中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗课件

1、中毒性肝损害/肝衰竭诊断与治疗 Acute Hepatic Failure泰山医学院急诊医学、法医学教研室泰山医学院附属医院急诊科（271000） 史继学中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗1中毒性肝损害/肝衰竭诊断与治疗 Acute Hepat史继学简介中国国际交流促进会胃病专业委员会副会长中华医学会急危重病专家委员会委员中国国际人道救援医学会委员中国毒理学会中毒救治专业委员会常委中华医学会急诊医学分会中毒专业委员会委员山东省医学会急诊医学专业委员会副主任委员山东省中西医结合学会急救医学专业委员会副主任委员山东省医师协会急救医学医师分会副主任委员山东省中医药学会急诊专业委员会副主任委员山东省医师协会

2、中毒与职业病学分会副主任委员山东省预防医学会中毒救治专业委员会副主任委员山东省毒理学会中毒救治专业委员会副主任委员国家核生化医学救治辅助决策系统专家库成员泰山医学院急诊医学、法医学教研室 主任/教授/硕士生导师泰山医学院附属医院急诊科 主任/主任医师中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗2史继学简介泰山医学院急诊医学、法医学教研室 主任/教授/硕肝损伤的致病因素药物毒性肝脏损伤肝硬化病毒性自身免疫性酒精性肝炎病毒性自身免疫性酒精性缺血再灌注损伤全身性感染、休克抗肿瘤放化疗陈贻胜 中华消化杂志 2000；20（5）：335336排斥反应肝内胆管病变原发性胆汁性肝硬化硬化性胆管炎移植物排异结节病全胃肠外营养

3、胆道梗阻中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗3肝损伤的致病因素药物肝脏损伤肝硬化肝炎缺血再灌注损伤全身性感 药物/中毒性肝损害定义药物/中毒性肝损害（drug inuced liver injury, DILI） 是指由于药物或毒物及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害。 中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗4 药物/中毒性肝损害定义中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗4中草药没有毒性；有毒药物才会损害肝脏；药物毒性与使用剂量、时间呈正比；药物都在肝脏代谢解毒；药物可损害肝脏，但并不严重；药物毒性作用是可以预测的；药物性肝损害一定出

4、现在用药后不久；药物引起毒副作用（ADR）是医疗事故。存在误区中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗5中草药没有毒性；中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗5AHF定义多种病因引起大量肝细胞坏死及严重肝功能损害既往无肝病史病后2周内出现II度以上肝性脑病综合征 中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗6AHF定义多种病因引起大量肝细胞坏死及严重肝功能损害中毒性肝 根据肝衰竭病理组织学的特征 和病情发展的速度分类 类型 定义急性肝功能衰竭 急性起病, 2周以内出现度以上 肝性脑病为特征的肝功能衰竭亚急性肝功能衰竭 起病较急,15日26周出现肝功 能衰竭的临床表现慢加急性功能衰竭 在慢性肝病基础出现急性肝功能 失代偿慢性肝功能衰

5、竭 在硬化基础上, 出现慢性肝功能 失代偿中华医学会感染病学分会：中华传染病杂志 2006，24：422中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗7 根据肝衰竭病理组织学的特征中华医学会感染病学分会：中华流行病学中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗8流行病学中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗8据报道1100多种药物、化学物、毒素以及越来越多中草药可引起药物性肝病药物和毒素所致暴发性肝衰竭占20%-40%全球所有药物不良反应中，药物性肝病总发生率3%-9%Lewis JH. Drug-induced liver disease. Best Practice of Medicine. January 2000.药物性肝病的发

6、生率中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗9据报道1100多种药物、化学物、毒素以及越来越多中草药可引每年14 /100,000位居民发生DILI其中12%需要住院，6%死亡发病率是每年上报DILI的16倍,但仍低于实际数量 Hepatology 2002;36:451-455. 法国Sgro等19972000调查81301例居民中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗10每年14 /100,000位居民发生DILI法国Sgro等几种药物引起肝病发生率发生率（1/10万例病人)异烟肼、氯丙嗪、丹曲林 200-2000雌激素 10-25酮康唑 5-50双氯芬酸、舒林酸、苯妥英钠、氯氟西林 1-10阿莫西林/克拉维酸、

7、呋喃妥因、特比萘酚、双氯西林 0.5-3米诺环素 0.1-1姚光弼, 主编. 临床肝脏病学. 上海科学技术出版社, 2004.3, P514药 物中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗11几种药物引起肝病发生率发生率（1/10万例病人)异烟肼、氯丙药源性肝损国外报导药源性肝损害发生率占所有药物反应10%15%，仅次于皮肤粘膜损害和药物热中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗12药源性肝损国外报导药源性肝损害发生率占所有药物反应10%1其它肝炎90其它肝炎60一般人群中10肝炎为药物性肝损害老年人群中40肝炎为药物性肝损害中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗13其它肝炎90其它肝炎60一般人群中10肝炎为药物性肝50% 死

8、亡药物性25美国1525的暴发性肝功能衰竭由药物不 良反应引起，病死率高达50中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗1450% 死亡药物性25美国1525的暴发性肝功能衰竭由因素影响举例年龄60岁易患，病情重儿童多见异烟肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水杨酸类性别女性多见男性多见氟烷、双氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉维酸、对乙酰氨基酚、硫唑嘌呤剂量血浓度与剂量有关部分与剂量有关增加肝脏纤维化某些草药抗癌药、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、维生素A遗传家族史与HLA明显有关线粒体缺陷、家族史氟烷、苯妥英钠、磺胺类阿莫西林/克拉维酸丙戊酸其他反应交叉过敏反应异氟烷、氟烷、恩氟烷、

9、红霉素、布洛芬药物性肝病易患因素Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗15因素影响举例年龄60岁易患，病情重异烟肼、呋喃妥因、氟烷、因素影响举例酗酒肝毒性阈值降低，发生率 ，预后差对乙酰氨基酚、异烟肼、甲氨喋呤肥胖发生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饥饿发生率对乙酰氨基酚肝脏病肝损伤海恩酮、培美林、抗结核药、布洛芬糖尿病肝纤维化甲氨喋呤HIV/艾滋病过敏反应磺胺药肾功能减退肝毒性、纤维化四环素、甲氨喋呤合并用药异烟肼、磺胺对乙酰氨基酚肝移植血管毒性硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、白消安药物性肝病易患因

10、素Michael F.Sorrell 主编Schiffs Diseases of the Liver第九版2003中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗16因素影响举例酗酒肝毒性阈值降低，发生率 ，预后差对乙酰氨基AHF的病因毒 物：四氯化碳、毒覃、磷 药 物：能治病，也能致病 对乙酰氨基酚、氟烷、磺胺 苯妥英、抗结核药、中草药血管病变：Budd Chiari病毒性肝炎代谢性疾病：肝豆状核变性、妊娠急性脂肪肝其他疾病：自身免疫性肝炎、原发或转移肿瘤中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗17AHF的病因毒 物：四氯化碳、毒覃、磷 中毒性肝损害肝衰AHF的病因Bernal W,et al. Lancet 2010;

11、376: 190201中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗18AHF的病因Bernal W,et al. Lancet 2非对乙酰氨基酚药物Bernal W,et al. Lancet 2010; 376: 190201中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗19非对乙酰氨基酚药物Bernal W,et al. Lance发生机制中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗20发生机制中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗20直接毒性作用不再用的“毒药”，如锑剂必须使用的“毒药”，如各种肿瘤化疗药被挖掘的新“毒药”，如三氧化二砷（砒霜）、斑蝥无论是FDA还是SFDA，都慎重地批准“毒药”上市中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗21直接毒性作用不再

12、用的“毒药”，如锑剂中毒性肝损害肝衰竭诊断释出酶类药物大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合肝细胞P450亲电子基团自由基氧自由基（O2） 膜破坏 释出溶酶体酶损害肝细胞结构和功能Ca+自稳机制膜泵系统线粒体细胞骨架破坏细胞死亡诱导脂质过氧化中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗22释出酶类药物大分子蛋白或脂肪、核酸等共价结合肝细胞P450损可预测性剂量依赖性首次应用肝毒性物质和发生肝损伤间隔常固定和短暂的暴露人群中肝损伤发病率高在实验动物模型上可复制代表药物：对乙酰氨基酚(扑热息痛) 、四氯化碳、氯仿, 2-硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特点中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗23可预测性直接毒性作用特点中毒性肝损

13、害肝衰竭诊断与治疗23间接毒性作用药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加具有解毒作用的1相酶先天或后天缺乏1相酶被诱导或抑制，低毒或无毒药物变得有毒, 或者相反2相酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗24间接毒性作用药物经过1相药酶催化后变为有毒或毒性增加中毒性“增毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性更强药物毒性减弱中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗25“增毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）“减毒”CYP450P450诱导剂（药）P450抑制剂（药）药物毒性减弱药物毒性更强中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗26“减毒”CYP450P

14、450诱导剂（药）P450抑制剂（药）免疫“毒性”作用特点：不可预测性；仅发生在某些人或人群（特异体质），或有 家族集聚现象；与用药剂量和疗程无关；在实验动物模型上常无法复制；具有免疫异常的指征；可有肝外组织器官损害的表现。 中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗27免疫“毒性”作用特点：中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗27免疫“毒性”作用依据：1.使用过某种药物后，出现发热、关节痛、皮疹等 “肝外表现”；2.血液学检查嗜酸性细胞增多、循环免疫复合物阳 性、非器官特异性的自身抗体阳性，可能有药物 相关自身抗体，或致敏T淋巴细胞；3.肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形 成等。 中毒性肝损害肝衰竭诊断与

15、治疗28免疫“毒性”作用依据：中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗28典型药物性肝炎氟烷肝炎 ： 1.可轻度肝损，也可暴发性肝炎； 2.肝损出现在多次用药之后，首次接触极少发生肝炎。一般 在用药后28天内出现肝损， 3.女性和过度肥胖者易发； 4.患者体内器官非特异性抗体阳性、外周血嗜酸性细胞增高、 肝脏嗜酸性细胞浸润、循环免疫复合物阳性、抗体可与多种 肝脏蛋白抗原结合，包括细胞色素P450 2E1、GRP94等 5.在动物模型，氟烷肝炎家兔血清中存在一种特异性抗体，与 氟烷修饰肝细胞决定基结合，而对照组家兔没有。中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗29典型药物性肝炎氟烷肝炎 ：中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗2

16、9药物/中毒性肝病损害病理学目前引起损害的药物/毒物数千种，其表现与人类各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁瘀积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。发病率渐增高，占所有黄疸住院病人2，占暴发性肝功能衰竭中1020。中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗30药物/中毒性肝病损害病理学目前引起损害的药物/毒物数千种，其病毒药物酒精肝硬化肝炎肝纤维化31炎症是肝病的主要病理学基础手术、创伤治疗各种肝病必须解决炎症问题中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗31病毒药物酒精肝硬化肝炎肝纤维化31炎症是肝病的主要病理学基础炎症级联瀑布效应炎症发生时，磷脂酶活性升高，产生大量廿碳烷酸类物质，如前列腺素、血栓素A2

17、、白三烯以及血小板活化因子等促炎细胞因子。这些活性物质通过各自作用途径，继续诱导生成更多炎性因子，形成级联瀑布效应，促进炎症发展。Takashi O N O et al. Characterization of a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a. Biochem J2002，363：727-735.中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗32炎症级联瀑布效应炎症发生时，磷脂酶活性升高，产生大量廿碳烷酸炎症的级联瀑布效应前列腺素引起炎症反应、发热和疼痛；血栓素A可促进TNF和IL-1的合成；白三烯B4能够增加单核细胞、巨噬细胞生成IL-1、IL

18、-2、IFN能力；溶血磷脂LPC可以诱导产生TNF等多种促炎性细胞因子，巨噬细胞炎性蛋白l（MIP-1）和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）；活性氧化物和一氧化氮导致细胞中毒、死亡。中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗33炎症的级联瀑布效应前列腺素引起炎症反应、发热和疼痛；中毒性肝炎症级联瀑布效应放大炎症反应下游因素可通过正反馈继续上调cPLA2表达，导致更多炎性因子产生!中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗34炎症级联瀑布效应放大炎症反应下游因素可通过正反馈继续上调cPcPLA2- 炎症级联瀑布效应的“阀门”磷脂酶A2将损伤因素（活性氧化物，一氧化氮）、炎症细胞、脂类物质、细胞因子等细胞有形成分和可溶分子物质

19、联系起来，成为该体系中极其关键的活性酶。在PLA2亚型中，cPLA2在激动剂（如细胞因子、内毒素）诱导的花生四烯酸以及下游一系列炎性介质的释放中发挥主导作用，现在多数的研究者认为，cPLA2是调控这一过程的“阀门”。Takashi O N O et al. Characterization of a novel inhibitor of cytosolic phospholipase A2a. Biochem J2002，363：727-735.中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗35cPLA2- 炎症级联瀑布效应的“阀门”磷脂酶A2将损伤因磷脂酶A2在炎症反应中的信号转导王晓辉 .cPLA2 ：炎性

20、反应中信号转导的“重量级”分子. Chin Crit Care Med，June 2004，Vo116，NoDiethard R. etc. Increased Serum Phospholipase A2 Activity After Non-Heart-Beating Donor Liver Transplantation and Association With Ischemia-Reperfusion Injury.Journal of Surgical Research 151, 125131 (2009)蛋白激酶C 丝裂原活化蛋白激酶 胞浆型磷脂酶A2 二脂酰甘油三磷酸肌醇中毒性肝

21、损害肝衰竭诊断与治疗36磷脂酶A2在炎症反应中的信号转导王晓辉 .cPLA2 ：炎磷脂酶A2对细胞的破坏作用1、胞膜溶解 2、炎症反应 3、细胞毒素中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗37磷脂酶A2对细胞的破坏作用1、胞膜溶解 AHF的发病机制 肝损伤 感染危险性 清除能力 AHF 内毒素血症 激活巨噬C 胃肠功能紊乱组织缺氧 循环改变 释放细胞因子 中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗38AHF的发病机制 肝损伤 肝性脑病的分类（WCOG，1998，维也纳）类型 定义A型 急性肝衰竭相关性HEB型 门-体分流相关HE，无肝脏疾病，组织学正常C型 慢性肝病和肝硬化基础上发生，肝衰是主要因素 门-体分流是次要因

22、素 亚型： 发作性HE 诱发型 自发型（无明显诱因） 复发型 1年内有2次或以上HE发作 持续型 HE 轻型 重型 治疗依赖型 轻微HE肝性脑病诊断治疗专家委员会.中华实验和临床感染病杂志，2009，3：449中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗39 肝性脑病的分类（WCOG，1998，维也纳）肝性脑肝性脑病发病机制的主要假说氨中毒假说-占有中心地位假性神经递质假说血浆氨基酸失衡假说GABA/苯二氮卓假说神经毒物的协同假说锰中毒学说中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗40肝性脑病发病机制的主要假说氨中毒假说-占有中心地位中毒性肝损 中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗41 中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗41 中毒性肝损

23、害肝衰竭诊断与治疗42 中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗42 Hepatol. 29: 648-653, 1999AHF脑疝形成与动脉血氨浓度有关无脑疝 脑疝中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗43 Hepatol. 29: 648-653, 中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗44 中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗44 中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗45 中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗45 中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗46 中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗46 GABA/苯二氮卓假说Hepatology and Gastroenterology, 1995中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗47 GABA/苯二氮卓假说Hepato

24、logy星形细胞肿胀脑水肿 颅内压升高神经病理学符合AHF时的脑水肿星形细胞肿胀脑水肿 颅内压升高中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗48星形细胞肿胀脑水肿 颅内压升高神经病理学符合AHF时诊断中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗49诊断中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗49急性肝细胞损伤胆汁淤积型慢性肝炎肝血管病变脂肪肝肝磷脂病肉芽肿性肝炎肝脏肿瘤特发性门脉高压药物性肝损伤的临床类型中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗50急性肝细胞损伤药物性肝损伤的临床类型中毒性肝损害肝衰竭诊断病史：用药史。重要的是使用了何种药物，而不 完全是使用药物的时间、剂量、给药途径 等。用药史的定位时间不得小于6个月过去史，尤其是药物过敏史其他

25、变态反应性疾病史（过敏体质者）中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗51病史：中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗51临床表现肝损害常有的症状：乏力、厌食、恶心、 黄疸，等可有发热可有皮疹：典型和非典型的药物疹重型肝炎的表现其他器官免疫损害的表现或药物毒性反应中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗52临床表现中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗52辅助检查肝功能损害的实验室指标：ALT、胆红素、 GGT、ALP，其他外周血嗜酸性粒细胞计数可升高血清中非特异性抗体阳性肝活组织检查：可见门脉区炎症，并有大量嗜酸粒 细胞浸润及淤胆时，有利于药物性肝炎的诊断。关于药物激发试验 中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗53辅助检查中毒性肝损害肝衰竭诊

26、断与治疗53基本条件有药物暴露史及与之相一致的潜伏期，免疫特 异质者多为1-5周，代谢特异质性者短则数周、 数月，长则1年以上排除其他原因或疾病所致肝损害或肝功能异常 一旦拟诊为药物性肝病，停药后，血清ALT应于 23周后开始逐步下降，并于30天内不再上升， 其他血清肝功能指标亦应改善中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗54基本条件中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗54参考条件肝外表现，如发热、皮疹、关节痛或淋巴结肿大等， 有系统脉管炎者更有助诊断血嗜酸性粒细胞增多(6%)免疫学检查，用相关药物致敏的巨噬细胞移动抑制 试验及(或)淋巴细胞转化试验阳性组织学，可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂 肪肝、嗜酸性

27、粒细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆 管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等偶尔因再次给药，迅速激发病变复发中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗55参考条件中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗551687起药物性肝病起因药分类抗生素 371(21.99%） 解热镇痛剂 200(11.86%) 消化病药物 124(7.35%) 化疗药 122(7.23%) 心血管用药 109(6.46%) 精神科用药 101(5.99%) 一般市售药 97(5.75%) 中药 80(4.74%) 激素制剂 78(4.62%) 抗过敏剂 63( 3.73%) 其它 68(4.03%) 抗凝药 61(3.62%)抗癌剂 48(2.8

28、5%)糖尿病用药 47(2.79%)神经科用药 30(1.78%)维生素制剂 13(0.77%)抗真菌剂 13(0.77%)保健药 12(0.71%)痛风用药 12(0.71%)降血脂药 11(0.65%)非治疗药 9(0.53%)呼吸病用药 6(0.36%)免疫抑制剂 6(0.36%)泌尿生殖系用药 4(0.24%)骨代谢改善药 2(0.12%)引起肝损伤化学药物中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗561687起药物性肝病起因药分类抗生素 雷公藤昆明山海棠千里光苍耳子艾叶蓖麻子一叶秋油桐子黑面叶相思子望江南子野百合鱼藤合欢皮猪屎豆苦楝子苦楝皮贯众钩吻及己黄药子藤黄大风子常山薄荷棉花子喜树马桑叶冬青叶

29、地榆 小柴胡汤 麻黄 大白屈菜 石蚕属植物 金不换 阔叶灌丛叶 鼠李糖 番泻叶 芫花 土荆芥 萱草根 丁香 天花粉2000年版中国药典常见损害肝脏的中草药（部分）中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗57雷公藤苦楝子 小柴胡汤2000年版中国药典常见损害肝脏的中诊断药物性肝病时，详细询问药物暴露史，包括服用药物起止日期、剂量等。全面分析，综合判断，符合上述基本条件者作出初步诊断，如再加上参考条件中任何2项者可以确诊。中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗58诊断药物性肝病时，中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗58几个需要重视的临床问题1. 药物性肝炎“潜伏期”问题；2. 药物性肝炎在“不明原因肝损害”中的比例；3. 药

30、物引起的重型肝炎；4. “药物熱”与药物性肝炎的发热表现；5. 肝脏基础病变：病毒性肝炎、脂肪肝等；6. 滥用药物现状与后果；7. 药物配置过程中外泄与药物的危害；8. 特殊工种流行病学意义。中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗59几个需要重视的临床问题1. 药物性肝炎“潜伏期”问题；中毒性 AHF临床表现-早期症状 起病急，多脏器受累，症状复杂多样，病情进展迅速黄疸 有3个特点短期内迅速加深，TB171mol/L，肝功能严重损害。 若只有较深黄疸，无严重肝功能异常，示为肝内淤胆持续时间长：若经23周黄疸仍不退，提示病情严重 黄疸出现后病情无好转持续低热 黄疸同时伴有持续性低热，提示有肝细胞坏死或内毒

31、素血症一般情况极差 如乏力、倦怠、无食欲，甚至生活不能自理中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗60 AHF临床表现-早期症状 起病急，多脏器受累，症状 AHF临床表现-早期症状 明显消化道症状 频繁恶心、呕吐、呃逆、明 显腹胀、肠鸣音消失、肠麻痹出血倾向 凝血酶原时间延长、皮肤淤斑、紫 癜、鼻衄、上消化道出血等性格改变 性格开朗 忧郁 睡眠节律颠倒,语言重复，不能构 思，定向障碍 行为怪癖，随地便溺等心率加快、低血压 与内毒素血症内出血有关中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗61 AHF临床表现-早期症状 明显消化道症状 频繁恶心、呕吐 AHF临床表现-后期肝性脑病中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗62 AHF临床

32、表现-后期肝性脑病中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗 AHF临床表现-后期症状 脑水肿： 球结膜水肿、呼吸变慢、视乳头水肿感染：呼吸道、泌尿感染肾功能衰竭 肾功能异常达70%电解质酸碱平衡紊乱 低血钠、低血钙、低血镁、呼吸性碱中毒、低谢性碱中毒和酸中毒等 其他 低血糖、低氧血症、肺水肿、心律失常、 急性胰腺炎 中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗63 AHF临床表现-后期症状 脑水肿： 球结膜水肿、呼吸变慢 AHF实验室检查血清胆红素测定 进行性增高凝血酶原时间(PT)明显延长: 最有价值的指标之一，有助于早期诊断凝血因子测定 II、V、 VII、IV、X等因子减少胆碱脂酶测定 严重肝损害时，血清胆硷脂酶明

33、显降低 胆-酶分离 提示预后不良AST/ALT比值 正常AST/ALT比值为0.6，肝细胞严重损害时，其比值即1氨基酸（AA）测定 尿AA总量明显增加，血清中芳香族氨基酸增高，支/芳比值由正常33.5下降为1，提示预后不佳 中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗64 AHF实验室检查血清胆红素测定 进行性增高中毒性肝损 急性起病, 2周内出现度及以上肝性脑病(按度分类法划分)并有以下表现者:极度乏力, 并有明显厌食、腹胀、 恶心、呕吐等严重消化道症状短期内黄疽进行性加深出血倾向明显, 且排除其他原因肝脏进行性缩小如何诊断急性肝功能衰竭中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗65 急性起病, 2周内出现度及以上肝性脑

34、病(按肝功能衰竭诊断格式 AHF不是一个独立的临床诊断, 而是一种功能判断。在临床实际应用中, AHF完整的诊断应包括病因、临床类型及分期, 例如药物性肝炎 急性肝功能衰竭病毒性肝炎 急性肝功能衰竭四氯化碳中毒 急性肝功能衰竭中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗66肝功能衰竭诊断格式 AHF不是一个独立的临床诊断, 而是一处 理中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗67处 理中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗67处理原则 确定是否需要停止使用导致肝损害药物；在合并用药情况下，尽可能明确肝损害药物；合并其他慢性肝病者出现药物性肝炎时立即停药；重型药物性肝炎要尽早实施人工肝治疗和适时进行 肝移植；慎重选择合适的“保肝、退

35、黄”药物。中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗68处理原则中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗68治疗措施 急性中毒时血液净化治疗；肝细胞保护药物：甘草酸制剂；肝细胞膜稳定药;利胆、退黄药物；保护和维持肝脏功能；合理使用糖皮质激素;积极有效地治疗药物性重型肝炎;特殊药物中毒特殊治疗：如异烟肼引起肝炎用较大剂 量维生素B6静点。中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗69治疗措施中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗69病毒性肝炎酒精性肝病药物性肝病 肝纤维化肝硬化炎症反应肝癌肝功能衰竭细胞异常增生，基质增加对因治疗肝细胞膜损伤非酒精性 脂肪肝脂质代谢紊乱能量代谢紊乱肝细胞坏死自由基损伤肝病发展不同阶段及治疗重点保肝药物作用靶点对症

36、治疗抗纤维化抗硬化抗癌治疗肝移植抗病毒戒酒、导致肝损害的药物停药、改变生活习惯、加强运动自身免疫性、代谢性其他中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗70病毒性肝炎酒精性肝病药物性肝病 肝纤维化肝硬化炎症反应常用保肝药物还原型谷胱甘肽多烯磷脂酰胆碱S腺苷蛋氨酸甘草酸制剂中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗71常用保肝药物还原型谷胱甘肽中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗71是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通过肽键缩合而成三肽化合物，半胱氨酸上的巯基为其活性基团，易络合。通过参与中和活性氧化物、抗脂质过氧化损伤及解毒等作用减少自由基对细胞膜及DNA的攻击，因而在炎症时能够降低体内炎症物质的水平。还原型谷胱甘肽 氧化型谷胱甘肽。

37、谷胱甘肽作用机制ROS还原成无毒羟基化合物谷胱甘肽过氧化物酶中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗72是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸通过肽键缩合而成三肽化合物，半胱易善复含多烯磷脂酰胆碱（天然多烯磷脂酰胆碱，带有大量不饱和脂肪酸，主要为亚油酸，亚麻酸和油酸）。多烯磷脂酰胆碱在化学结构上与重要内源性磷脂一致，主要进入肝细胞，以完整分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合。具有使受损肝功能和酶恢复正常作用，并可调节肝脏能量平衡、促进肝组织再生（？）。多烯磷脂酰胆碱作用机制中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗73易善复含多烯磷脂酰胆碱（天然多烯磷脂酰胆碱，带有大量不饱和脂甘草酸制剂的研发历程中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗74甘草酸

38、制剂的研发历程中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗74甘草酸作用机制直接保护肝细胞膜：抑制磷脂酶A2活性 抗炎作用：选择性抑制与花生四烯酸发生级联反应代谢酶(磷脂酶A2和脂加氧酶)，抑制前列腺素、白三烯等炎性介质无法产生 类固醇样作用：对肝脏内类固醇激素代谢酶（5-还原酶）有强亲和力，抑制可的松 和醛固酮在肝内灭活， 中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗75甘草酸作用机制直接保护肝细胞膜：抑制磷脂酶A2活性 中毒性肝免疫调节作用：甘草酸具有T细胞活化调节作用、干扰素诱发作用NK细胞活化作用、胸腺外T淋巴细胞分化增强作用 抑制病毒增殖、灭活病毒作用 抗癌作用： 对病变过程中DNA损伤修复有明显保护作用 清除氧自

39、由基，抗内毒素作用甘草酸作用机制中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗76免疫调节作用：甘草酸具有T细胞活化调节作用、如何治疗急性肝功能衰竭中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗77中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗77克服悲观的论点 劳而无功人才两空不治之症 病死率呈下降趋势国外：20世纪80年代80% 90年代64.1% 2010年20-25%我国：20世纪70年代80% 80年代55.1% 90年代43.27% 2010年20-25% 中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗78克服悲观的论点 劳而无功病死率呈下降趋势中毒性肝损害肝衰竭诊治疗 基本原则 早期诊断，早期治疗；加强监护，发现问题及时处理；抓住重点，个别对待防治并

40、发症中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗79治疗 基本原则 中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗79 内科治疗中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗80 内肝性脑病治疗-基本措施低蛋白饮食清洁肠道、口服不吸收的广谱抗生素、乳果糖鸟氨酸-门冬氨酸（雅波司）：降低慢性肝衰血氨，减轻脑水肿，降低肝性脑病的发生, AHF?复方氨基酸：对AHF似乎无效，对LC引起的肝性脑病症状改善有一定作用，但不能逆转病程左旋多巴及卡多巴：有苏醒作用，对存活率影响不大，引起肝细胞缺血、缺氧导致进一步恶化中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗81肝性脑病治疗-基本措施低蛋白饮食中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗内科治疗-并发症治疗脑水肿 脱水剂 2030min内

41、滴完 地塞米松与脱水剂合用、降温治疗 出血防治 补充凝血因子、抑酸、降压、凝血酶感染防治 加强护理，严格消毒隔离、无菌操作， 净化空气，防止呼吸道感染、内毒素血症， 细菌感染 肾衰防治 控制液体入量, 避免用损害肾的药物、利尿 改善微循环、预防高血钾、透析电解质酸碱平衡失调防治 据血气分析和电解质变化 中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗82内科治疗-并发症治疗脑水肿 脱水剂 2030min内内科治疗-针对肝坏死的措施胰高糖素-胰岛素疗法:能防止肝细胞坏死，促进再生肝细胞生长因子：治疗急性肝功能衰竭274例，治疗组病死率38.7%，对照组病死率51.96%前列腺素E1：改善生化和组织学指标，改善微循环

42、N-乙酰半胱氨酸：治疗乙酰氨基酚过量AHF可提高生存率中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗83内科治疗-针对肝坏死的措施胰高糖素-胰岛素疗法:能防止肝细胞肝干细胞移植 干细胞能够自我更新和分化为多种类型细胞多采用自体骨髓干细胞肝脏移植技术 将自体骨髓干细胞直接注入肝脏采集方便, 不存在免疫排斥反应干细胞具有很强的扩增潜能和独特的“可被冷藏保存性”在AHF治疗中有一定优势 中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗84肝干细胞移植 干细胞能够自我更新和分化为多种类型细胞中毒性肝生物人工肝支持治疗 原理 体外分离有生物活性的异种肝细胞替代肝脏的合成和解毒功能 主要类型 非生物人工肝：血液透析和滤过、血液/血浆灌流、血浆

43、置换（中间型生物人工肝）、分子蛋白吸附再循环 生物人工肝：将同种或异种的全肝、组织片、培养肝细胞、肝细胞微粒、酶等与生物合成材料组装成的体外装置混合形人工肝：将生物反应器与血液透析滤过、血浆置换、血浆灌流等结合中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗85生物人工肝支持治疗 原理 中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗85生物人工肝支持治疗 问题临床治疗不够规范，方法也比较单一需不断总结提高基础研究相对薄弱缺乏大规模、严格的随机对照研究临床试用结果并不如预期那样满意中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗86生物人工肝支持治疗 问题中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗86大鼠骨髓间充质干细胞（BMSCs）原代培养5d后的骨髓间充质干细胞(50) 原代培养第3代的骨髓间充质干细胞(50) 中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗87大鼠骨髓间充质干细胞（BMSCs）原代培养5d后的骨髓间充质HGF诱导大鼠BMSCs合成AFP与PAS HGF诱导BMSC第7天 AFP免疫细胞化学染色400 HGF诱导BMSC第14天 糖原染色400 中毒性肝损害肝衰竭诊断与治疗88HGF