医学遗传学医学知识培训课件

1、医学遗传学医学知识医学遗传学医学知识病例：李某，20岁，男性，自诉半年前双眼视力下降，右眼视力0.1，左眼0.3，矫正不应。双眼底视盘颞侧色淡（右眼重），鼻侧略充血。右眼有中心及旁中心暗点，左眼有旁中心暗点，视觉诱发电位双眼P100波峰潜时延长，眼压正常。给与大剂量皮质类固醇激素等药物治疗后无明显好转。临床诊断为Leber遗传性视神经病。家族史：先证者的母亲、两个舅舅及外祖母同患此病；其姨母正常，但其三个子女中有一儿一女同患此病，另一个女儿正常；先证者的哥哥和姐姐也同患该病，两个舅舅的所有子女均正常。医学遗传学医学知识 医学遗传学2病例：医学遗传学医学知识 医学遗传学2母系遗传线粒体遗传病系谱

2、分析： 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1 2医学遗传学医学知识 医学遗传学3母系遗传线粒体遗传病系谱分析： 1 第六章 线粒体遗传病（Mitochondrial genetic disease）医学遗传学医学知识4第六章 线粒体遗传病（Mitochondrial gen掌握：线粒体基因组的结构和遗传特点；线粒体基因组的突变类型。了解:各线粒体遗传病发病的分子机制。教学要求医学遗传学医学知识 医学遗传学5掌握：线粒体基因组的结构和遗传特点；线粒体基因组的突变类型。线粒体(mitochondrion)是细胞氧化的主要场所和能量供给中心。

3、其存在自己的遗传系统，是动物细胞核外唯一含DNA的细胞器，被称为“人类第25号染色体”。 医学遗传学医学知识 医学遗传学6线粒体(mitochondrion)是细胞氧化的主要场所和能1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA Schatz分离到完整的线粒体DNA1981年，测定人mtDNA的DNA序列1987年，Wallace提出mtDNA突变可引起疾病1988年，Wallen 等报道了首例由线粒体 DNA(mtDNA) 突变引起的人类疾病，明确了 mtDNA 突变可引起人类疾病。 1962年，Lufe 等发现一位35岁女性，肌无力，极 度不能耐受疲劳，多汗、而甲状腺功能正常。 经生化

4、证实为氧化磷酸化脱偶联引起。这是人 类首次认识线粒体与人类疾病的发生有关。医学遗传学医学知识 医学遗传学71963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA 第一节 线粒体基因组医学遗传学医学知识 医学遗传学8第一节 医学遗传学医学知识 医学遗传学8人mtDNA是一个长为16,569 bp的双链闭合环状分子；外环含G较多，称重链(H链)，内环含C较多，称轻链(L链)。一、线粒体基因组的结构特征医学遗传学医学知识 医学遗传学9人mtDNA是一个长为16,569 bp的双链闭合环状分子；人类的mtDNA编码区含37个基因，编码13条多肽链、22种tRNA和2种rRNA。13种蛋白质均是呼吸链酶复合

5、物的亚单位。H链的基因编码12种多肽链和14种tRNA和12srRNA和16srRNA；L链的基因仅编码1种多肽链和8种tRNA。一、线粒体基因组的结构特征医学遗传学医学知识 医学遗传学10人类的mtDNA编码区含37个基因，编码13条多肽链、22种mtDNA唯一的非编码区是D环区，由1122bp组成，与mtDNA的复制及转录有关。D环区包括mtDNA重链复制起始点，轻重链转录的启动子及4个高度保守序列和终止区。一、线粒体基因组的结构特征医学遗传学医学知识 医学遗传学11mtDNA唯一的非编码区是D环区，由1122bp组成，与mtmtDNA结构紧凑，利用率高。除D环区外，无非编码区。编码区基因

6、无启动子、内含子，很多基因没有完整的终止密码，仅以T或TA结尾。间隔区少，部分基因可出现重叠。两条链都有编码功能。一、线粒体基因组的结构特征医学遗传学医学知识 医学遗传学12mtDNA结构紧凑，利用率高。一、线粒体基因组的结构特征医学（一）半自主性 （二）遗传密码和通用密码不完全相同（三）mtDNA为母系遗传（四）同质性与异质性（五）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离（六）mtDNA具阈值效应的特性（七）mtDNA的突变率极高 二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学医学知识 医学遗传学13（一）半自主性 二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学医学知识（一）半自主性 线粒体虽具有自己

7、的遗传体系，但其功能又受到核DNA的影响。ComplexSubunitsNuclearmtDNA41347440111011310314122837013二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学医学知识 医学遗传学14（一）半自主性 ComplexSubunitsNuclear（二）线粒体基因组的遗传密码和通用密码不同二、线粒体基因组的遗传特征密码子 nDNA（通用密码）mtDNAUGA终止密码色氨酸AUA异亮氨酸 甲硫氨酸AGA 精氨酸终止密码AGG精氨酸终止密码nDNA与mtDNA遗传密码的部分差异线粒体tRNA兼用性也较强，仅用22个tRNA识别多达48个密码子。医学遗传学医学知识 医学遗传

8、学15（二）线粒体基因组的遗传密码和通用密码不同二、线粒体基因组的（三）mtDNA为母系遗传母系遗传（maternal inheritance）：指母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。 二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学医学知识 医学遗传学16（三）mtDNA为母系遗传二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传（四）同质性与异质性同质性（homoplasmy）：同一组织或细胞中的mtDNA分子都是一致的。异质性（heteroplasmy）：同一组织或细胞中有两种或两种以上mtDNA共存，一种为野生型，另一种为突变型。二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学医学知

9、识 医学遗传学17（四）同质性与异质性二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学医学（四）同质性与异质性同质性（homoplasmy）异质性（heteroplasmy）表现为：不同的个体、组织、细胞或线粒体内有不同的mtDNA拷贝；同一个体在不同的发育时期产生不同的mtDNA。不同组织异质性不同。mtDNA编码区和非编码区均可存在异质性。二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学医学知识 医学遗传学18（四）同质性与异质性二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学医学（五）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离线粒体数目从10万个锐减到少于100个的过程称为遗传瓶颈（genetic bottle-n

10、eck）。细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子，这种随机分配导致mtDNA异质性变化的过程称为复制分离。二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学医学知识 医学遗传学19（五）mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间都要经过复制分离二、（六）mtDNA具阈值效应的特性mtDNA突变可以影响线粒体氧化磷酸化的功能，引起ATP合成障碍，导致疾病发生。突变的mtDNA数量达到一定程度时，才引起某种组织或器官的功能异常，称为阈值效应。能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量称阈值。二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学医学知识 医

11、学遗传学20（六）mtDNA具阈值效应的特性二、线粒体基因组的遗传特征医（六）mtDNA具阈值效应的特性阈值效应的影响因素：mtDNA突变率、突变类型特定细胞或组织对能量的依赖程度 脑骨骼肌心胰腺肾肝组织细胞老化程度同一组织的不同功能状态二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学医学知识 医学遗传学21（六）mtDNA具阈值效应的特性二、线粒体基因组的遗传特征医（七）mtDNA的突变率极高 mtDNA的突变率比核DNA高1020倍，多态现象普遍，尤其D环区是线粒体基因组中进化速度最快的DNA序列。 突变率高的原因？二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学医学知识 医学遗传学22（七）mtDNA的突变率极

12、高二、线粒体基因组的遗传特征医学遗（七）mtDNA的突变率极高原因： mtDNA的特殊结构： 缺乏组蛋白和其他DNA结合蛋白的保护；无损伤修复系统；没有内含子，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。 独特的复制方式：“D-环”复制。 处于高度氧化性的环境： mtDNA与线粒体内膜相连，呼吸链不断产生反应性活性氧（ROS）和自由基。二、线粒体基因组的遗传特征医学遗传学医学知识 医学遗传学23（七）mtDNA的突变率极高二、线粒体基因组的遗传特征医学遗第二节 线粒体基因组突变与疾病医学遗传学医学知识 医学遗传学24第二节 医学遗传学医学知识 医学遗传学24【广义】线粒体遗传病：是指以

13、线粒体功能异常为病因学核心的一大类疾病，包括线粒体基因组、核基因组的遗传缺陷以及二者之间的通讯缺陷。【狭义】线粒体遗传病：是指由mtDNA突变（自发或遗传）所致的线粒体功能异常而引起的疾病。通常所指的线粒体遗传病为狭义的线粒体遗传病。 医学遗传学医学知识 医学遗传学25【广义】线粒体遗传病：是指以线粒体功能异常为病因学核心的一大（一）点突变已知的由mtDNA突变所引起的疾病中，2/3的点突变发生在与线粒体内蛋白质翻译有关的tRNA或rRNA基因。 （二）大片段重组包括缺失和重复，以缺失较为常见。大片段的缺失往往涉及多个基因，导致线粒体氧化磷酸化功能严重下降。 （三）mtDNA拷贝数量变化mtD

14、NA拷贝数量变化通常为拷贝数量减少。这种突变较少。 一、线粒体基因组突变类型医学遗传学医学知识 医学遗传学26（一）点突变一、线粒体基因组突变类型医学遗传学医学知识 医是一组多系统疾病。临床症状以中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。 病变以中枢神经系统为主称为线粒体脑病； 病变以骨骼肌为主称为线粒体肌病 病变同时侵犯中枢神经系统和骨骼肌线粒体脑肌病。线粒体疾病通常累及多个系统，表现型有高度差异 二、常见线粒体遗传病医学遗传学医学知识 医学遗传学27是一组多系统疾病。二、常见线粒体遗传病医学遗传学医学知识 （一）Leber遗传性视神经病 （二）线粒体脑肌病 （三）线粒体心肌病（四）帕金森病 （五）糖

15、尿病 二、常见线粒体遗传病医学遗传学医学知识 医学遗传学28（一）Leber遗传性视神经病 二、常见线粒体遗传病医学遗传医学遗传学医学知识培训课件mtDNA点突变引起如：11778 GA导致编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第340位的ArgHis，从而影响线粒体能量的产生。大约50%的LHON病例由该位点突变引起。 11778 GALeber遗传性视神经病(LHON)医学遗传学医学知识 医学遗传学30mtDNA点突变引起11778 GALeber遗传性视神经衰老与线粒体氧化磷酸化酶活性降低以及分裂终末的组织中突变mtDNA积累密切相关。 mtDNA突变类型主要是缺失。 三、线粒体基因突变

16、与衰老医学遗传学医学知识 医学遗传学31衰老与线粒体氧化磷酸化酶活性降低以及分裂终末的组织中突变mt为修复人类缺陷DNA，英国政府开绿灯一个刚出生的婴儿竟有三个父母？这究竟是怎么回事？2011年3月24日英国政府人类生育和胚胎学管理局颁发了一项“特殊执照”:允许纽卡斯尔大学利用三个基因父母创造人类胚胎，目的：以医疗为目的的基因修补研究。 医学遗传学医学知识 医学遗传学32为修复人类缺陷DNA，英国政府开绿灯一个刚出生的本章要求掌握 线粒体基因组的结构特征和遗传特征。 线粒体基因组的突变类型。小 结医学遗传学医学知识 医学遗传学33本章要求掌握小 结医学遗传学医学知识 医学遗传学331、什么是母

17、系遗传？2、mtDNA的遗传学特征。3、线粒体基因组突变类型。复习思考题及作业 医学遗传学医学知识 医学遗传学341、什么是母系遗传？复习思考题及作业 医学遗传学医学知识 第七章 多基因遗传病下次课预习要点 医学遗传学医学知识 医学遗传学35下次课预习要点 医学遗传学医学知识 医学遗传学351下面关于mtDNA的描述中，哪一项是不正确的？AmtDNA的表达与核DNA无关 BmtDNA是双链环状DNA CmtDNA转录方式类似于原核细胞 DmtDNA有重链和轻链之分 EmtDNA的两条链都有编码功能练 习 题 医学遗传学医学知识 医学遗传学361下面关于mtDNA的描述中，哪一项是不正确的？练

18、习 题2mtDNA中编码mRNA基因的数目为（ ）A37个 B22个 C17个 D13个 E2个练 习 题 医学遗传学医学知识 医学遗传学372mtDNA中编码mRNA基因的数目为（ ）练 习 题 3线粒体遗传不具有的特征为（ ）A异质性 B母系遗传 C阈值效应 D交叉遗传 E高突变率练 习 题 医学遗传学医学知识 医学遗传学383线粒体遗传不具有的特征为（ ）练 习 题 医学遗传学医4最早发现与mtDNA突变有关的疾病是（ ）A遗传性代谢病 BLeber遗传性视神经病 C白化病 D分子病 E苯丙酮尿症练 习 题 医学遗传学医学知识 医学遗传学394最早发现与mtDNA突变有关的疾病是（ ）练 习 题 5最易受阈值效应的影响而受累的组织是（ ）A心脏 B肝脏 C骨骼肌 D肾脏 E中枢神经系统 练 习 题 医学遗传学医学知识 医学遗传学405最易受阈值效应的影响而受累的组织是（ ）练 习 题 医6.遗传瓶颈效应指