多重管理-多重管理,直击核心课件

1、多重管理，直击核心艾塞那肽的机制疗效GLP-1的治疗意义和作用机制艾塞那肽的药理学特性艾塞那肽的临床疗效艾塞那肽的安全性纲要传统降糖药物难以满足治疗需求未满足治疗的需求难以长期控制血糖细胞功能进行性减退体重增加低血糖风险传统降糖药物不足以全面覆盖T2DM病理生理机制DeFronzo教授“高血糖致病八重奏”神经递质功能异常胰岛素分泌减少胰岛细胞胰高血糖素增加肝糖输出增加葡萄糖摄取降低高血糖肠促胰素作用降低葡萄糖重吸收增加脂质溶解增加SU/格列奈类/胰岛素二甲双胍/TZDTZD*注：胃排空及碳水化合物吸收也是调节血糖的一个重要途径，糖苷酶抑制剂即通过延缓碳水化合物的吸收而降低血糖DeFronzo,

2、 Diabetes. 2009 Apr; 58(4): 773795 .TZD2型糖尿病降糖新靶点GLP-1-糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物在肠道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂肪组织分解，增强胰岛素敏感性磺脲类刺激胰岛细胞分泌胰岛素增加双胍类 (二甲双胍)增加肌肉组织摄取葡萄糖，减少肝糖输出，改善胰岛素敏感性Cheng AY, Fantus IG. CMAJ. 2005; 172: 213226.格列奈刺激胰岛细胞分泌胰岛素增加（胰岛素胰岛素类、预混胰岛素、胰岛素类似物）胰岛素替代胰高血糖素样多肽（GLP）-1类似物和DPP-4抑制剂改善葡萄糖刺激后胰岛细胞分泌胰岛素的能力，抑制胰岛

3、细胞分泌胰高血糖素，减缓胃排空GLP-1的治疗意义和作用机制艾塞那肽的药理学特性艾塞那肽的临床疗效艾塞那肽的安全性纲要艾塞那肽的研发John Eng, et al.The Journal of Biological Chemistry. 1992;267(11):7402-7406.1992年，约翰.恩利用一种新的化学标记方法分析希拉毒蜥唾液样本，发现一个峰值含有一种新的肽类激素，称为exendin-4它的结构与人体内的GLP-1约有50的同源性可以与人的GLP-1受体相结合，并有调节血糖的能力，但是不容易被DPP-IV切断艾塞那肽不被DPP-4降解艾塞那肽在循环中滞留的时间长于天然GLP-1

4、 Log Mean (SE)Plasma GLP-1 (pM)50 nmol5 nmol0.5 nmol一次性皮下注射后的时间 (小时)Log Mean (SE)Plasma Exendin-4 (pM)Exendin-4GLP-101234560101001000100001000000123456010100100010000100000Adapted from Parkes D, et al. Drg Dev Res. 2001;53:260-267.一次性皮下注射后的时间 (小时)p0.05Time (h)4A8Anoon4P8P12A4A注射艾塞那肽 bid 10 mcg100806

5、040200血浆艾塞那肽 (pM)*注射Blase E, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:570-577艾塞那肽，一天两次注射First exenatide twice daily injection; Second exenatide twice daily injection艾塞那肽药代动力学代谢、消除代谢、消除平均终末半衰期2.4小时平均表观清除率9.1L/h葡萄糖调节效应持续6小时给药后可测到艾塞那肽浓度时间持续10小时主要通过肾小球滤过及随后的蛋白水解而消除给药后10小时艾塞那肽浓度仍可测艾塞那肽注射液说明书. Fineman,et al,Clin P

6、harmacokinet. 2011 Jan;50(1):65-74Kolterman,et al,Am J Health-Syst Pharm. 2005;62(2):173-181GLP-1的治疗意义和作用机制艾塞那肽的药理学特性艾塞那肽的临床疗效艾塞那肽的安全性纲要艾塞那肽显著降低三餐后血糖一项纳入30名研究对象的随机试验，30名予以二甲双胍联合噻唑烷二酮降糖治疗的患者被随机分为两组，加用艾塞那肽（n=17）和安慰剂（n=13），治疗两周后对比24小时血糖监测结果。Schwartz SL, et al. Clin Ther 2008;30:858-67.艾塞那肽 10g来自三个AMIGO

7、研究的患者进入开放延伸试验，经过5g艾塞那肽BID4周的治疗后，剂量调整为10g艾塞那肽BID，试验周期3年。患者维持先前的二甲双胍和/或磺脲治疗方案。Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.AMIGO研究开放延伸试验中患者基线HbA1c为8.2%，在二甲双胍和（或）磺脲类基础上联合艾塞那肽治疗，HbA1c在治疗3年后显著降低1.0%。.10 9876 0 26 52 78 104 130 156 治疗时间(周)平均HbA1c（%）3年HbA1c降低1.0%*12周时HbA1c降低1.1%54艾塞那肽长期治疗降糖效力保持不变来自

8、三个AMIGO研究的患者进入开放延伸试验，经过5g艾塞那肽BID 4周的治疗后，剂量调整为10g艾塞那肽BID，试验周期3年。患者维持先前的二甲双胍和/或磺脲治疗方案。Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin 2008;24:275-286.100%80%60%40%20%0%84%患者体重减轻50%患者体重减轻至少5%AMIGO研究开放延伸试验中患者基线体重为99.31.2kg，次要终点时84%患者体重减轻，50%患者体重减轻至少5%。n=217,*p0.0001艾塞那肽治疗长期持续减轻患者体重-1 -2 -3 -4 -5 0 26 52 78 104 130

9、 156 治疗时间（周）体重变化（kg）3年减重5.3kg*12周时减重1.6kgNauck MA,et al.Diabetologia.2007;50(2):259-267; 2.Heine RJ,et al.Ann Intern Med.2005;143(8):559-569;Barnett AH,et al.Clin Ther.2007;29(11):2333-2348; 4.Bunck MC,et al.Diabetes Care.2009;32(5):762-768.门冬胰岛素30/70 BID 剂量按降糖所需艾塞那肽10g BID甘精胰岛素 起始剂量10IU QD 按需上调剂量0-

10、0.5-1-1.5HbA1c变化(%)-1.0-1.1-1.4-0.8-0.9-1.1-1.4-0.7二甲双胍+磺脲类152周n=253 n=248基线=8.6% 基线=8.6%二甲双胍+磺脲类226周n=275 n=260基线=8.2% 基线=8.3%二甲双胍/磺脲类332周n=138 交叉试验基线=8.9% 基线=9.0%二甲双胍452周n=36 n=33基线=7.6% 基线=7.4%口服降糖药控糖不佳时，加用艾塞那肽：降糖疗效与胰岛素相当 6420-2-4-6体重变化（kg）+2.9-2.5-2.3-1.6-3.6+1.0+0.6+1.8P0.001P0.001P0.0001P0.000

11、1Nauck MA,et al.Diabetologia.2007;50(2):259-267; 2.Heine RJ,et al.Ann Intern Med.2005;143(8):559-569;Barnett AH,et al.Clin Ther.2007;29(11):2333-2348; 4.Bunck MC,et al.Diabetes Care.2009;32(5):762-768.门冬胰岛素30/70 BID 剂量按降糖所需艾塞那肽10g BID甘精胰岛素 起始剂量10IU QD 按需上调剂量5kg4kg2kg5kg二甲双胍+磺脲类152周n=253 n=248基线=86kg

12、 基线=83kg二甲双胍+磺脲类226周n=275 n=260基线=88kg 基线=88kg二甲双胍/磺脲类332周n=138 交叉试验基线=86kg 基线=84kg二甲双胍452周n=36 n=33基线=91kg 基线=92kg口服降糖药控糖不佳时，加用艾塞那肽：与胰岛素比较，明显体重改变Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997. 艾塞那肽：恢复细胞正常的胰岛素分泌方式2型糖尿病患者13名，健康受试者12名。分别接受艾塞那肽或生理盐水输注300分钟，在180分钟时使葡萄糖浓度达到峰值，然后观察胰岛素分泌情况。GLP-

13、1的治疗意义和作用机制艾塞那肽的药理学特性艾塞那肽的临床疗效艾塞那肽的安全性纲要GLP-1在2型糖尿病中的作用是葡萄糖依赖的胰高糖素 (pmol/L)300 200 100 0 胰岛素 (pmol/L)时间 (min)-30060120180240*葡萄糖 (mg/dL)270180900-30060120180240 * * * * * *时间 (min)-3006012018024020100时间 (min)*安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1安慰剂GLP-1Nauck MA, et al. Diabetologia. 1993;36:741-744. N=10; Mean

14、SEM; *p0-214-1628-30时间（周）艾塞那肽10g一天两次，治疗30周，n=268恶心副作用的发生率随治疗时间的延长而减少Fineman,et al.Diabetes Metab Res Rev 2004;20(5):411-417;Ellero C,et al.Diabetic Med.2010;27:1168-1173.如何减少恶心、呕吐副作用？治疗初期逐渐增加剂量第一个月为5g bid，然后再增加至10g bid1清淡饮食，减少进餐食物份量，防止过饱可调整注射至饭前15分钟不应在餐后注射本品有研究证明短期服用抗呕吐药物可预防恶心发生2艾塞那肽治疗T2DM3.5年未发现对心血

15、管危险因素的不利影响平均变化 (%)n=151 甘油三酯低密度脂蛋白P=0.0003+24%-5%-6%-12%-20-15-10-5051015202530收缩压舒张压- 4%-2%P=0.0007P0.0001P0.0001P0.0001P=0.0063高密度脂蛋白总胆固醇来自三个AMIGO研究的患者进入开放延伸试验，经过5g艾塞那肽BID 4周的治疗后，剂量调整为10g艾塞那肽BID，试验周期3年。患者维持先前的二甲双胍和/或磺脲治疗方案Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.艾塞那肽vs. 胰岛素心血管风险更低Paul

16、 et al. Cardiovascular Diabetology (2015) 14:10 一项回顾性研究，纳入39,225 例T2DM患者，中位随访3.5年，评估艾塞那肽BID或胰岛素长期治疗的心衰，心梗和卒中风险。结果显示，艾塞那肽组心血管风险较胰岛素组更低艾塞那肽组相对胰岛素组心血管风险情况P0.01vs. 胰岛素华法林Tmax约延迟了2小时，未观察到华法林S-和R-对映体Cmax或AUC的临床相关作用。本品不改变华法林的药效学（根据INR反应评估）特性药物相互作用对乙酰氨基酚AUC分别减少21%、23%、24%和14%，Cmax分别下降了37%、56%、54%和41%；Tmax从单

17、独使用的0.6小时的分别延长至0.9、4.2、3.3h和1.6小时可降低洛伐丁AUC和cmax分别约40%和28%， Tmax延迟4h, 已服用HMG-CoA再加用艾塞那肽时血脂与基线比无变化洛伐他丁赖诺普利不改变AUC和cmax，Tmax延迟2h，患者24h平均收缩压和舒张压没改变可降低地高辛的cmax17%, Tmax延迟2.5h,AUC无变化地高辛华法林对乙酰氨基酚艾塞那肽减少他汀AUC但不影响降脂效果Kothare PA. Int J Clin Pharmacol Ther. 2007 Feb;45(2):114-20. LS GMean LS Gmean Ratio参数(单位)洛伐他

18、汀+艾塞那肽(n=17)洛伐他汀 (n=21)洛伐他汀+艾塞那肽洛伐他汀90%CI(低,高)AUC0- (ng*h/ml)25.3242.220.60(0.50,0.71)Cmax(ng/ml)3.915.420.72(0.57,0.91)样本量(n)和LS Mean(mg/dl)不同治疗间95% CI mg/dl 他汀类分类安慰剂BID艾塞那肽10 g BID洛伐他汀n811LDL-4.3-7.6(-38.7,32.0)HDL5.73.9(-9.6,6.1)甘油三酯-40.829.1(-13.1,152.9)总胆固醇-2.55.0(-32.6,47.6)比较单独给予洛伐他汀（第一天）及联合艾

19、塞那肽（第四天）时的AUC0- 和 Cmax洛伐他汀联合安慰剂或艾塞那肽（10g，bid）治疗患者，基线至30周时的血脂变化。LS Gmean=最小二乘法几何平均数,CI=可信区间在两个研究中探索艾塞那肽与他汀类潜在的相互作用。在健康受试者中，艾塞那肽降低洛伐他汀的AUC0-达40%，降低Cmax达28%，且Tmax延迟约4h。在为期30周的他汀类+艾塞那肽或他汀类+安慰剂的研究中，两组降血脂的疗效无显著差异。艾塞那肽在肾功能不全患者的药代动力学Linnebjerg H, et al. Br J Clin Pharmacol ,64(3):317327.在轻、中度肾功能不全（肌酐清除率3080

20、mL/min）患者中，艾塞那肽的清除率仅有轻微下降，因此不需要调整艾塞那肽剂量。但在需要透析治疗的终末期肾病患者中，艾塞那肽平均清除率下降至0.9L/h，因此，需要透析治疗的终末期肾病患者不宜使用艾塞那肽。数值表示为均数（极差）或中位数（极差）AUC0-：至无穷大时间的AUC；CLP/F：表现全身血浆清除率；VZ/F：表现稳态分布容积参数平均值（%）健康人轻度肾功能不全中度肾功能不全终末期肾病n88518剂量（ug）10105105峰浓度（pg/ml）821（61.0）470（24.6）202（19.9）353601（69.4）AUC0-（pg h/ml）2930（31.4）2080（17.4）1150（15.2）20905380（42.2）CLP/F（/h）3.4（31.4）4.8（17.4）4.4（14.2）0.9（42.2）VZ/F7.1（40.2）14.7（21.9）20.2（45.1）8（43.9）半衰期（h）1.5（0.9-2.0）2.1（1.6-3.4）3.2（1.8-7.0）6（4.3-7.6）达峰时间（h）2.0（1.