临床实验课件

1、临床疗效和疾病预后研究公共卫生学院李 涛临床实验1临床疗效和疾病预后研究公共卫生学院李 涛临床实验1研究方法观察法实验法数理法描述流行病学 分析流行病学 横断面调查生态学研究病例对照研究队列研究实验流行病学 临床试验现场试验社区干预项目理论流行病学 产生假设 检验假设 验证假设 临床实验2研究方法观实数描述流行病学 分析流行病学 横断面调查病例对照根据研究场所的不同 1.现场实验：研究对象为健康人；接受干预措施的基本单位是个人。 2.社区干预实验：研究对象为健康人；接受干预措施的基本单位是社区或亚人群。 3.临床实验：研究对象是病人；接受干预措施的基本单位是个人。临床实验3根据研究场所的不同

2、1.现场实验：研究对象为健康人；根据研究目的不同 治疗性试验 预防性试验 保健措施试验临床试验临床实验4根据研究目的不同 临床 第一节 临床疗效研究临床实验5 第一节 临床疗效研究临床实验5 这是在干什么？ “一品脱（0.568L）血从右臂放出，半品脱血从左肩放出，服下催吐剂、两付汤药和一种由15种成份组成的灌肠剂。刮此人的头部，直到起一个大泡。再服打喷嚏的药粉和更多的催吐剂。继续放血，加服止痛剂。把沥青和鸽子粪混合后敷于脚上。服一种含有10种成份的草药。最后服人头盖骨粉制成的40滴糖浆，外敷牛黄。然后，此人死了。” 这是1685年抢救英国国王查理二世全过程的记录。临床实验6 这是在干什么？这

3、是1685年抢救英国国王查理二世 用放血的方法治疗某些疾病在西方世界里曾延续了二千余年。1797年，美国开国无勋乔治华盛顿患化脓性扁桃体周围炎，总共被医生放掉了82盎司的血（合四斤半），最后身亡。该疗法一直持续到上世纪初。该疗法正确吗？ 临床实验7 用放血的方法治疗某些疾病在西方世界里曾延续了二千余 1835年，法国医生P.C.A. Louis 对当时流行的“放血”疗法的效果进行了比较，发现“放血”的疗效不象预期的那么好:无“放血”伤寒重病号平均生存28天,52例伤寒重病号平均生存25.5天(其中39例放血)。临床实验8 1835年，法国医生P.C.A. Louis 对当时 1962年美国明尼

4、苏达医学院外科教授Wagensteen根据动物实验结果，认为将胃冷冻在零下510能明显减少胃酸分泌。相当于胃切除术。随后，又对24名胃溃疡病人进行胃冰冻治疗，多数病人症状改善，溃疡愈合。作者由此肯定了胃冰冻的方法，并在学术会上报告。以后，该疗法风行一时，先后制造胃冰冻机2500台，治疗病人上万人。该疗法有效吗？ 该疗法最终被正确的临床试验否定。临床实验9 1962年美国明尼苏达医学院外科教授Wagenst一、重要性 临床疗效研究对临床医生来说是非常重要！不可缺少的！临床实验10一、重要性 临床疗效研究对临床医生来说是非常重要！不可二、临床疗效研究的特点（一） 具有实验性研究的特性 实验设计的四

5、原则 对照 随机化 盲法 重复临床实验11二、临床疗效研究的特点（一） 具有实验性研究的特性临床实验1（二）研究对象具有特殊性 对象是病人临床实验12（二）研究对象具有特殊性临床实验12为什么动物试验结果不能取代临床试验？ a) 种族不同。如豚鼠不能耐受青霉素，而人则可耐受大剂量青霉素；许多动物对肝炎病毒不敏感，而人类和灵长类则不然。 b) 动物不能表达自我感觉，如不适、头痛、四肢发麻等。 c) 动物试验通常为小样本试验，当药物副作用发生率很低时（如1%），一般难以发现。 d) 有些副作用出现得晚（如几年甚至几十年），不可能由动物实验得出结论。临床实验13为什么动物试验结果不能取代临床试验？临

6、床实验13（三）考虑医学伦理学问题 经受试者同意并在知情同意书上签字，方可进行。流行病学实验研究工作中，研究者必须遵循下列基本的伦理学原则： 知情同意原则：研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果，这就是知情同意（ informed consent）。 临床实验14（三）考虑医学伦理学问题临床实验14有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。 公正的原则：流行病学实验研究应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生冲突。 临床实验15有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对象造成机体或心（四）

7、科学评价临床疗效 真实性 重复性 实用性临床实验16（四）科学评价临床疗效临床实验16三、临床疗效研究的方法 随机对照试验 非随机对照试验临床实验17三、临床疗效研究的方法 随机对照试验临床实验17 非随机对照试验：又称类实验，是一类有对照组但没有随机分配或完全没有对照组的实验方法。 一般在无法进行随机对照试验的情况下采用，所得结果不如随机对照试验的结果可靠。临床实验18 非随机对照试验：又称类实验，是一类有对照组但没有随机分随机对照试验 随机对照试验：随机对照试验是将研究人群随机分为实验组与对照组，将研究者所控制的措施给予试验人群后，比较两组人群的结果，以判断措施的效果。临床实验19随机对照

8、试验 随机对照试验：随机对照试验是将研究人群随机一、试验设计的四原则 对照的原则 随机化的原则 盲法的原则 重复的原则以上是临床试验的四个基本原则，在下面的临床试验设计中将分别对这些原则进行具体阐述。 临床实验20一、试验设计的四原则 对照的原则以上是临床试1.对照的原则 (1)目的：消除非实验因素干扰而产生的混杂和偏倚，以便得出正确的结论。临床实验211.对照的原则 (1)目的：消除非实验因素干扰而产生的混(2) 常用的对照方法 标准对照 安慰剂对照 交叉对照 互相对照 自身对照临床实验22(2) 常用的对照方法 标准对照临床实标准对照 是以现行的最有效或临床上最常用的药物或治疗方法作为对照

9、，用以判断新药或新的疗法是否优于现行的药物或疗法。临床实验23标准对照 是以现行的最有效或临床上最常用的药安慰剂对照 使用安慰剂来作为对照的称为安慰剂对照。安慰剂通常用乳糖、淀粉、生理盐水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、颜色、大小、味道与试验药物极为相似，仅凭肉眼不能区分。 1.安慰剂的剂型和外观尽量与试验药物相同。 2.安慰剂对病情和预后没有影响。临床实验24安慰剂对照 使用安慰剂来作为对照的称为安慰剂对照。交叉对照 先将研究对象分为甲、乙两组。 甲组先用试验药，乙组先用对照药。 一个疗程结束后，间隔一段时间， 然后甲组再用对照药，乙组用试验药。 第一阶段的干预一定不能对第二阶段的干预

10、效应有影响，这在许多实验中难以保证，因此，这种对照的应用受到一定限制。 临床实验25交叉对照 先将研究对象分为甲、乙两组。临床实验25互相对照 同时研究几种药物或治疗方法时，没有设专门的对照，分析结果时各组之间互为对照。临床实验26互相对照 同时研究几种药物或治疗方法时，没有设专自身对照同一个研究对象，用药前后自身比较。临床实验27自身对照同一个研究对象，用药前后自身比较。临床实验272. 随机化原则 （1）目的：平衡实验组、对照组已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，避免造成偏倚。 （2）原则：所有的对象都有相等的机会被分配到实验组和对照组中。临床实验282. 随机化原则 （1）目的：

11、平衡实验组、对照组已知和未知的（3）常用的随机化方法 简单随机化 区组随机化 分层随机化临床实验29（3）常用的随机化方法 简单随机化临床实验29简单随机化 将研究对象以个人为单位用掷硬币(正、反两面分别指定为实验组和对照组)、抽签、使用随机数字表，也可采用系统随机化法，即用现成的数据(如研究对象顺序号、身份证号、病历卡号、工号、学号等)交替随机分配到实验组和对照组中去。随机分组后，当样本量较大时，每组不完全相等，一般可进行实验研究，当样本量较小时，每组内个体数量相差较大，则需要再重新随机分组，直至达到预定的均衡要求。 临床实验30简单随机化 将研究对象以个人为单位用掷硬币(正、反两面分例：将

12、20名研究对象随机分配到A(实验组)、B(对照组)两组。临床实验31例：将20名研究对象随机分配到A(实验组)、B(对照组)两组其方法：有掷硬币、抽签、 使用随机数字表和袖珍计算器产生随机数字法等。最好采用随机数字表。可以事先规定，凡04 分到A 组，59 则分到B 组。然后随意地指定一行随机数字，比如某行为： 6,1,1,4,9,6,9,4,4,0,1,1,2,8,6,8,8,2,1,8 。则按此顺序将病人分到B,A,A,A,B,B,B,A,A,A,A,A,A,B,B,B,B,A,A,B两组。结果个病人中分到组的有11人，而分到组有9人。显然两组人数很不平衡。 这是简单随机分组的最大弊病。临

13、床实验32其方法：有掷硬币、抽签、 使用随机数字表和袖珍计算器产生随机区组随机化 可以克服简单随机分组的缺点，任何时候， 实验组（）与对照组（）的病人数均平衡。 将条件相近的一组受试对象作为一个区组，每一区组内研究对象数量相等，再将每个区组内的研究对象进行随机化分组。 例如：已知年龄对高血压的作用非常明显，将12例病人采用区组随机化的方法分至和两组。 临床实验33区组随机化 可以克服简单随机分组的缺点，任将每一个病人按照年龄，从小到大编号， 1、2、3、4、12号。将年龄相近的病人作为一个区组。题目要求最终分为A、B两组。那么首先应该分为几个区组呢？每个区组几个病人呢？ 1 2 3 4 5 6

14、 7 8 9 10 11 12临床实验34将每一个病人按照年龄，从小到大编号，临床实验34每个区组2人，共6个区组。 病人号1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12随机数 2 8 3 5 7 4偶数对应的区组，第一个病人分B组A组：2，4，5，7，9，12B组：1，3，6，8，10，11临床实验35每个区组2人，共6个区组。临床实验35分层随机化方法是根据研究对象的特点将病人分为若干实验层，然后在层内随机分配病人到治疗组或对照组。临床实验36分层随机化方法是根据研究对象的特点将病人分为若干实验层，然后分层随机化流程图研究对象A组B组1层2层临床实验37分层随机化流程图研究对象A组B

15、组1层2层临床实验37与区组随机化有何区别？ 分层随机化：每层内的病人数可以不同。所以，分到治疗组和对照组后，两组人数可以不同。而区组随机化人数肯定相同。临床实验38与区组随机化有何区别？临床实验383.盲法的原则人们容易产生先入之见，尤其是习惯于归纳推理和凭经验办事的医生在临床试验的各个环节都可能产生主观偏倚，这些主观偏倚可以来自受试者、试验的观察者及数据的分析者为了避免这些偏倚的一个总的有效的办法就是采用盲法临床实验393.盲法的原则人们容易产生先入之见，尤其是习惯于归纳推理和凭根据盲法程度可分为以下三种： 单盲法双盲法三盲法临床实验40根据盲法程度可分为以下三种： 单盲法临床实验40单盲

16、法，Single blindness 受试者不知道但执行试验的人员知道研究对象被分配哪一个组中。优点： 容易实施 消除了受试者带来的偏倚 能够更好地观察、照顾病人，发现问题及时处理，保障病人安全缺点： 避免不了试验者方面带来的偏倚临床实验41单盲法，Single blindness临床实验41双盲法，Double blindness研究对象和执行试验的研究者都不知道试验的分组情况设立第三者负责设计、安排和控制整个试验优点 既消除了受试对象的偏倚，又消除了试验者的偏倚，缺点 方法复杂，较难实行临床实验42双盲法，Double blindness临床实验42三盲法，Triple blindness

17、不但研究者和研究对象不了解分组情况，而且负责资料收集和分析的人员也不了解分组情况，从而较好地避免了偏倚优缺点基本上同双盲法临床实验43三盲法，Triple blindness临床实验43 对象盲的形式单盲双盲三盲受试对象 观察者 资料分析者 “” 表示不知道谁被分配到了试验组或对照组“” 表示知道谁被分配到了试验组或对照组临床实验44 盲的形式单盲应用盲法时的注意事项1、试验药和安慰剂两种制剂的颜色、气味、大小、外形要相同，甚至容器和外包装也要一样。2、应保证试验对象的安全。3、不适用于危重病人。临床实验45应用盲法时的注意事项1、试验药和安慰剂两种制剂的颜色、气味、4、重复的原则重复是指在相

18、同试验条件下进行多次研究 或多次观察，以提高试验的可靠性。包括 （1）结论的重复：结论在不同地区、不同时间可以重复观察到。 （2）同一试验对象的重复观察：在测血压时，一般测量三次，取平均值。临床实验464、重复的原则重复是指在相同试验条件下进行多次研究 或 对照的原则 随机化的原则 盲法的原则 重复的原则临床实验47 对照的原则临床实验47二、实验设计的三要素 受试对象 处理因素 试验效应临床实验48二、实验设计的三要素 受试对象临床实验481、受试对象 试验中接受处理并作为试验观察的人，是处理因素作用的对象。临床实验491、受试对象 试验中接受处理并作为试验观察的选择受试对象的原则 （1）必

19、须使用统一的诊断和排除标准 （2）被选的对象应该能从试验中受益。 （3）尽可能选择症状和体征明显的研究对象。 （4）尽可能不用孕妇作为研究对象。 （5）尽量选择依从者作研究对象 临床实验50选择受试对象的原则 （1）必须使用统一的诊断和排除标准临床临床依从性是指患者执行医疗措施的程度，即患者执行医嘱的程度。产生不依从性的原因1.病人病情恶化需进一步治疗。2.迁居3.某种原因未能取药。4.发生药物不良反应。5.短期治疗，无明显改善，对治疗失去信心。6.不愿意作“受试者”。7.对医生不信任。临床实验51临床依从性是指患者执行医疗措施的程度，即患者执行医嘱的程度。改善依从性措施：宣教患者遵从医嘱并提

20、高医生人际能力 防治措施简单方便 提高医疗技术水平 ，用药高效低副作用 将服药习惯的养成与日常生活行为结合起来 改进管理，改善医疗服务质量 社会和家庭的关怀和支持 临床实验52改善依从性措施：宣教患者遵从医嘱并提高医生人际能力临床实验临床依从性的监测1.直接法 测定血、尿中原药物和代谢产物； 原药中加监测指示剂：Vb2 2.间接法（1）直接询问病人（2）药片计数（3）防治效果 临床实验53临床依从性的监测临床实验53受试对象的数量样本量决定因素：某种指标在人群中发生的频率试验组与对照组要比较的数值差异大小检验的显著性水平a和检验效能1单侧还是双侧检验临床实验54受试对象的数量样本量决定因素：临

21、床实验54计数资料p1：对照组发生率p2：试验组发生率：（p1+p2）/2Z:为水平相应的标准正态差Z：为水平相应的标准正态差N：为计算所得一个组的样本大小临床实验55计数资料p1：对照组发生率：（p1+p2）/2临床实验55例如：假设对照组的发病率为40%，通过干预措施发病率下降到20%才有推广使用价值，规定水平为0.01，水平为5%，把握度（1-）为95%，本研究为双侧检验，问两组至少要观察多少人？ p1=40%，p2=20%，Z和Z可从表6-1 查出，双侧检验时Z为2.58，Z为1.64, =（0.4+0.2）/2=0.3 代入公式:即每组需观察184例 临床实验56例如：假设对照组的发

22、病率为40%，通过干预措施发病率下降到2计量资料：为估计的标准差d：为两组连续变量均值之差Z、Z和N所示意义同上述计数资料的计算公式临床实验57计量资料：为估计的标准差临床实验57例如：假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低15mg/dl，已知从其他资料获得胆固醇方差为（25mg/dl）2 ，本设计为双侧检验，水平为0.05、为0.05，试计算各组样本数。为25，d为15，从表62查得Z为1.96，Z为1.64，代入公式： 即每组需观察72例临床实验58例如：假设合理膳食可以使干预组的血清胆固醇水平较对照组降低1样本量确定的注意事项以上计算所得是一组的人数，如果两组人数相等，则需

23、要的样本量是2N。要考虑失访对结局的影响，最好在计算的样本量基础上增加1015作为实际应用的样本量。为保证结果的可靠性，可选择较小的a和值。临床实验59样本量确定的注意事项以上计算所得是一组的人数，如果两组人数相2.处理因素 是研究者根据研究目的施加或观察的、能作用于研究对象并引起直接或间接效应的因素，又称试验因素。临床实验602.处理因素 是研究者根据研究目的施加或观察3、试验效应处理因素作用于试验对象的反应或结果，一般通过试验指标来表达。选择评价指标基本原则是：客观即选择客观的定性或定量的指标；真实（敏感）-即选择真实性（敏感性）较高的指标；可靠-即选择可靠性较高的指标；方便-即选择易于观

24、察和测量并且易于为受试者所接受的指标。 临床实验613、试验效应处理因素作用于试验对象的反应或结果，一般通过试验有效率（effective rate） 评价治疗措施效果主要指标 治愈率（cure rate） 病死率（case fatality rate） 生存率（survival rate） 临床实验62有效率（effective rate） 评价治疗措施效果主要有效率（effective rate）治疗有效例数应包括治愈人数和好转人数 治愈率（cure rate） 临床实验63有效率（effective rate）治疗有效例数应包括治愈 生存率（survival rate） 病死率（case

25、 fatality rate） 临床实验64 生存率（survival rate） 病死率（ca 受试对象 处理因素 试验效应临床实验65 受试对象临床实验65三 随机对照试验实施步骤1.制定试验计划2.确定研究人群3.样本含量的估计4.设立严格的对照5.随机分组6.盲法的应用7.资料的收集与分析临床实验66三 随机对照试验实施步骤1.制定试验计划临床实验66资料处理与分析首先将研究资料进行核对、整理，然后对资料的基本情况进行描述和分析. 计量资料：t检验或方差分析 计数资料：卡方检验或非参数检验临床实验67资料处理与分析首先将研究资料进行核对、整理，然后对资料的基本多因素试验设计 拉丁方设计

26、 析因设计 正交设计 临床实验68多因素试验设计临床实验68四、随机对照试验的偏倚控制选择性偏倚测量偏倚干扰和沾染依从性临床实验69四、随机对照试验的偏倚控制选择性偏倚临床实验69干扰是指试验组额外地接受了类似试验药物的某种制剂，从而人为地夸大疗效的假象。沾染是指对照组的患者额外地接受了试验组的药物，从而人为的造成一种夸大对照组疗效的现象。临床实验70干扰是指试验组额外地接受了类似试验药物的某种制剂，从而人为地第三节 与队列研究优缺点的比较 一 优点 二 缺点临床实验71第三节 与队列研究优缺点的比较临床实验71一 优 点不存在回忆误差带来的信息偏倚 研究对象来自同一总体的随机抽样样本，且随机

27、分为实验组和对照组，均衡性好 实验组和对照组同步比较，最终作出肯定性的结论，因而检验假设的能力比队列研究强 有助于了解疾病自然史，并且可以获得一种干预与多种结局的关系 临床实验72一 优 点不存在回忆误差带来的信息偏倚 临床实验72二 缺 点要求高、控制严、难度大 研究费时间、费人力、花费高 受干预措施适用范围约束，影响结果推论到总体 依从性不易做得很好，影响实验效应的评价 长期的随访造成的失访难以避免 涉及医德问题 临床实验73二 缺 点要求高、控制严、难度大临床实验73 应 用 实 例一种新药批准生产上市并不意味着对其临床评价的结束，而是表明在社会范围内对其进行更深入研究具备了条件，进一步

28、考核其安全性和有效性。 氟罗沙星与氧氟沙星治疗细菌性感染228例临床研究临床实验74 应 用 实 例一种新药批准生产上(一)目的 用随机对照研究方法，评价氟罗沙星治疗细菌性感染的效果。(二)病例的选择标准 经过临床和实验室确诊为急性细菌性感染，年龄在1865岁的患者，在观察期间的住院者或门诊可随访者。(三)排除条件 1.有严重的脏器功能不全者。2.感染严重者、怀孕和授乳妇女、对喹诺酮类有过敏史者。临床实验75(一)目的 临床实验75(四)分组 各医院入选病例按设定的随机数字表进入氟罗沙星(fleroxacin,FLX)实验组和氧氟沙星(ofloxacin,OFX)对照用药组，共治疗尿路、呼吸道

29、和腹腔感染228例，其中FLX组115例，OFX组113例。临床实验76(四)分组 临床实验76(五)治疗方法 下呼吸道感染、复杂性尿路感染、单纯性上尿路感染、慢性尿路急性发作腹腔感染，FLX为每日400mg顿服，OFX为每日600mg，分23次口服，714日为一疗程；单纯性下尿路感染，FLX为每日200mg顿服，OFX为每日400mg，分2次服，57日为一疗程。临床实验77(五)治疗方法 临床实验77（六）疗效评价1.疗效判断标准 痊愈：治疗后、症状、实验室及病原学检查均转为正常；病情明显好转，上述痊愈4项指标中有1项未转正常；进步：病情有好转，但不明显，上述痊愈4项指标中有2项未转正常；无

30、效：治疗72小时病情无好转或有恶化者，痊愈及显效者为有效病例，据此计算有效率。临床实验78（六）疗效评价1.疗效判断标准 痊愈：治疗后、症状、实验（七）结果评价FLX组与OFX组基本情况和感染比较临床实验79（七）结果评价FLX组与OFX组基本情况和感染比较临床实验7 项 目 FLX组 OFX组病例数 115 113男/女 46/69 44/69年龄（岁，xs） 51.315.6 50.815.7原发病或合并疾病种类单纯性下尿道感染 36 32单纯性上尿道感染 5 3复杂性尿路感染 7 12慢性尿路感染急性 10 10下呼吸道感染肺部感染 18 11支气管感染 27 27腹腔感染 12 13肠杆菌科细菌 74 62绿脓杆菌等假单胞菌属 11 14不动杆菌的革兰阴性菌 10 8葡萄球菌属革兰阳性菌 18 28临床实