。ANCA阳性。抗内皮细胞抗体阳性第十四页，共五十一页。临床

8、表现 系统性血管炎无特异性的临床表现 上述表现也可见与感染、肿瘤等疾病，但用常见疾病无法解释的情况下，尤其是多个系统受累，反应急性期炎症反映的指标（血沉,CRP等）异常时，应高度怀疑血管炎的存在，进一步做相应的检查以确诊。第十五页，共五十一页。抗内皮细胞抗体 (Antiendothelial cell antibodies, AECA)抗内皮细胞抗体 (Antiendothelial cell antibodies, AECA) 可见于韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎、大动脉炎、川崎病，以及伴有血管炎的系统性红斑狼疮和类风湿关节炎.AECA的检出率约在59% 87%之间，其中以川崎病的检出率最高

9、。而动脉粥样硬化等心血管疾病却很少检测出此抗体。第十六页，共五十一页。抗内皮细胞抗体 (Antiendothelial cell antibodies, AECA)免疫损伤机制主要有: 抗内皮细胞抗体（AECA）和ANCA损伤内皮细胞。AECA通过补体介导或细胞毒性反应引起内皮细胞的损伤和溶解。 在原发性血管炎（如大动脉炎、韦格内肉芽肿和显微镜下多血管炎）和继发性血管炎（继发于系统性红斑狼疮和类风湿关节炎）患者的血清中有不同阳性率的AECA抗体存在，阳性率可高达80.AECA的水平还与疾病的活动性有关。第十七页，共五十一页。抗内皮细胞抗体与血管炎相关性AECA阳性率%临床特点SLE硬皮病 RA

10、77（39-93）与狼疮肾炎相关 。39（30-64）肺纤维化、肺动脉高压、肢端溃疡。 并血管炎66（63-77）20（11-28） 无血管 炎 皮肌炎44与肺损有关。MCTD48（45-58）WG/MPA川崎病80（40-92）68（65-72）与病活动性相关。与病活动性相关。白塞病28（18-51）大动脉炎95与病活动性相关。第十八页，共五十一页。抗中性粒细胞细胞浆抗体（Antineutrophil Cytoplasmic Antibody, ANCA） ANCA的靶抗原蛋白水解酶3（Proteinase-3, PR3）髓过氧化物酶（Myeloperoxidase，MPO）弹性蛋白酶（El

11、astase） 乳铁蛋白（Lactoferria，LF）组织蛋白酶G（Cathepsin G）溶酶体（Lysozyme）、 -烯醇化酶（-enolase）-葡萄糖醛酸酶(-glucuronidase)增加痛透性杀菌蛋白（Baxtericidal/permeability-increasing protein,BPI）人溶酶体相关膜蛋白2（Human lysosomal-asocited membrane protein2，HLAMP2）防御素（Defensin）、天青杀素（Azurocidin）第十九页，共五十一页。ANCA分型ANCA分为：细胞浆型 (cANCA)，主要靶抗原为蛋白PR-3;

12、 核周型(pANCA),主要靶抗原为髓过氧化酶MPO。第二十页，共五十一页。ANCA相关血管炎这些疾病的组织学特点都是小血管（如小静脉、毛细血管和小动脉）易受累；它们合并的肾小球损伤（如灶性坏死、新月体形成、无或寡免疫球蛋白Ig沉积）相似；有时还有相似的临床表现，如肺肾综合征。最重要的是，它们都是ANCA阳性。 第二十一页，共五十一页。ANCAPR3-ANCA和MPO-ANCA只能在几种疾病检出，包括三种小血管炎和肾血管炎：特发性坏死性新月体肾小球肾炎。对于这些疾病，ANCA的敏感性波动于50% 90%。一项大型多中心合作的欧洲实验总结。其结果强调大量原发性小血管炎的病人ANCA阴性，因此阴性

13、结果无法排除高度可疑血管炎的病人。 第二十二页，共五十一页。ANCA相关疾病结缔组织病的病人如RA、SLE和肌炎，偶可表现出ANCA阳性，但大多是非MPO-ANCA, 和非PR3ANCA。胆囊纤维化、心内膜炎感染、HIV感染，偶尔会出现ANCA阳性。 这有特殊的临床意义，因为感染可以出现酷似血管炎的症状。CTD出现的ANCA阳性和大多感染性疾病的ANCA阳性都是非PR3-ANCA和非MPO-ANCA。 ANCA经常出现于炎症性肠病（IBD）,溃疡性结肠炎比克隆病常见。抗原靶点是非PR3和非MPO的，一些抗原已经报道，如组织蛋白酶G、乳铁蛋白、弹性溶菌酶和BPI，但大部分还不明确。其它消化系统疾

14、病（GI）如硬化性胆管炎和自身免疫性肝炎，有报道ANCA阳性（多种非PR3-ANCA,非MPO-ANCA）第二十三页，共五十一页。ANCA相关疾病ANCA假阳性反应的重要因素是药物，特别是异烟肼、丙基硫氧嘧啶、D-penacillamine、二甲胺四环素可引起高滴度 MPO-ANCA阳性，相关的血管炎症状可有可无。二甲胺四环素还可造成可逆性自身免疫病症状和MPO-ANCA阳性。 第二十四页，共五十一页。ANCA近来研究表明联合使用IIF法检测ANCA和ELISA方法检测PR3和MPO抗原，对于ANCA相关的血管炎具有很高的特异性。第二十五页，共五十一页。血管炎的病理诊断 血管炎可以累及体内任何

15、血管，根据侵润细胞的种类与病理特点可分为：白细胞破碎性血管炎；淋巴细胞肉芽肿性动脉炎；巨细胞血管炎；坏死性血管炎。 这些病变构成血管狭窄或管壁瘤样变，使局部组织缺血。第二十六页，共五十一页。血管炎的特殊表现动脉瘤 大动脉炎（Takayasu Arteritis） 巨细胞动脉炎/颞动脉炎 结节性多动脉炎（典型结节性多动脉炎） 白塞氏病第二十七页，共五十一页。血管炎的特殊表现咯血 大动脉炎（Takayasu Arteritis） 巨细胞动脉炎/颞动脉 韦格纳肉芽肿 Churg-Strauss综合征 显微镜下多血管炎 白塞氏病第二十八页，共五十一页。血管炎的特殊表现心梗 大动脉炎（Takayasu

16、Arteritis） 巨细胞动脉炎/颞动脉 韦格纳肉芽肿 Churg-Strauss综合征 显微镜下多血管炎 白塞氏病第二十九页，共五十一页。血管炎的特殊表现肺毛细血管炎和肺间质纤维化: 韦格纳肉芽肿 Churg-Strauss综合征 显微镜下多血管炎第三十页，共五十一页。诊 断如出现无法解释下列情况应考虑血管炎的可能：多系统损害；进行性肾小球肾炎或血Cr及BUN升高；肺部多变阴影或固定阴影/空洞；多发性单神经炎或多神经炎；不明原因发热；缺血性或淤血性症状和体征；紫癜性皮疹或网状青斑；结节性坏死性皮疹；无脉或血压升高；ANCA阳性；抗内皮细胞抗体阳性；第三十一页，共五十一页。血管炎诊断SKLE

17、N临床表现S表示皮肤（skin） K 表示肾脏(kidneys)L 表示肺(lungs)E 表示耳鼻喉(ears, nose, and throat),N表示神经（nerve） 如有以上3个系统受累应考虑血管炎诊断第三十二页，共五十一页。儿童常见的系统性血管炎大血管炎： (高安)动脉炎(大动脉炎)占儿童期原发性系统性血管炎第三位,累及主动脉及其主要分支和肺动脉。病因不清,可能为某种诱因如感染等激发了机体的自身免疫反应,免疫复合物、抗内皮细胞抗体等参与内皮细胞的活化,黏附因子表达,最终形成细胞介导的血管损伤。 组织学特征：从血管壁外膜到内膜的全层动脉炎。 临床表现：与成人类似,急性期有乏力、倦怠

18、、盗汗、发热、关节肌肉疼痛等全身症状;慢性期血管狭窄会出现缺血症状。高血压为儿童最常见症状之一。75%肾动脉受累,71%腹主动脉受累。第三十三页，共五十一页。大动脉炎诊断：靠动脉造影证实有血管狭窄、闭塞或动脉瘤。近来无创影像技术如核磁共振成像(),磁共振血管造影、多普勒超声、正电子发射计算机断层显像、等可提供血管壁的解剖和生物学变化,有助于早期诊断。评估病情活动度指标血沉是最常用的,但并不可靠,组织学证实血沉正常者中40%以上仍有活动，,白介素 6或许为一个更敏感的评价指标。第三十四页，共五十一页。大动脉炎治疗:急性期(成人经验)开始给予足量激素,13个月后隔日给药,以后逐渐减量至停药。病情持

19、续活动或激素依赖者加用甲氨喋呤,环磷酰胺()作为二线药物;慢性期短的血管狭窄如肾动脉狭窄可行血管成形术,长的节段性狭窄及闭塞需外科分流手术。第三十五页，共五十一页。中血管炎川崎病： 川崎病又称黏膜皮肤淋巴结综合征,是儿童最常见的血管炎之一,也是发达国家小儿后天获得性心脏病最常见的原因。发病85%在5岁以下,平均年龄不到2岁。 病因:可能为感染因素如衣原体、溶血性链球菌、表皮葡萄球菌、耶尔森菌、19病毒、病毒、逆转录病毒等促发易感个体出现了异常的免疫级联反应。第三十六页，共五十一页。川崎病 组织学：可见肌性动脉、毛细血管和小静脉受累,血管内皮细胞表达多种活化产物。病理显示炎症起于微血管,扩展到较

20、大血管如冠状动脉,吞噬细胞浸润,致死病例可见到血管壁内有分泌的浆细胞聚集。 诊断:依赖6条非特异性的临床表现,不典型或不完全型屡见报道,10%合并冠状动脉瘤()的患儿未达到诊断标准。为川崎病最严重的合并症。静脉免疫球蛋白()治疗后仍有5%患儿出现。 高危因素：年龄8岁，反应蛋白、乳酸脱氢酶及胆红素水平显著升高预示对反应不佳;治疗后白细胞和反应蛋白水平仍持续升高为一独立的危险因素。第三十七页，共五十一页。川崎病的治疗IVIG:在10内应用会使的发生率降低80%;约10%病人在治疗48后再度发热,可给予第2剂2/甲基强的松龙: ;1/3病人无效,可选择大剂量30/冲击治疗13;其他：对复发性难治性

21、病例,个例报道有试用环孢菌素,抗氧化剂,抗血小板糖基化蛋白受体等治疗方法,尚在探索阶段。第三十八页，共五十一页。川崎病预后 无冠状动脉病变者一般预后良好,但脂代谢的改变可持续数年。50%可逐渐消退,但可能遗留慢性冠状动脉功能不全或持续性血管舒缩功能障碍;8发生狭窄或闭塞的危险性大大增加。第三十九页，共五十一页。结节性多动脉炎结节性多动脉炎()儿童少见,成人7%30%由、型肝炎病毒感染诱发,儿童并非如此。受累血管为中小动脉,常见于血管的分叉之处,大小与川崎病类似,但其特点为坏死性,节段性浸润。 病理：除血管内弹力膜破坏外,以血管壁的纤维素样坏死、闭塞为其特征。 血管造影显示内脏血管如肠系膜、肾脏

22、、中枢神经的血管呈串珠样改变,动脉瘤形成。第四十页，共五十一页。结节性多动脉炎的诊断 诊断:临床多有皮肤损害(如网状青斑、触痛结节、紫癜等),发热,肌肉关节痛,腹痛等。血清炎症反应产物升高。仅有皮肤损害无重要脏器受损者为皮肤型,儿童皮肤型多为良性病程,预后好,但可复发;伴有内脏损害者为经典型,可累及肾脏、肠系膜、脑,轻重不一,严重者可出现胃肠道梗塞,急性肾衰,脑血管意外等。确诊要依靠造影或组织学的特征性改变。可发现串珠样病变或动脉瘤,但肠系膜、肾脏、中枢神经的血管损害需造影证实。第四十一页，共五十一页。结节性多动脉炎的治疗 儿童皮肤型对激素和非甾体抗炎药反应良好;经典型治疗要结合病因考虑,乙型肝炎病毒相关性采用抗病毒、激素、血浆置换的联合治疗方案可取得满意疗效;有助于控制病情,但对提高生存率无助;合并肠穿孔、出血、消化道梗塞、胰腺炎时需外科手术,预后差第四十二页，共五十一页。小血管炎过敏性紫癜： 为儿童期最常见的血管炎。病因不清,约50%患儿有前驱期上感史,近期有报道本病与其他疾病如风湿热、结核、结肠炎等相关。患儿型抗内皮细胞抗体升高,可能与血管炎损害有关。