卡泊芬净治疗曲霉感染的临床数据更新血液科-课件

1、卡泊芬净治疗曲霉感染的临床数据更新卡泊芬净治疗曲霉感染的临床数据更新Pfaller MA, Critical Reviews in Microbiology, 2010; 36(1): 153普通病房血液恶性肿瘤造血干细胞移植HIV新生儿监护病房实体器官移植实体肿瘤外科(非移植)合计(n =3,640)(n =1,010)(n =377)(n =263)(n =54)(n=886)(n =863)(n =1,906)(n =6031)念珠菌属81、742、631、632、796、357、289、291、275隐球菌属4、02、10、048、70、06、41、61、04、5其它酵母菌1、23、3

2、2、73、40、01、01、20、81、4曲霉菌属8、333、850、74、91、926、04、93、412、3接合菌1、15、26、41、11、91、70、00、61、4其它霉菌1、67、66、41、50、04、71、31、52、7地方性真菌1、91、20、51、60、02、60、80、71、62004-2008年间美国院内IFD病原体的分布(%)念珠菌和曲霉是血液科深部真菌感染主要的病原体*其它酵母包括6例马拉色菌属 ,26例肺孢子菌,12例红酵母,21例啤酒酵母和6例毛孢子菌*其它霉菌包括2例支顶孢菌,9例交链孢霉,3例双极孢菌,53例镰刀霉,10例拟青霉菌,13例赛多孢子菌,6例足分枝

3、霉菌和1例白色簇孢霉 Pfaller MA, Critical Reviews i曲霉对常见抗真菌药的体外敏感性中国的数据Chinese Medical Journal 2010;123(19):2706-2709 曲霉对常见抗真菌药的体外敏感性Chinese Medical卡泊芬净治疗侵袭性曲霉病的临床数据更新卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉EORTC临床试验卡泊芬净日常治疗侵袭性曲霉病回顾研究卡泊芬净挽救治疗侵袭性曲霉病回顾研究卡泊芬净治疗侵袭性曲霉病的临床数据更新卡泊芬净一线治疗侵袭性多中心,开放的临床试验评估卡泊芬净一线治疗异基因干细胞移植患者确诊和临床诊断侵袭性曲霉感染的疗效和安全性多中心

4、,开放的临床试验评估卡泊芬净一线治疗异基因干细胞移植EORTC 65041症状,体征 和/或 实验室/影像学资料提示为确诊/临床诊断/疑诊的侵袭性曲霉菌病(2002 EORTC-MSG)确诊/临床诊断疑诊研究治疗开始接着研究治疗推荐至少15 天 最多84 天是否成功失败转至口服维持治疗/二次预防 依照研究者的判断进一步治疗7天内诊断升级终止严格依照EORTC-MSG原则(只有halo sign的不算在内)EORTC 65041症状,体征 和/或 实验室/影像学资料第一天:70 mg 负荷剂量维持剂量:50 mg/天 假如患者体重 80kg 维持剂量:70mg/天疗程:最短为15天, 最长为84

5、天 剂量的调整依据厂家的指导/产品说明书在取得关于疗效的确切结论前,不得改变研究治疗方案EORTC研究给药方案第一天:70 mg 负荷剂量EORTC研究给药方案主要终点卡泊芬净治疗结束时(EOT),完全或部分应答患者比例次要终点第84天(12周)的反应率,反应率的评估采纳统一的标准第84天(12周)的生存率安全性EORTC研究评估终点主要终点EORTC研究评估终点完全应答所有相关的临床症状和体征均改善无IA相关的新的临床症状或放射学异常 与曲霉菌感染相关所有放射学病灶均消失部分应答发热和感染相关临床症状和体征有明显改善无IA相关的新的临床症状或放射学异常相关影像学的病灶面积至少缩小50%进展临

6、床症状和体征恶化出现新的IA相关的临床症状或放射学异常相关影像学的病灶面积增加稳定不符合以上三条疗效定义完全应答疗效定义特征MITT = PP (N=24) 基础疾病ALLAMLChronic leukemiaLymphoma (NHL/HD)Myelodysplastic syndrome2(8%)9(38%)4(17%)6(25%)3(13%) 肿瘤未得到控制 (未缓解)5(22%) 移植亲属供者非亲属供者 8(33%)16(67%) GVHD急性慢性10 (42%)7(29%)EORTC卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉感染: 异基因干细胞移植患者的基线特征 (MITT)特征MITT = PP

7、(N=24) 基础疾病 肿瘤未得到控特征MITT = PP (N=24) IA的诊断确诊 临床诊断基线为疑似感染,在7天内升级至临床诊断011(46%)13(54%) 感染部位 下呼吸道24(100%) 治疗开始时粒缺情况 ( 0、 7 1次BAL GM 0、 7 阳性培养 (痰 or BAL)15(63%)7(29%)9 (38%)EORTC卡泊芬净一线治疗IA: 异基因干细胞移植患者的基线特征 (MITT)Bone Marrow Transplantation (2010) 45, 12271233特征MITT = PP (N=24) IA的诊断 感染部位EORTC卡泊芬净一线治疗IA:

8、异基因干细胞移植患者在治疗结束和第12周的成功数 时间点良好的反应率*95 % 可信区间治疗结束10 / 24 (42%)22 63%第12周8 / 24 (33%)16 55%*完全和部分反应卡泊芬净的中位数治疗疗程为24天 (范围:285天)Bone Marrow Transplantation (2010) 45, 12271233EORTC卡泊芬净一线治疗IA: 异基因干细胞移植患者在治79%50%EORTC卡泊芬净一线治疗IA: 6周和12周的生存率Bone Marrow Transplantation (2010) 45, 1227123379%50%EORTC卡泊芬净一线治疗IA

9、: 6周和12周EORTC卡泊芬净一线治疗IA: 异基因干细胞移植患者的安全性分析N=42药物相关的副反应3* (7%)药物相关的严重副反应0 (0%)由于药物不良事件导致停药0 (0%)*胆红素- 4级 ;ALT/AST-3级; 低钾血症-3级Bone Marrow Transplantation (2010) 45, 12271233EORTC卡泊芬净一线治疗IA: 异基因干细胞移植患者的安 EORTCBMT 2010Herbrecht et al, NEJM 2002AmBiLoadCID 2007卡泊芬净N=24伏立康唑N=37L-两性霉素-3mgN=17疾病定义确诊/拟诊IA严格的E

10、ORTC/MSG标准100%真菌阳性不能仅有晕征修改的标准仅有晕征或新月征即可修改的标准仅有晕征或新月征即可完全反应消退的定义: 100%损害和症状消退超过 90%的损害和症状消退所有损害和症状同 Herbrecht部分反应50%损害临床改善和消退,没有新的损害50%损害临床改善和消退损害明显下降良好反应率(%)42%32%47%一线治疗IA:异基因干细胞移植患者 EORTCHerbrecht et al, AmBiLoa卡泊芬净治疗侵袭性曲霉病的临床数据更新卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉EORTC临床试验卡泊芬净日常治疗侵袭性曲霉病回顾研究卡泊芬净挽救治疗侵袭性曲霉病回顾研究卡泊芬净治疗侵袭性曲

11、霉病的临床数据更新卡泊芬净一线治疗侵袭性卡泊芬净日常治疗侵袭性曲霉感染Maertens J、 BMC Infectious Diseases 2010, 10:182、 最新的一项前瞻观察性研究:连续入组的103例临床诊断或确诊侵袭性曲霉感染患者 11个国家的23个 中心卡泊芬净单药治疗85例;联合治疗18例卡泊芬净作为一线药物20例;作为二线药物83例84、5%的感染发生在肺部粒缺患者57、3%卡泊芬净日常治疗侵袭性曲霉感染Maertens J、 BMC良好反应率 %总有效率56、4临床诊断曲霉56、3确诊曲霉56、7联合治疗56、3单药治疗56、5一线治疗60、0二线治疗55、6卡泊芬净治

12、疗起始时粒缺 (ANC500 cells/uL)52、5活跃的恶性肿瘤51、9异基因移植56、5不同病人群的有效应答率(N=101)Maertens J、 BMC Infectious Diseases 2010, 10:182良好反应率 %总有效率56、4临床诊断曲霉56、3确诊曲霉5不良事件类型临床AE*N=103N (%)实验室AE*N=103N (%)任意不良事件4 (3、9)8 (7、8)严重不良事件3 (2、9)1 (0、9)导致退出的严重不良事件2 (1、9)1 (0、9)* Clinical adverse events include: bronchopneumonia; s

13、kin reaction; respiratory failure; and abdominal pain*Laboratory adverse events include: increase in aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, gamma, glutamyltransferase, blood alkaline phosphatase, blood bilirubin; leukopenia; hyperbilirubinemia; and hypokalemia、Maertens J、 BMC Infectio

14、us Diseases 2010, 10:182不良事件类型临床AE*实验室AE*任意不良事件4 (3、9卡泊芬净治疗侵袭性曲霉病的临床数据更新卡泊芬净一线治疗侵袭性曲霉EORTC临床试验卡泊芬净日常治疗侵袭性曲霉病回顾研究卡泊芬净挽救治疗侵袭性曲霉病回顾研究卡泊芬净治疗侵袭性曲霉病的临床数据更新卡泊芬净一线治疗侵袭性最新的一项回顾观察性研究:来自4个国家的55个确诊或临床诊断的侵袭性曲霉感染患者 ( EORTC criteria)大部分病人患有恶性血液病 (76、4%)大部分感染部位在肺部 (81、8%)Mycoses, Feb 2010 online publish卡泊芬净挽救性治疗侵袭性

15、曲霉感染最新的一项回顾观察性研究:Mycoses, Feb 2010换药原因No、 (%)(N = 55)一线用药未能达到临床控制25 (46)一线用药未能达到微生物学控制2 (4)一线用药的肾毒性5 (9)其他毒性5 (9)分离株对卡泊芬净敏感3 (6)其他8 (15)原因未记录7 (13)用卡泊芬净进行挽救治疗的原因Mycoses, Feb 2010 online publish换药原因No、 (%)一线用药未能达到临床控制25 (46)No、 (%) of patients(n = 55)应答率 No、 (%) 完全 部分25 (46%)22 (40%)3 (6%)治疗结束后7天生存率41 (75%)培养转阴24 (44%)有临床意义的改善37 (67%)没有真菌感染突破43 (78%)未因药物毒性或药物相互作用而提早退出45(82%)住院时间65、2 44、3 days研究结束时的临床结果Mycoses, Feb 2010 online publishNo、 (%) of patients应答率 No、 (%)怀疑肺部侵袭性曲霉感染的肺移植病人肺泡