青光眼的药物治疗培训课件

1、青光眼（glaucoma）：特征性视神经萎缩视野缺损病理性眼压增高 是其主要危险因素青光眼（glaucoma）：诊断治疗 诊断明确青光眼的诊断例1:女、40岁，突然出现眼痛、畏光、流泪、视物模糊。检查：睫状充血、角膜后细小沉着物、前房闪辉 （+） 、瞳孔3、虹膜部分后粘连。急性闭角型青光眼 急性虹膜睫状体炎 明确青光眼的诊断例1:女、40岁，突然出现眼痛、畏光、流泪、例: 女、岁，间断出现眼胀、眼疼，前房浅， 房角窄 级，眼压4 例: 男，28岁，无症状，眼压8，眼底正常例:例4: 男、6岁，小梁切除术后，白天眼压18，夜间眼压4。 治疗吗 如何治疗例4:青光眼治疗目的：保存视功能治疗方法包括

2、： 降低眼压（药物、手术和激光） 视神经保护性治疗 青光眼治疗目的：保存视功能青光眼药物治疗有三方面降低眼压改善血循环直接视网膜神经节细胞保护降低眼压一直是青光眼治疗的关键 因为目前眼压仍是唯一得到证实的可控制的危险因素 青光眼药物治疗有三方面进展期青光眼干预性研究 (AGIS) 7结果表明随访时间 (年)-1100% 随访次数75 - 99% 随访次数50 - 74% 随访次数0 - 49% 随访次数视野缺损平均分值的变化眼压小于18 mmHg的随访次数的百分比20.2 mmHg16.9 mmHg14.7 mmHg12.3 mmHg平均眼压AGIS Investigators, 2000,

3、Am. J. Ophthalmol., 130, 429-440543210眼压持续低于18mmHg与视野稳定呈相关多项研究表明，眼压降得越低，视野保护越好进展期青光眼干预性研究 (AGIS) 7结果表明随访时间 ( 过去我国由于经济水平的限制，对青光眼药物治疗重视不足，使用的药物局限于几类传统药物，它们在作用强度、作用机制和副作用等方面存在某些不足。 随着我国经济的发展，对青光眼的治疗质量也会提出更高的要求，可以预料对青光眼的治疗观念和模式会发生一定程度的改变，因此有必要对青光眼的药物治疗予以重视。 过去我国由于经济水平的限制，对青光眼药物治房水循环1.小梁网通道 ：睫状体产生进入后房瞳孔前

4、房前房角小梁网 Schlemm管集液管房水静脉睫状前静脉 血循环 房水循环 网状组织(小梁网)及Schlemm管 网状组织(小梁网)及Schlemm管POAG发病机制 小梁网葡萄膜部（前房侧）角巩膜部近小管组织 （Schlemm管侧）近小管组织 房水外流的主要阻力部位 POAG发病机制 PACG发病机制 PACG发病机制 房水循环2.葡萄膜巩膜途径： 房角的睫状带睫状肌间隙睫状体和脉络膜上腔 （约占10%20%） 虹膜表面隐窝吸收 （约占5%） 房水循环 药物降低眼压主要通过3种途径： 扩增房水流出：如毛果芸香碱减少小梁网房水排出阻力，前列腺素衍生物增加房水经葡萄膜巩膜通道外流 抑制房水生成：

5、如-肾上腺能受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂 减少眼内容积，如高渗脱水剂。 通过增加房水流出降低眼压最符合正常房水生理功能 药物降低眼压主要通过3种途径： 缩瞳剂1.拟副交感神经药（缩瞳剂） 最常用：14毛果芸香碱滴眼液， 每日34次， 4%毛果芸香碱凝胶每晚1次滴眼。作用机制： 直接兴奋瞳孔括约肌，缩小瞳孔和增加虹膜张力，解除周边虹膜对小梁网的堵塞，使房角重新开放治疗闭角型青光眼的一线药。 缩瞳剂1.拟副交感神经药（缩瞳剂）开角型青光眼：降压机制：刺激睫状肌收缩， 牵引巩膜突和小梁网 减小房水外流阻力 副作用: 眉弓疼痛 视物发暗 近视加深高浓度制剂频繁滴眼可能产生胃肠道反应、头痛、出汗等全身中毒

6、症状 缩瞳剂开角型青光眼：缩瞳剂-肾上腺能受体阻滞剂2.-肾上腺能受体阻滞剂 非选择性1、 2受体阻滞剂 0.250.5噻吗洛尔 (timolol)、 0.250.5盐酸左旋布诺洛尔 (levobunolol) 2 卡替洛尔(carteolol) 选择性 1受体阻滞剂 0.25%0.5倍他洛尔(betaxolol) 每日12次滴眼 -肾上腺能受体阻滞剂2.-肾上腺能受体阻滞剂 -肾上腺能受体阻滞剂机制： 抑制房水生成降低眼压不影响瞳孔大小和调节功能长期应用后期降压效果减弱 副作用:非选择性1、 2受体阻滞剂 有房室传导阻滞，窦房结病变，支气管哮喘者忌用选择性 1受体阻滞剂 呼吸道方面的副作用较

7、轻 -肾上腺能受体阻滞剂-肾上腺能受体阻滞剂机制：-肾上腺能受体阻滞剂-肾上腺能受体阻滞剂倍他洛尔(betaxolol)具有潜在的视神经保护 药物兼有Na 通道阻滞和Ca2 拮抗作用，可阻断谷氨酸盐引起Na 通道兴奋作用，而Ca2 拮抗作用可使血管扩张，增加眼血流，并使神经节细胞胞内因谷氨酸盐引起的钙超载减轻，导致细胞凋亡减少。此外，有临床研究显示，贝特舒可增加人的搏动性眼血流和视乳头血流速度，并增加患者的对比敏感度 卡替洛尔 内在的拟交感活性-肾上腺能受体阻滞剂倍他洛尔(betaxolol)具有潜在肾上腺能受体激动剂3.肾上腺能受体激动剂 2受体激动剂： l肾上腺素(epinephrine)

8、 0.1地匹福林（dipivefrin） 可乐定降眼压机制： 主要为促进房水经小梁网及葡萄膜巩膜外流通道排出 用药早期，肾上腺素可增加房水产生，随用药时间延长，又可抑制房水生成。 肾上腺能受体激动剂3.肾上腺能受体激动剂 肾上腺能受体激动剂副作用: 肾上腺素滴药后有短暂结膜贫血及瞳孔扩大，禁用于闭角型青光眼。 肾上腺素也可以导致黄斑囊样水肿，无晶状体眼患者不宜使用，对严重高血压，冠心病患者禁用。 地匹福林是肾上腺素的前药，该药渗透力强，进入前房后转化为肾上腺素而起作用，对患有心血管疾病者较为安全。 肾上腺能受体激动剂副作用:肾上腺能受体激动剂2受体激动剂 0.2%酒石酸溴莫尼定（brimoni

9、dine）选择性兴奋a2受体，可同时减少房水生成和促进房水经葡萄膜巩膜外流通道排出。对a1受体作用甚微，不引起瞳孔扩大，对心肺功能无明显影响。a2受体激动剂酒石酸溴莫尼定也有一定神经保护作用 肾上腺能受体激动剂2受体激动剂碳酸酐酶抑制剂4.碳酸酐酶抑制剂 1%布林佐胺（Brinzolamide）（派立明）降眼压机制：抑制睫状体的碳酸酐酶,减少房水的分泌对正常人和青光眼患者的房水昼夜生成均有抑制作用 具有潜在的视功能保护作用 动物实验和临床研究显示：它能改善视网膜和视乳头的血循环，可能与视神经和视网膜血管co浓度升高后引起血管扩张有关。碳酸酐酶抑制剂4.碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂临床研究 (1

10、)降眼压效果：每天点用2Dorzolamide 2-3次可使患者眼压下降1826(575mmHg)，降眼压效果与05Betaxolol相当。 (2)夜间降眼压作用较强：临床研究显示夜间降眼压幅度(凌晨至早上6时)明显高于Timolol，稍逊于Xalatan。 (3)长期应用可改善视野。能增加正常人的对比敏感度和光敏度。 (4)可减轻黄斑囊样水肿，并能提高视力。尤其适用于伴有黄斑囊样水肿的青光眼患者.碳酸酐酶抑制剂临床研究碳酸酐酶抑制剂适用症： 阻滞剂的协同治疗高眼压症和开角型青光眼药物 或者可以作为对阻滞剂无效、有使用禁忌证的患者单独的治疗药物， 没有研究派立明在闭角型青光眼中使用情况。 碳酸

11、酐酶抑制剂适用症： 碳酸酐酶抑制剂眼部作用 常见：眼部不适(滴药时灼烧感或者刺痛)，异物感和眼部充血,视物模糊 ( pH为56，偏酸性) 有报道2Dorzolamide可引起既往有角膜内皮细胞功能紊乱史的患者 产生不可逆的角膜水肿 。全身作用 少见：胸痛、脱发胃肠道反应 常见：味觉改变（口苦或是异味） 少见：口干、恶心和消化不良碳酸酐酶抑制剂眼部作用 碳酸酐酶抑制剂少数患者可引起典型的磺胺类药物的副作用，长时间使用者需行血细胞计数和肝肾功能检查此外，抗癫痫药如topiramale能抑制某些碳酸酐酶同工酶，注意避免联合用药。碳酸酐酶抑制剂少数患者可引起典型的磺胺类药物的副作用，长时间碳酸酐酶抑制

12、剂药物相互作用 派立明与噻吗心安滴眼液同时使用没有发现有不良相互作用,单独使用2Dorzolamide或05Timolol时，房水生成量分别减 少18和47，两者联合应用后，房水生成量减少达55 没有评测在青光眼的联合治疗中派立明与缩瞳剂、肾上腺素激动剂的联合应用效果。 派立明是一种碳酸酐酶抑制剂，虽然是眼部滴用但仍然可以被全身吸收。有报道口服碳酸酐酶抑制剂导致酸碱平衡紊乱，因此在接受派立明治疗的患者中应该注意这种潜在的危险。 碳酸酐酶抑制剂药物相互作用 派立明与噻吗心安滴眼拉坦前列素5.前列腺素(PG)类药物 拉坦前列素(latanoprost, Xalatan) 曲伏前列素(travopr

13、ost) 贝美前列素(bimatoprost, Lumigan)拉坦前列素是FDA批准的首个应用于临床抗青光眼的PG类药物1996年在欧洲注册1998年在美国批准上市拉坦前列素5.前列腺素(PG)类药物前列素拉坦前列素、曲伏前列素与贝美前列素有效性对照研究： 一项研究410例POAG和高IOP患者随机分为组，接受治疗12周。 结果显示: 拉坦前列素 8.6mmHg 曲伏前列素 8.7mmHg 贝美前列素 8.0mmHg 差异无统计学意义( 0.05) 前列素拉坦前列素、曲伏前列素与贝美前列素有效性对照研究： 前列腺素类滴眼液在欧美国家已经成为开角性青光眼治疗的一线药物。前列腺素类药物是目前认为

14、最有效和最具潜力的抗青光眼药物。国内目前的开角性青光眼治疗仍然以受体阻滞剂为主。前列腺素类滴眼液在欧美国家已经成为开角性青光眼治疗的一线药物拉坦前列素其作用机制： 通过与其对应的受体相结合，作用于睫状肌和葡萄膜-巩膜通道的基质金属蛋白酶(MMP)，造成睫状肌松弛，肌间隙增宽；同时MMP活性增加，也减少了房水外流的阻力，导致房水经葡萄膜-巩膜通道的外流增加而降低眼压。 (即通过睫状肌松弛和肌束间细胞外基质变化来完成 ） 对经典小梁网途径的房水引流没有明显影响拉坦前列素其作用机制：葡萄膜巩膜通路为非压力依赖性，更容易降低眼压 一般青光眼患者压力 （IOP）21mmHg 小梁网通路 上巩膜静脉压=

15、10mmHg 葡萄膜巩膜通路 particularly NPG 脉络膜上腔压10mmH2O两条通路与前房间外流压差比较葡萄膜巩膜通路为非压力依赖性，更容易降低眼压 一般青光眼患者降眼压作用：(1)降眼压能力强： 其降眼压效果与一日2次点滴0.5噻吗洛尔类似或更显著曲伏前列素、拉坦前列素和噻吗洛尔治疗 有效率分析降眼压作用：曲伏前列素、拉坦前列素和噻吗洛尔治疗 有效率分析前列腺素拟似物 VS -受体拮抗剂前列腺素噻吗心安降眼压+24小时眼压控制+有效率+作用时间+全身副作用-+局部副作用+-前列腺素拟似物 VS -受体拮抗剂前列腺素噻吗心安降眼前列素类药物的无反应患者显著低于受体阻滞剂无反应患者

16、百分比(%)注：眼压变化小于3mmHg为无反应患者Netland, P. A., et al, American Joumal of Ophthalmology, 2001;132:472-484前列素类药物的无反应患者显著低于受体阻滞剂无反应患者百分比作用最弱: 肾上腺素TCAI &倍他洛尔 IOPa激动剂 非选择性b受体阻滞剂前列腺素作用最强: 口服 CAI单剂治疗最大降眼压能力作用最弱: 肾上腺素单剂治疗最大降眼压前列腺素滴眼液24小时有效降眼压， 而噻吗心安夜间无降压作用Liu JHK, et al: Am J Ophthalmol 2004,138:389无治疗组噻吗心安组前列腺素组

17、降眼压作用：(2) 降眼压作用稳定，夜间降压作用好前列腺素滴眼液24小时有效降眼压， 而噻前列素降眼压作用：(3)降眼压作用时间长、稳定 英国一项277例POAG和高IOP患者的为期2年的多中心临床研究显示，患者接受拉坦前列素治疗，IOP平均下降8mmHg，且2年内IOP保持稳定，无漂移现象前列素降眼压作用：3025201510500 4 8 12 16 20 24 28给药后的时间 (小时)Mean IOP (mm Hg)苏为坦持久控制24小时眼压3.6 mmHgDubiner clinical Therapeutics Vol. 26, No.1, 2004C-01-24, Alcon D

18、ata on File300 4 8平稳持续的降压效果 (9 mmHg) 长达3年以上Goldberg study随访研究前列素 关键性试验（n=49) 病人 9am测量的眼压值，9pm滴眼液平稳持续的降压效果 (9 mmHg) 长达3年以上Gold前列素类药物“漂移”现象不明显临床研究结果显示受体阻滞剂单剂治疗3-12月后，降压效果减弱或消失。临床数据显示:降眼压疗效至少能在39个月内保持稳定前列素类药物“漂移”现象不明显临床研究结果显示受体阻滞剂单各类降眼内压药物的视神经保护作用视神经保护和青光眼药物倍他洛尔可能维持视野;后部循环的钙通道阻断剂溴莫尼定动物视神经夹挫伤的动物模型中,非肠道使

19、用可能会保护视网膜神经节细胞局部CAIs可能会改善视网膜或脉络膜循环前列腺素对眼血流可能有不同的作用(拉坦前列素-可能有缩血管作用；曲伏前列素-可能为中性或血管舒张作用)各类降眼内压药物的视神经保护作用视神经保护和青光眼药物倍他洛前列素前列素临床应用： 高眼压症和POAG有效 色素播散性青眼 房角退缩性青光眼 慢性闭角型青光眼(CACG) 表皮剥脱性青光眼 拉坦前列素滴眼液在临床应用已有较长时间，其良好的降眼压效果、眼部耐受性和依从性已为众多临床研究所证实。前列素前列素临床应用：前列素残余性闭角型青光眼有效 临床研究：对象为激光周边虹膜穿孔术后房角粘连关闭在180270而眼压未能控制的闭角型青

20、光眼患者，其结果显示Latanoprost组的眼压平均下降34 ，Timolol组为23 一项研究发现：前房内睫状体带暴露的宽度与拉坦前列腺素的降眼压效果无关前列素残余性闭角型青光眼有效正常眼压性青光眼(NTG)的治疗适用于眼压较低的青光眼患者，以进一步降低其眼压葡萄膜巩膜房水流出通道是非眼压依赖性，房水排出不受表层巩膜静脉压高低的影响，因此降眼压效果强 具有很强的夜间降眼压效果夜间增高的巩膜静脉压可能是夜间眼压增高和不易被传统药物控制的原因之一作用不存有受体阻断剂一样的昼夜敏感性波动，因此降眼压效果稳定正常眼压性青光眼(NTG)的治疗前列素临床应用 对活动期葡萄膜炎或Sturge-Weber

21、综合征继发的青光眼病例无效 儿童推荐使用葡萄膜炎患者的睫状肌细胞肿胀，间隙缩小，不能发挥作用。有促进炎症的作用。前列素临床应用不影响房水的生成，不会造成长期应用房水生成抑制剂产生的继发性小梁功能损害局部滴用拉坦前列素滴眼液后34小时开始生效，812小时达高峰，降眼压效果可持续约2023小时，且存在后续效应，因此每天只需用药一次即可良好维持眼压局部滴用拉坦前列素滴眼液后的血浆浓度很低，且半衰期仅17分钟，故全身副作用少不影响房水的生成，不会造成长期应用房水生成抑制剂产生的继发性前列素与其他抗青光眼药物联用:PG类药物的作用机制与其他抗青光眼药物不同，因此，具有与其他抗青光眼类药物潜在的叠加效应(

22、协同作用)。前列素与其他抗青光眼药物联用:不同作用机制的药物联合使用 目的是增强降眼压效果 最好的组合 促进房水引流+减少房水生成的药物 同一作用机制的药物联合使用 不增强疗效，反而更多的不良反应 联合药物治疗的原则 是从少到多，逐步增加不同作用机制的药物联合使用 目的是增强降眼压效果 PGA联合药物的比较：降眼压疗效 拉坦前列素/噻吗洛尔OConnor DJ, et al. Am J Ophthalmol. 2002;133:836-837.P = .006PGA联合药物的比较：降眼压疗效 曲伏前列素联合布林佐胺与拉坦前列素/噻吗洛尔固定模式 IOP18mmHg的患者百分比*p0.05Martinez-de-la-Casa JM, et al. Curr Med Res Opin 2004;20:1333-1339*患者百分比曲伏前列素联合布林佐胺与拉坦前列素/噻吗洛尔固定模式 I前列素拉坦前列素联合毛果芸香碱拉坦前列素降低眼压是通过睫状肌的松弛和肌束间细胞外基质的变化，增加葡萄膜巩膜外流 毛果芸香碱的作用是收缩睫状肌 ,拉开小梁的通道 ,使房水更容易排出。动物实验：高浓度 10% 毛果芸